MODELADO MOLECULAR COMO HERRAMIENTA PARA EL DESCUBRIMIENTO

DE NUEVOS FÁRMACOS QUE INTERACCIONAN CON PROTEÍNAS

INTRODUCCIÓNYANTECEDENTESLahemostasiaesunprocesodinámicoderegulacióndelafluidezdelasangre,reparación delesionesvascularesylimitacióndelapérdidadesangre,alavezquetambiénevitalaformacióndetrombosquedificultenlacirculaciónsanguínea.ElelementoclavequenosinteresaenelpresenteestudioeslaanBtrombinaIII(ATIII),unaα-glicoproteínaplasmáBcaqueinhibelaacBvidaddelatrombinaformandounacomplejoconestaproteasa.LaformacióndelcomplejoestáasociadoconlaescisióndeunenlacepepKdicoentreunaargininayunrestodeserinadelinhibidor.LosfármacosinhibidoresdedichaglicoproteínaqueevitalaformacióndetrombosymanBeneelequilibriodelahemostasiaseríancompuestosprocoagulantesquefavoreceríanlaformacióndetrombosenelorganismo.Estosposiblesfármacosaúnestánpordesarrollarseporloquenohayinformaciónacercadeellos.

OBJETIVOSo EstudiodeposiblesfármacosqueinteractúenimpidiendolaunióndelaanBtrombina-trombinao Estudiodelacoagulaciónyefectosprocoagulanteso Empleodelmodeladomolecularparalabúsquedadenuevasmoléculasprocoagulantes

METODOLOGÍABúsquedasbibliográficasenbasededatoscomoSciFinderyPubMedcombinandolaspalabrasclave“trombina”,“anBtrombina”,“coagulación”,“inhibidor”,entreotras.SeempleaelprogramainformáBcodeDockingparallevaracabolamodulacióndeunanuevamoléculaqueinteraccioneconlaanBtrombinayevitelaunióndeéstaalatrombina.

RESULTADOSYDISCUSIÓNLa modelación molecular o docking consiste en diseñar los modelos estructurales de lasmoléculasenunordenadoryproporcionarlesdisBntasconformacionesparaconseguirdiseñosdefármacosdeunamaneraracional.ElmecanismoporelcuallaATylatrombinainteraccionannohasidodeltodoelucidado.Se intenta idenBficar las fracciones específicas de trombina y anBtrombina III que reaccionandurantelaformacióndelcomplejoyseencontróqueelresiduodeserinaenelsiBoacBvodelatrombina y la arginina de AT eran esenciales para las asociaciones eficaces de trombina-AT.Debido a la estabilidad de la AT-trombina y sus requerimientos de pH para su disociación serequiereunéstercarboxílicoentrelasdosproteínas.

Lainformaciónobtenidaenlabúsquedabibliográficasobreelcomplejotrombina-anBtrombinaIIIes hipotéBca y por tanto no es úBl para el empleo del programa de docking que se queríaemplearparaobtenerposiblesmoléculasconacBvidadprocoagulante.

CONCLUSIONESElmodeloMolecularoDockingconsisteenquelaformadeunamoléculanosdeterminacómovaainteraccionarconsusreceptoresyportanto,sidichamoléculatendráacBvidadbiológica.Estoquieredecir,quealdiseñarunfármacosebuscaqueinteraccionelomejorposibleconladianaterapéuBcaobjetodelestudio,pararealizarunadeterminadaacBvidad.Enestecaso,enelquenohabíabibliograYadetalladayespecíficaacercadelauniónyformacióndelcomplejotrombina-anBtrombinaIII,nosehapodidoestablecerconclaridadlosaminoácidosimplicadosendichauniónyportantonosehapodidoemplearelmodeladomolecularparaobtenerestasnuevasmoléculasprocoagulantesquepodríanactuarcomofármacosprocoagulantesenpatologíashemorrágicas.

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Autor:LauraCastellanaIglesiasFacultaddeFarmaciaUCM2016-2017

Figura1.FormaciónhipotéBcayescisióndelcomplejoanBtrombinaIII-trombina

Figura4.GeograYadelatrombina.B.ElsiBoacBvoestáocupadoenestafiguraporelCentroreacBvodeATdeP4aP2¢(varillasamarillas).ElreconocimientodesustratodentrodelsiBoacBvodependedelasinteraccionesfavorablesentreelresiduoP1ylacavidadS1profundayácida,yentrelosrestoshidrofóbicosN-terminalesaP1(amenudoprolinaP2yunresiduoaromáBcoenP4)enelsurcohidrofóbicoconocidocomoaril-Bolsillodeunión.