Mecanismos de acción de las

inmunoglobulinas 

Terapia sustitutiva vs

Acción anti-inflamatoria.

Joan Milà

Servei d’ImmunologiaFebrer 2007

ResumenNo está resuelto aún el modo de acción de

las altas dosis de Igs intravenosas (IGIV) para tratar las enfermedades autoinmunológicas

Acción clásica

Modelos actuales

Concepto central en inmunología:

Los anticuerpos solo sirven para destruir antígenos a través de la activación del complemento y la fagocitosis

Visión clásica

Emil Adolf von BehringAlemania (1854-1917)

Antitoxinas Fagocitosis

Inmunidad Humoral

Inmunidad Celular

Elie MetchnikoffUcrania (1845-1916)

Gran debate

Figure 10-17

Inmunoglobulina GIgG

Figure 1-17

Fc

F (ab’)2

FabFab

Idiotipos

Funciones clásicas de las inmunoglobulinas

(Terapia sustitutiva)1. Antitoxinas

2. Neutralización microbiana

3. Activación del complemento

4. Opsono-fagocitosis

5. Citotoxicidad dependiente de anticuerpos y mediada por células

Figure 1-24

Figure 9-34Citotoxicidad mediada por anticuerpos

Figure 11-1 part 1 of 3Especificidad / Memoria

de la Función anticuerpo

Figure 11-1 part 2 of 3

Figure 11-1 part 3 of 3

Daño por anticuerpos

(autoinmunidad,hipersensibilidad,rechazo)

Mismos mecanismos fisiológicos

Unión a sistemas efectores:

• Unión a la familia de moléculas del C'

• Receptores para Fc activadores e

inhibidores

• Aumento de la vida media de las Igs (FcRn)

¿Cómo desencadenan inflamación los autoanticuerpos?

Acción paradójica

• Los complejos Ac/Ag pueden ser pro o anti-inflamatorios.

• Explicación teórica:• Distintos isotipos de Ig• Distintos receptores Fc

Fc

IgG media su actividad pro- y anti-inflamatoria a través de la unión de su fragmento Fc con distintos receptores FcR.

Receptores para el Fc de las Igs

Membranacelular

J Clin Invest 2002;110,1759-61

Balance funcional entre activadores / inhibidores

Receptores Fc enlace entre brazo inmunológico humoral y

celular

Funciones de los receptores Fc

1. Regulación + / -» Fagocitosis» Degranulación (mastocitos, eosinófilos, basófilos)

» Citolisis» Transcripción de citocinas

2. Captura de complejos inmunes (ICs)

3. Control del catabolismo de las Igs• FcRn• Poly-IgR

Aclaramiento de complejos inmunes

Papel fundamental de los FcR

Nature reviews immunology 2002;2:580

Igs intravenosas (IVIG) en diferentes patologías

• PTI• Guillain-Barré• Esclerosis Múltiple• Miastenia Gravis• Dermatomiositis• Kawasaki• Vasculitis• Uveitis• GvH• Dermopatías ampollosas

La eficacia terapéutica de las IGIV en distintas condiciones patológicas, con distintos mecanismos, sugiere la existencia de diferentes modos de acción.

Efectos descritos de las IGIV

1. Bloqueo de los receptores para el Fc (FcR).

2. Aumento del catabolismo de las Igs patogénicas

3. Activación de los receptores Fc inhibidores (FcRIIb)

4. Atenuación del daño tisular mediado por C’.

5. Disminución de la respuesta del linfocito B.

6. Interferencia con el interferon gamma (INFg).

J exp Med2007;1:11-15

Bloqueo FcR activadores

J exp Med2007;1:11-15

Saturar FcRn y degradar autoAcs

J exp Med2007;1:11-15

Actuar sobre receptores inhibidores (FcRIIb)

J exp Med2007;1:11-15

Diferencias en los oligosacáridos unidos al Fc = diferencia crucial en función

Science, 2006 313, 627

Eliminar el ác. Siàlico

en las IGIV elimina

su efecto antiartrítico (modelo murino)

IGIV ricas en ácido siálico, además, aumentan los receptores inhibidores

La terapia con IGIV produce un estado de refractariedad al Interferon gamma (importante en inflamaciones crónicas)

Immunity 2007;26:4-6

Tras >10h incubación MØ con IGIVrat tratados así NO responden a Listeria M

Más mecanismos ….

< 1 minuto

PTI - Inhibición de la fagocitosis de plaquetas “in Vivo”

J Clin Ivest 2005,11525-27

Anti-D i.v.

Implicación futura

• Las IGIV están lejos de ser una terapia optimizada para estas enfermedades inflamatorias.

• Mejor conocimiento del contenido en pequeños IC dentro de las IGIV mejorarán el producto farmacéutico

• Terapias específicas anti FcR.

Mecanismos de acción de las inmunoglobulinas 

Terapia sustitutiva vs

Acción anti-inflamatoria.

Joan Milà

Servei d’ImmunologiaFebrer 2007