Post on 16-Feb-2015
Mecanismos de acción de las
inmunoglobulinas
Terapia sustitutiva vs
Acción anti-inflamatoria.
Joan Milà
Servei d’ImmunologiaFebrer 2007
ResumenNo está resuelto aún el modo de acción de
las altas dosis de Igs intravenosas (IGIV) para tratar las enfermedades autoinmunológicas
Acción clásica
Modelos actuales
Concepto central en inmunología:
Los anticuerpos solo sirven para destruir antígenos a través de la activación del complemento y la fagocitosis
Visión clásica
Emil Adolf von BehringAlemania (1854-1917)
Antitoxinas Fagocitosis
Inmunidad Humoral
Inmunidad Celular
Elie MetchnikoffUcrania (1845-1916)
Gran debate
Figure 10-17
Inmunoglobulina GIgG
Figure 1-17
Fc
F (ab’)2
FabFab
Idiotipos
Funciones clásicas de las inmunoglobulinas
(Terapia sustitutiva)1. Antitoxinas
2. Neutralización microbiana
3. Activación del complemento
4. Opsono-fagocitosis
5. Citotoxicidad dependiente de anticuerpos y mediada por células
Figure 1-24
Figure 9-34Citotoxicidad mediada por anticuerpos
Figure 11-1 part 1 of 3Especificidad / Memoria
de la Función anticuerpo
Figure 11-1 part 2 of 3
Figure 11-1 part 3 of 3
Daño por anticuerpos
(autoinmunidad,hipersensibilidad,rechazo)
Mismos mecanismos fisiológicos
Unión a sistemas efectores:
• Unión a la familia de moléculas del C'
• Receptores para Fc activadores e
inhibidores
• Aumento de la vida media de las Igs (FcRn)
¿Cómo desencadenan inflamación los autoanticuerpos?
Acción paradójica
• Los complejos Ac/Ag pueden ser pro o anti-inflamatorios.
• Explicación teórica:• Distintos isotipos de Ig• Distintos receptores Fc
Fc
IgG media su actividad pro- y anti-inflamatoria a través de la unión de su fragmento Fc con distintos receptores FcR.
Receptores para el Fc de las Igs
Membranacelular
J Clin Invest 2002;110,1759-61
Balance funcional entre activadores / inhibidores
Receptores Fc enlace entre brazo inmunológico humoral y
celular
Funciones de los receptores Fc
1. Regulación + / -» Fagocitosis» Degranulación (mastocitos, eosinófilos, basófilos)
» Citolisis» Transcripción de citocinas
2. Captura de complejos inmunes (ICs)
3. Control del catabolismo de las Igs• FcRn• Poly-IgR
Aclaramiento de complejos inmunes
Papel fundamental de los FcR
Nature reviews immunology 2002;2:580
Igs intravenosas (IVIG) en diferentes patologías
• PTI• Guillain-Barré• Esclerosis Múltiple• Miastenia Gravis• Dermatomiositis• Kawasaki• Vasculitis• Uveitis• GvH• Dermopatías ampollosas
La eficacia terapéutica de las IGIV en distintas condiciones patológicas, con distintos mecanismos, sugiere la existencia de diferentes modos de acción.
Efectos descritos de las IGIV
1. Bloqueo de los receptores para el Fc (FcR).
2. Aumento del catabolismo de las Igs patogénicas
3. Activación de los receptores Fc inhibidores (FcRIIb)
4. Atenuación del daño tisular mediado por C’.
5. Disminución de la respuesta del linfocito B.
6. Interferencia con el interferon gamma (INFg).
J exp Med2007;1:11-15
Bloqueo FcR activadores
J exp Med2007;1:11-15
Saturar FcRn y degradar autoAcs
J exp Med2007;1:11-15
Actuar sobre receptores inhibidores (FcRIIb)
J exp Med2007;1:11-15
Diferencias en los oligosacáridos unidos al Fc = diferencia crucial en función
Science, 2006 313, 627
Eliminar el ác. Siàlico
en las IGIV elimina
su efecto antiartrítico (modelo murino)
IGIV ricas en ácido siálico, además, aumentan los receptores inhibidores
La terapia con IGIV produce un estado de refractariedad al Interferon gamma (importante en inflamaciones crónicas)
Immunity 2007;26:4-6
Tras >10h incubación MØ con IGIVrat tratados así NO responden a Listeria M
Más mecanismos ….
< 1 minuto
PTI - Inhibición de la fagocitosis de plaquetas “in Vivo”
J Clin Ivest 2005,11525-27
Anti-D i.v.
Implicación futura
• Las IGIV están lejos de ser una terapia optimizada para estas enfermedades inflamatorias.
• Mejor conocimiento del contenido en pequeños IC dentro de las IGIV mejorarán el producto farmacéutico
• Terapias específicas anti FcR.
Mecanismos de acción de las inmunoglobulinas
Terapia sustitutiva vs
Acción anti-inflamatoria.
Joan Milà
Servei d’ImmunologiaFebrer 2007