Post on 04-Jul-2015
Facultad de Medicina “Alberto Hurtado”
Cisplatino y Tratamiento del Cáncer
Alumnos: Pilco Inga, Jorge Quispe Ramírez, Rodrigo César Ramírez Santa Cruz, Vanessa Katherine Romero Castro, Vanessa Rosmery Sulca Carril, Jesús de María
Profesores:
Dr. Juan Sabatier Cadalso….…………………………………………………….…………Química general Lic. José Luis López Gabriel.………………………………………………………..………...Química general Mg. Marcela Vidal Bonilla.….…………………………………………………….…………………Ecología
Fecha de Entrega: 19 de Junio del 2010
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UNIVERSIDAD PERUANACAYETANO HEREDIA
RESUMEN
El presente trabajo monográfico tiene como objetivos dar a conocer los distintos
aspectos del cisplatino, principalmente la acción de este en el tratamiento del cáncer y
los efectos secundarios que produce su uso. También, se desea realizar un análisis
estadístico de publicación de revistas científicas clasificadas según su distribución
anual, geográfica, por fuentes y producción per cápita.
Además de comparar y contrastar los efectos producidos por este fármaco en los
sistemas del organismo humano, e investigar su efectividad en combinación con otros
fármacos.
La búsqueda se inició empleando términos como “Cisplatino” y “Tratamiento del
cáncer” en la base de datos de la universidad, principalmente los de texto completo y
algunos de libre acceso, entre estos: EBSCO HOST, DOYMA, PROQUEST, UP TO
DATE, LILACS, IMBIOMED. De estas bases de datos fueron obtenidos 230 artículos
relevantes para la elaboración de la presente monografía. Se realizó reuniones grupales
para establecer y distribuir los subtemas a presentar (de manera individual), los que
luego serían discutidos de manera grupal para iniciar con la redacción del resumen, la
introducción, la importancia, los objetivos, la metodología, los resultados y las
conclusiones.
En cuanto a los resultados infométricos, se obtuvo mayor cantidad de información del
continente Europeo, específicamente de España; así como también del continente
Americano, específicamente con la base de datos LILACS y la revista Journal Clinical
Oncology. s (2009).
En conclusión, este trabajo permite alcanzar un mayor conocimiento y una mejor
comprensión sobre el tema tratado: El cisplatino y tratamiento del cáncer.
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ÍNDICE
1. Introducción
2. Objetivos
3. Metodología
4. Resultados y discusión
4.1 Resultados Infométricos
Gráfico N° 1: Distribución por países
Gráfico N° 2: Distribución por producción Per-cápita
Gráfica N° 3: Distribución de referencias por continente Por años
Gráfica N° 4: Número de referencias por año de publicación
Gráfica N° 5: Número de referencias por editorial/revista
4.2 Resultados temáticos
4.2.I Definición del cisplatino
4.2.II Características y propiedades
4.2.III Farmacología
4.2.III.1 Propiedades Fármacodinámicas
4.2.III.2 Propiedades Farmacocinéticas
4.2.IV El cisplatino en el tratamiento del cáncer
4.2.IV.1 Orígenes
4.2.IV.2 Indicaciones terapéuticas
4.2.IV.3 Dosis terapéuticas
4.2.V Efectos del cisplatino en el tratamiento del cáncer
4.2.V.1Efectos Adversos
4.2.V.2Interacciones químico-farmacéuticas y efectividad entre
fármacos
4.2.VI Aspecto ecológico del cisplatino
5. Conclusiones
6. Referencias Bibliográficas
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1. INTRODUCCIÓN
El uso del cisplatino en el tratamiento del cáncer es un tema muy polémico y a la
vez interesante en el entorno médico. Actualmente, el cáncer es una de las
enfermedades más detectadas a nivel mundial; sin embargo, no se ha encontrado
aún una cura o algún método de detener por completo esta enfermedad. Se puede
destacar que en estos casos, el término adecuado es que exista un tratamiento para
controlar el conjunto de enfermedades, en los cuales el organismo produce un
exceso de células malignas, con una división más allá de lo normal. Las células
normales al sentir el contacto con las células vecinas inhiben la reproducción, pero
las células malignas no tienen este freno. El tratamiento para el cáncer depende de
varios factores incluyendo como el lugar y el estado físico del paciente. La
quimioterapia es muy efectiva para destruir las células que se dividen rápidamente.
Desafortunadamente, la quimioterapia no reconoce la diferencia entre las células
cancerosas y las células normales. Las células "normales" mayormente afectadas
son las células sanguíneas, las del intestino, las de la boca, entre otros. Diferentes
fármacos pueden afectar distintas partes del cuerpo. Ahora se hará mayor referencia
al cisplatino, uno de estos, los cuales se clasifica como agente alquilante, que son
los que alcanzan mayor nivel de actividad durante la fase de reposo celular. Los
complejos de coordinación con platino son agentes citotóxicos que fueron
reconocidos por Rosenberg y sus colaboradores de la Universidad Estatal de
Michigan.
El cisplatino es administrado intravenosamente por una o más horas. Presenta una
serie de propiedades, donde se muestra el uso de este fármaco en las variedades de
cáncer. Se muestra una dosis adecuada y diferente para cada tipo de tumor. Es
importante dar a conocer que este medicamento presenta mayores efectos tóxicos
cuando actúa en combinación con otro fármaco tóxico. Por ello, a continuación se
hace presente el siguiente material, en el cual se dará a conocer sobre este fármaco
que debido a su gran actividad quimioterapéutica, es utilizado en la actualidad en el
tratamiento de distintos tipos de cáncer, incluidos el de ovario, testículos, cabeza,
cuello, vejiga, cervical, linfoma, melanoma, de pulmón, para de este modo, lograr
una mayor comprensión sobre el tema y desarrollar los objetivos propuestos en este
trabajo.
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2. OBJETIVOS
Comparar y contrastar los efectos que produce el cisplatino en los sistemas
del organismo según los distintos autores que estudian sobre el caso.
Investigar la efectividad del cisplatino en combinación con otros fármacos.
Realizar un análisis estadístico de publicaciones de revistas científicas
clasificadas según su distribución anual, geográfica, per cápita.
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3. METODOLOGÍA
El tema de la monografía fue asignado en el mes de marzo del 2010.
En primer lugar se acudió a buscar la definición del Cisplatino, luego de ello se
organiza y estructura el tema para poder recopilar la información de interés del
Cisplatino y el Tratamiento del Cáncer.
Se procedió a buscar en primera instancia en la base de datos de la universidad,
principalmente los de texto completo y algunos de libre acceso, entre ellos en las
bases de datos que se encontró más referencias fueron: EBSCO HOST, DOYMA,
PROQUEST, UP TO DATE, LILACS, IMBIOMED; distribuyéndose la base de
datos de manera equitativa utilizando para ello el menor tiempo posible y
analizando de manera minuciosa la información obtenida. Para los criterios de
búsqueda se tuvieron en cuenta el año de publicación, el país de origen y la fuente.
Se utilizaron palabras claves como: Cisplatino, Tratamiento del cáncer, CDDP,
Diaminocloruro and Platino, cisplatin ototoxicity.
También se tuvo en cuenta páginas web de instituciones médicas reconocidas entre
ellas, la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Sociedad Española de
Oncología Médica (SEOM), International Programme of Chemical Safety
(INCHEM)
Se realizó reuniones grupales para establecer y distribuir los subtemas a presentar
los cuales se iban a realizar de forma individual y después sería discutido de forma
grupal para la redacción del resumen, introducción, metodología, resultados
(temáticos e infométricos) y conclusiones de la monografía.
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4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
4.1 RESULTADOS INFOMÉTRICOS
Al buscar con el término “CDDP” en Lilacs se halló unas 25 referencias al
utilizar “Diaminocloruro AND Platino” se obtuvo 174 referencias, de los
cuales se usaron 12 artículos debido a que la mayoría de artículo se encontraba
en un idioma extranjero, el cual no era dominado por los miembros del grupo.
En Doyma, al buscar con el término “CDDP” se llegó a obtener unas 10
referencias, se encontró 297 referencias al utilizar la palabra clave “cisplatino”,
de los cuales se halló que 45 estudios se relacionaban con el tema de forma
específica.
En Up to Date se obtuvo 37 referencias bastante relacionadas con el tema a
presentar.
En Proquest se hallo 19 referencias que mencionan de manera detallada el
Cisplatino en el tratamiento del cáncer.
En Ebsco Host se encontró unas 2243 al utilizar en la búsqueda el término
“cisplatino” y “cisplatin ototoxicity”, al ser revisadas se eligió unos 59
artículos enfocados más al tema escogido.
Junto con otras bases de datos con las que se obtuvo menos referencias por
cada una de ellas en total se utilizó 230 referencias para la infometría.
En cuanto a la información hallada acerca del tema del Cisplatino se encuentra
en la gran mayoría de artículo como un fármaco antineoplásico que en muchos
se está utilizando como coadyuvante en el tratamiento quimioterápico, como es
en el caso del cáncer de pulmón, cáncer del testículo, cáncer de ovario, cáncer
de vejiga.
Ocasionalmente está descrito que se utiliza en el cáncer como monoterapia
como en casos de cáncer de vejiga a células transicionales en los cuales la
quimioterapia y radioterapia previamente no ha sido eficaz y por tanto no ha
habido una respuesta adecuada al tratamiento, en el cual se si halla mejoría con
el posterior uso del cisplatino.
Las tablas, los gráficos y los cuadros obtenidos son el resultado de los análisis
de las fuentes de datos, y países donde se encontraron las referencias.
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Gráfica N° 1: Distribución de países
El grafico describe los países y las referencias encontradas en ellos, destaca España con
65 artículos corresponden al 28.26%, seguido de USA con 56 artículos son el 24.34%,
México con 26 artículos vienen a ser el 11.3% e Italia con 12 artículos con 5.2% los
otros 26 países tienen menor referencia bibliográfica, esto es probablemente debido a
que se tomo en cuenta, estos son encontrados primordialmente en países de habla
hispana, esto nos demuestra que es en estos países donde existe más investigación, lo
cual se utiliza para favorecer el conocimiento humano.
En esta grafica vemos España con 65 referencias bibliográficas descritas en las cuales
abarcan el mayor número de casos de cánceres descritos en la actualidad en cuanto a su
complejidad en el manejo de la enfermedad como a su toxicidad durante el uso del
medicamento.
En cuanto al segundo lugar de las referencias halladas se encuentra Estados Unidos, en
sus artículos predomina el cáncer de cuello uterino y cáncer de ovario; así como el
cáncer de pulmón y la toxicidad del medicamento utilizado.
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La mayoría de las referencias de México se tratan del uso combinado del cisplatino con
otros quimioterápicos tanto en el cáncer de adultos como el de niños.
Gráfica N° 2: Distribución por Producción Per-Cápita
En este cuadro se demuestra, la distribución per-cápita; la cual es obtenida de la relación
del numero de referencias correspondiente a cada país entre la población del mismo en
millones de habitantes. Destaca a España como el país de mayor producción per-cápita
con 1.41, lo que se no puede decir de China ya que se encontró el mismo número de
referencias que el Perú, quien tiene 29.46 millones de habitantes, correspondiendo a
0.169 de producción per-cápita, mientras que China por ser el más poblado con 1337.78
millones de habitantes, tiene la menor producción per-cápita, porque dicha población no
tiene muchas referencias del cisplatino.
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Gráfica N° 3: Distribución de referencias por continente
En este gráfico se destaca a Europa y América como los continentes con mayor
investigación respecto al cisplatino, predominando América, seguido de Europa.
Mientras que en Asia y en Oceanía se encuentran escasas referencias y no se halló
artículos descritos en África. Esto indica que no se da un apoyo en la investigación en
este continente y esto es consecuencia de su economía y cultura de la población.
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Gráfica N°4: Número de referencias por año de publicación
Hay un repunte en la investigación en el año 2002, el cual disminuye, para luego
ascender del 2005 al 2008 e incrementarse notoriamente en el año 2009, motivo por el
cual se sigue investigando el cisplatino, pues los estudios demuestran su eficiente
utilidad.
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Gráfica N°5: Número de referencias por editorial / revista
12
El gráfico de barras describe el número de referencias por editorial y revistas
destacando en ella el Journal Clinical Oncology con 9 referencias, seguida por el Acta
de Otorrinolaringología Española el cual presenta 7 referencias, mientras que Medicina
Clínica y Anales de Medicina Interna se hallo 5 referencias.
Esta revista básicamente trata temas del cisplatino de la terapia combinada en el cáncer
gástrico, cáncer de esófago metastásico así como cáncer de pulmón siempre haciendo
énfasis en el uso de cisplatino en terapia combinada.
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4.2 RESULTADOS TEMÁTICOS
4.2.1 DEFINICIÓN DEL CISPLATINO
El cisplatino es un fármaco usado para el tratamiento de diferentes tipos de
cánceres entre ellos: Testículo, vejiga, pulmón, estómago, esófago.
Químicamente, es un compuesto inorgánico llamado cis-
diaminodicloroplatino encontrándose el platino en estado de oxidación +2 (1).
Figura N°1: Cisplatino
4.2.2 CARACTERISTICAS Y PROPIEDADES
Es un fármaco antineoplásico considerablemente utilizado cuyo mecanismo
de acción no está complemente esclarecido (2). Es un sólido de color
amarillo. Se descompone a 270 ° C. Es soluble en dimetilformamida e
insoluble en solventes más comunes (1). El cisplatino cómo fármaco es una
solución isotónica estéril, libre de conservadores que contiene Cisplatino
1mg/ml, Cloruro de Sodio 9 mg/ml, Manitol 1 mg/ml y agua para inyección
(1). El cisplatino es administrado intravenosamente por una o más horas. Su
masa molecular es 300,05 u.m.a, cuya fórmula es Cl2H6N2Pt o (NH3)2PtCl2
(1). Algunos de sus nombres comerciales: Neoplatin, placis, platistil (1).
Propiedades específicas y la composición:
El pH está en el rango de 3,7 a 6, una osmolalidad de 285 a 286 Osm/kg (1).
4.2.3 FARMACOLOGIA
4.2.3.1 PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS
Si bien el mecanismo de acción del cisplatino no está completamente
dilucidado, interacciona principalmente con el nitrógeno de las guaninas
y adeninas produciendo uniones entre diferentes bases de la cadena de
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ADN (3). Su efecto toxico se relaciona con el daño que se da a nivel del
ADN nuclear, provocando la formación de enlaces covalentes entre las
bases de estas moléculas llamados aductos (3).
La mayor parte de los aductos producidos se localizan entre bases
adyacentes de la misma hebra, aunque una pequeña proporción (5%) se
forma entre bases de hebras diferentes de ADN (2). Ambos tipos de
aductos tanto intracatenarios como intercatenarios, parecen contribuir a la
citotoxicidad. Aunque todavía no ha sido establecida su importancia, el
cisplatino es capaz de generar puentes entre proteínas nucleares o
glutatión y el DNA (2).
La forma en que estos aductos llevan finalmente a la muerte celular es
aún desconocida, pero se han postulado diversas hipótesis. Existen tres
hipótesis que explican el mecanismo de acción del cisplatino y son las
siguientes (2):
a) Inhibición de la síntesis de DNA
La síntesis del ADN fue considerada por mucho tiempo el mecanismo
por el cual el cisplatino llevaba a cabo su acción. El tratamiento de
diversas células en cultivo con platino inhibía la síntesis del DNA, según
esta hipótesis (2). Además, en estudios in vitro, se encontró que las
enzimas encargadas de sintetizar el DNA (DNA polimerasa), eran
detenidos por los aductos originados por el cisplatino (4).
A pesar de esto, ha sido demostrado que varios tipos celulares mueren a
una concentración inferior a la requerida para inhibir la síntesis del DNA.
Por esta razón, es que se hace difícil sostener que esta hipótesis sea el
mecanismo causal para la toxicidad (2).
b) Inhibición de la síntesis de RNA
Ya que no existen procesos conocidos mediante los cuales el complejo
transcripcional sea capaz de pasar sobre un aducto para sintetizar el
RNA, se postuló que la deficiencia de la síntesis general de este
mensajero de la información genética podría ser el proceso crítico para la
toxicidad del platino (2). Pero, como ocurre en la hipótesis anterior, las
concentraciones bajas de cisplatino, además de poseer la capacidad de
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provocar toxicidad son incapaces de inhibir la síntesis del RNA total,
debido a esto se puede excluir a este mecanismo como causa de la muerte
celular (5). Sin embargo, no se puede descartar la posibilidad de que haya
un inhibición temporal y selectiva en la síntesis de RNA de los genes
específicos de vida media corta, que podrían participar como
moduladores o elementos de supervivencia en la célula, ya que se ha
demostrado que existe una reparación rápida y selectiva de genes de
importancia celular (6).
c) Inducción de muerte celular por apoptosis
La apoptosis inducida por el cisplatino es dependiente al tiempo de la
exposición a la droga y a su concentración (2). Este fenómeno es un tipo
de muerte celular activo, ya que durante este la propia célula es la que
controla su ejecución (7); además está caracterizado por la contracción
celular, la formación de cuerpos apoptósicos que contienen citosol y
organelos intactos y por la degradación del DNA en fragmentos de 180
pares de bases o múltiplos de estos. Se ha informado que el cisplatino
induce arresto de la fase G2 del ciclo celular, previo a la inducción de
muerte celular (5). Sin embargo, la muerte celular puede ser inducida por
concentraciones mayores, sin la existencia de un arresto previo e
independientemente de la fase del ciclo en que se encuentra la célula (2).
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Figura N°2: Mecanismo de Acción del Cisplatino
4.2.3.2 PROPIEDADES FÁRMACOCINÉTICAS
Distribución: La concentración plasmática decae exponencialmente con
una vida media de alrededor de 20 a 30 minutos luego de una
administración en base de una dosis de 50 ó 100 mg/m2 o de infusiones
de 2 a 7 horas de 100 mg/m2 (8).
Metabolismo: Debido a su estructura química, los átomos de cloro del
cisplatino son más factibles de sufrir reacciones de sustitución por
nucleófilos (tales como el agua o grupos sulfhidrilos) que reacciones
metabólicas catalizadas por enzimas. Esto favorece la inestabilidad del
cisplatino en matrices biológicas. La relación de cisplatino y platino total
libre (ultrafiltrable) en plasma varía considerablemente entre pacientes,
desde 0,5 a 1,1 luego de una dosis de 100 mg/m2 (8).
Unión a proteínas: El platino libre proveniente del cisplatino, se
une extensamente a las proteínas plasmáticas como albúmina,
transferrina y gammaglobulina. Tres horas luego de la inyección o
dos horas luego de finalizada la infusión (de tres horas), el 90 %
del platino plasmático se encuentra unido a las proteínas. El
complejo formado por las proteínas y el platino proveniente del
cisplatino, no es disociado significativamente y es eliminado
lentamente con un mínimo de vida media de 5 días o más. (8)
Eliminación: Tras una hora de la administración de una dosis de 50
mg/m2, entre un 13 y 17 % es excretado en orina (9). El clearance renal
de cisplatino y platino libre (ultrafiltrable) excede al clearance de
creatinina, indicando que estas moléculas son excretadas activamente por
los riñones. (10)
Datos Farmacéuticos:
Relación de excipientes:
Cada vial de cisplatino solución inyectable contiene: cloruro sódico,
manitol y agua destilada para inyección (11).
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Incompatibilidades:
Cisplatino interacciona con el aluminio produciendo la formación de
precipitados negros y una pérdida de potencia (12). No se utilizarán
para la preparación o administración intravenosa agujas o material que
contengan aluminio que pudieran entrar en contacto con el cisplatino,
ya que el aluminio reacciona con este produciendo un precipitado y
pérdida de potencia (13).
Precauciones de conservación:
Los viales cerrados de la solución inyectable de 0,5 mg/ml de
cisplatino deben almacenarse a temperaturas por encima de la
congelación y por debajo de 25 ºC y protegerse de la luz (10), porque
a bajas temperaturas el cisplatino cristaliza (13). Las condiciones de
conservación recomendadas de los viales cerrados aseguran la
estabilidad del producto hasta la fecha de caducidad indicada en el
envase. Una vez abierto en su vial ámbar original es estable durante
28 días si se protege de la luz, o durante 7 días si se conserva en
habitación con luz fluorescente (10).
Presentación y contenido del envase:
El cisplatino se presenta en viales fabricados con polipropileno con
tapones de caucho butílico halogenado y cápsula de aluminio y tapón
de plástico "flipoff" conteniendo 10, 50 y 100 ml (11).
Instrucciones de uso/manipulación:
El cisplatino no contiene ningún agente conservante o bacteriostático.
Los viales, por ello, son de un único uso y la porción no utilizada debe
desecharse. (14) Para reducir el riesgo microbiológico se recomienda
que la dilución se realice inmediatamente antes de su utilización y se
comience la infusión tan pronto como sea posible, después de la
preparación de la mezcla. La infusión debe completarse dentro de las
24 horas posteriores a la preparación de la dilución y el residuo debe
desecharse (10).
Cisplatino es un fármaco citotóxico y deben tomarse las medidas de
seguridad adecuadas durante su manipulación ya que pueden darse
reacciones dérmicas asociadas a la exposición accidental a cisplatino
18
(12). Como con otros fármacos citotóxicos, la dilución de cisplatino
debe ser realizada por parte de personal sanitario entrenado. Debe
realizarse en un área designada (preferiblemente en cabina de flujo
laminar citotóxico). (12) Mientras se manipula cisplatino, deben
utilizarse mascarillas, guantes y protección ocular apropiada. Si la
solución contacta accidentalmente con la piel o las mucosas, el área
afectada debe lavarse inmediatamente con agua y jabón. Los utensilios
utilizados para diluir cisplatino o los artículos de desecho corporales,
deben meterse en una bolsa de polietileno e incinerarse a 1100ºC. (10)
4.2.4 EL CISPLATINO EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER
4.2.4.1 ORÍGENES
Los complejos de coordinación con platino son agentes citotóxicos que
fueron reconocidos por Rosenberg y sus colaboradores de la Universidad
Estatal de Michigan (15,16). En 1965 se observó que cuando se hacía
pasar una corriente eléctrica entre dos electrodos de platino, se inhibía el
crecimiento de E. coli debido a la formación de compuestos de platino
inorgánico, siempre que hubiera iones amonio y cloruro (15).
Poco después se comprobó que el cis-diaminodicloroplatino(II) era el
compuesto con mayor actividad antitumoral en sistemas experimentales
(2). El descubrimiento de la actividad antitumoral del cisplatino fue
reportado por primera vez en la revista Nature, en 1969 (16). Debido a su
gran actividad quimioterapéutica, el cisplatino es actualmente utilizado
en el tratamiento clínico de distintos tipos de cáncer, incluidos el de
ovario, testículos, cabeza, cuello, vejiga, cervical, linfoma, melanoma, de
pulmón (17).
4.2.4.2 INDICACIONES TERAPEÚTICAS
De acuerdo a la Facultad de Medicina de la UNMSM, está indicado
como terapia paliativa en los siguientes tipos de tumores:
Tumores testiculares metastásicos: Es utilizado terapia combinada
con otros quimioterápicos en pacientes con tumores metastásicos
19
testiculares que ya han sido sometidos a radioterapia y/o cirugía
(18).
Tumores de ovario metastásicos: En terapia de combinación
descrita con otros quimioterápicos, en pacientes con tumores de
ovario metastásicos previamente sometidas a cirugía y/o
radioterapia. Cisplatino, como fármaco único, está indicado como
terapia secundaria en estos pacientes refractarios a la
quimioterapia estándar, y que no han recibido previamente
cisplatino (18).
Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello: En terapia de
combinación establecida con otros quimioterápicos, además de la
cirugía y/o radioterapia apropiadas (18).
Carcinoma de pulmón (microcítico y no microcítico): en terapias
de combinación con otros quimioterápicos o además de la cirugía
y/o radioterapia apropiadas. Una terapia de combinación
establecida para el tratamiento del carcinoma de pulmón no
microcítico avanzado es la de cisplatino con paclitaxel (18).
4.2.4.3 DOSIS TERAPEÚTICAS
Adultos:
El Cisplatino se administra por vía intravenosa. En la dosis habitual, los
cursos de la terapia con cisplatino no deben ser administrados con más
frecuencia que una vez cada 3 a 4 semanas. Una nueva dosis de
cisplatino no debe ser administrado hasta que la función renal,
hematológica y ótica del paciente estén dentro de los límites aceptables y
las precauciones deben tomarse siempre al tratar las reacciones
anafilácticas que pueden ocurrir (19).
Sólo debe ser utilizado por médicos con experiencia en la administración
de agentes citotóxicos y en la gestión de los posibles efectos secundarios
en particular en la neurotoxicidad y mielosupresión (19).
Algunos regímenes de dosis son las siguientes:
Agente de Terapia Individual
2 a 3 mg/kg cada 3 a 4 semanas
20 mg/m2 día durante 5 días cada 3 a 4 semanas
20
100 - 120 mg/m2 cada 3 a 4 semanas
De 80 mg/m2 (24 horas de infusión) cada 3 a 4 semanas
Algunos ejemplos de los protocolos de estados de la enfermedad son los
siguientes:
Neoplasias testiculares: Las dosis de cisplatino en regímenes de
quimioterapia deben ser (en combinación con bleomicina y
vinblastina) de 20 mg/m2 por vía intravenosa diaria de 5 días
consecutivos cada 3 semanas durante tres a cuatro cursos, o 120
mg/m2 cada 3 a 4 semanas para los tres cursos (19).
Tumores de ovario: La dosis de cisplatino en los regímenes de
quimioterapia de combinación (por ejemplo, doxorrubicina) 50
mg/m2 una vez cada 3 a 4 semanas. Como agente único se usa 100
mg/m2 por vía intravenosa una vez cada cuatro semanas (dosis de
30 a 120 mg/m2 por vía IV una vez cada 3 a 4 semanas también se
han utilizado) (19).
Carcinoma cervical: Las dosis de 50 o 100 mg/m2 han sido
utilizados una vez cada tres semanas por vía intravenosa (la dosis
más baja es tan eficaz como la dosis más alta con menos efectos
secundarios). La dosis para tratar el carcinoma de cuello uterino
por lo tanto aún no se han establecido (19).
Carcinoma microcítico de pulmón: Se indica que la dosis de
cisplatino solo debe estar entre el rango de 75 a 120 mg/m2 por
vía IV una vez cada 3 a 6 semanas. En combinación con otros
agentes 40 - 120 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 a 6 semanas ha
sido empleado (por ejemplo, 120 mg/m2 los días 1 y 28 o 29,
luego una vez cada 6 semanas) (19).
Dosis
Existen diferentes formas, aparte de la intravenosa, de administrar el
cisplatino, pero siempre de forma inyectable ya que el producto es
fabricado por los laboratorios de esa manera. Aquí se describen otras dos
maneras de administrar el cisplatino en las personas:
Dosis intra-arterial: Cuando se administra cisplatino intra-arterial
una dosis de 75 a 150 mg/m2 para 5 semanas se utiliza durante al
menos 1 a 4 cursos. Esto se utiliza en neoplasias regionales, por
21
ejemplo, cáncer de vejiga avanzado, el melanoma maligno y
sarcomas ontogénicos (19).
Dosis intraperitoneal: La gestión de los tumores intraperitoneal,
donde el tumor se limita a la cavidad peritoneal y/o asociados con
ascitis maligna, incluye el uso de cisplatino. Se administra 60 a 90
mg/m2 por vía intraperitoneal con tiosulfato de sodio intravenoso
(por ejemplo una dosis de 7,5 g/m2 seguida de 2,13 g/m2/hora
durante 12 horas). Las dosis de hasta 270 mg/m2 por esta vía se
han utilizado con o sin tiosulfato de sodio. Ambos regímenes de
dosificación se han repetido cada 3 semanas (19).
Terapia de Combinación
Cisplatino se usa comúnmente en la terapia de combinación con los
siguientes agentes citotóxicos, como por ejemplo:
1. Cáncer de testículo: vinblastina, bleomicina, Actinomicina D.
2. Cáncer de ovario: ciclofosfamida, doxorrubicina,
Hexametilmelamina, 5-fluorouracilo.
3. Cáncer de Cabeza y Cuello: bleomicina, metotrexato.
El tratamiento previo de hidratación con 2 litros de glucosa al 5% y 1/2 a
1/3 de solución salina normal infundida durante un periodo de 2 a 4 horas
antes, se recomienda en la terapia con cisplatino. Post tratamiento de
hidratación y la diuresis se debe mantener durante las siguientes 24 horas
(19).
Niños pequeños:
La dosis pediátrica del cisplatino no ha sido plenamente establecida.
4.2.5 EFECTOS DEL CISPLATINO EN EL TRATAMIENTO DEL
CÁNCER
4.2.5.1 EFECTOS ADVERSOS PARA SU CONSUMO
Los antineoplásicos novedosos, como el cisplatino, son los fármacos
implicados con mayor frecuencia en la causa de neuropatías (20). Sin
embargo, este presenta mayores efectos tóxicos cuando actúa en
combinación con otro fármaco tóxico como sucede frecuentemente en la
quimioterapia contra el cáncer (ej: cisplatino y paclitaxel) (21). También
22
es sabido que el cisplatino ha demostrado ser mutagénico en cultivos
bacterianos y produce aberraciones cromosómicas en cultivos de células
animales (11). Es potencialmente carcinogénico en animales de
laboratorio. Raramente se ha observado en humanos el desarrollo de
leucemia aguda de manera coincidente con el uso de cisplatino. En estos
casos, fue administrado generalmente en combinación con otros agentes
leucemogénicos (10). Pero los efectos adversos del cisplatino que han
sido investigados ocurren también a nivel sistémico y son:
Renal: Un estudio de 12 pacientes que recibieron la dosis recomendada
de cisplatino produjo la pérdida moderada de la función renal, pero de 12
a 24 meses después, el tratamiento fue suspendido (22). La disfunción
renal investigada por estos científicos españoles Gutiérrez Colon, Tres
Sánchez, no fue progresiva, sin embargo, la tasa de filtración glomerular
(TFG) y eficaz flujo plasmático renal (EPRF) disminuyeron en un 23% y
19%, respectivamente. Otros estudios han mostrado una reducción
moderada de la TFG y permanente de hasta 52 meses después de la
terapia con cisplatino (23). Los pacientes ancianos pueden ser
susceptibles a la nefrotoxicidad, indica el investigador Fernández (24).
El riesgo de toxicidad renal se puede disminuir con un seguimiento
adecuado de las pruebas de función renal, así como la hidratación
agresiva con fluidos que contienen cloruros y reemplazo de electrolitos
adecuados. Amifostina, según lo indica Kouvaris y otros investigadores
griegos, está aprobado para reducir la nefrotoxicidad de cisplatino y no
interfiere con la actividad antitumoral (25). Los efectos renales adversos,
conforme lo indica el Laboratorio Asofarma de Argentina, han sido
reportados a presentar durante la segunda semana después de una dosis
de cisplatino y ser más prolongada y severa con cursos repetidos de
tratamiento con cisplatino (22).
Según indica el investigador Fernández Vega, la nefrotoxicidad es el más
importante efecto limitante de la dosis de cisplatino, dado que es dosis-
dependiente y acumulativa, y se produce en el 36% de los pacientes
después de dosis únicas de 50 mg/m2. La función renal debe volver a la
línea de base antes de que las dosis subsiguientes se administren. Si el
23
Cisplatino produce un daño inducido en el túbulo renal, puede dar lugar a
hipomagnesemia clínicamente significativa e hipopotasemia, así como
hipocalcemia, hiponatremia, hipofosfatemia, e hiperuricemia (24).
Gastrointestinal: El cisplatino a nivel gastrointestinal, según lo indica el
Laboratorio Asofarma de Argentina, produce náuseas severas y vómitos
que ocurren en la mayoría de los pacientes tratados con cisplatino y
ocasionalmente son tan severos que la droga debe ser discontinuada (22).
Las náuseas y vómitos usualmente comienzan dentro de un lapso de 1 a 4
horas después del tratamiento y duran hasta 24 horas. Estas pueden
persistir, y la anorexia hasta una semana después del tratamiento (1).
Sistema nervioso: Los efectos colaterales que el cisplatino produce sobre
este sistema puede limitar la dosis en pacientes que recibieron cisplatino.
Descrita de esta manera por los investigadores españoles Jara, Rosás,
Bernardos, la forma más común de daño a los nervios por parte del
cisplatino es una polineuropatía sensitiva. Otras formas de daño del
cisplatino a los nervios incluyen neuropatías autonómicas, convulsiones,
encefalopatía, síndrome miasténico, la ceguera cortical (26).
Ototoxicidad, descrita por los científicos Bodet, Palomar García, se
presenta junto dolor de cabeza, encefalopatía, y derrames cerebrales (27).
Los síntomas de la polineuropatía sensitiva generalmente comienzan en
los dedos y los pies y, posteriormente, afectan los dedos y las manos en
una distribución de población. Esto según indica Jara, Rosás, Bernardos,
que las neuropatías suelen ocurrir después de un tratamiento prolongado
(4 a 7 meses), sin embargo, los síntomas han sido reportados después de
una dosis única. Neuropatías del cisplatino suelen ocurrir con los
regímenes de dosis más alta y puede ser irreversible (26). Los pacientes
ancianos pueden ser más susceptibles a neuropatía periférica (22).
Hematológicas: Efectos hematológicos secundarios incluyendo
mielosupresión han sido reportados. En este caso, al hablar de
mielosupresión, se habla sobre el efecto que se produce durante el
tratamiento, las plaquetas y leucocitos circulantes disminuyen sus
24
concentraciones y son los más bajos entre los días 18 y 32 (rango 7,3 a
45) y la mayoría de los pacientes comienzan la recuperación por el día 39
(rango 13 a 62). Leucopenia y trombocitopenia son más pronunciadas
después del uso de dosis superiores a 50 mg/m2 (1). Las dosis posteriores
de cisplatino no se deben administrar hasta antes que el recuento de
plaquetas es mayor de 100.000/mm3 y los leucocitos mayores que
4000/mm3. Los pacientes ancianos pueden ser más susceptibles a la
mielosupresión.
Se realizó un estudio en la anemia más frecuente causada en el
tratamiento con cisplatino por los científicos Alberto Serrano y Raquel
Gerson, y fue reportado un estudio con 28 pacientes que recibieron seis
ciclos de cisplatino en combinación con otros 3 agentes
quimioterapéuticos. En trece pacientes se convirtió en una anemia grave,
en 12 se convirtió en anemia moderada, y en tres se convirtió en anemia
leve. La anemia es progresiva y en el 66,7% de los pacientes se convirtió
en una anemia grave durante el tercer y cuarto mes de tratamiento (22,
28, 29). El valor mínimo, en la circulación, de eritrocitos, plaquetas y
leucocitos se producen entre los días 18 a 23 (rango 7,5 a 45), con la
mayoría de pacientes que se recuperan de día 39 (rango 13 a 62). Los
leucocitos usualmente se recuperan después de 14 a 21 días. La mayoría
de aquellos pueden ser tratados de nuevo a los 21 días de intervalo (30).
Ocular: Los efectos secundarios oculares como neuritis óptica, edema de
papila, ceguera cortical, déficit focal, y la ceguera cerebral han sido
frecuentes en pacientes que recibían dosis de cisplatino. El mejoramiento
y/o la recuperación total generalmente ocurren después de la interrupción
del cisplatino. Visión borrosa y percepción de los colores alterados se
han reportado después de la utilización de regímenes con dosis más altas
o más frecuencias de dosis que las que recomienda el fabricante (1).
Hepático: Efectos secundarios incluyendo elevaciones transitorias de las
enzimas hepáticas, especialmente SGOT, así como la bilirrubina, se han
reportado. Sin embargo, la incidencia e importancia clínica es
relativamente bajo (22).
25
Cardiovascular: Los efectos cardiovasculares secundarios incluyendo
alteración crónica de lípidos y alteraciones de la presión arterial han sido
reportados (22). Posible cardiotoxicidad (anomalías del ST-onda T y
bloqueo de rama) rara vez han sido reportados. La fibrilación auricular,
taquicardia supraventricular, y un caso de bradicardia también se ha
informado. El uso de cisplatino, conforme lo indica el Doctor peruano
Solidoro, en combinación con otros agentes antineoplásicos han
reportado ocasionalmente eventos clínicamente heterogéneos que pueden
incluir: infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares,
microangiopatía trombótica (HUS), o arteritis cerebral. Han sido
propuestos varios mecanismos para estas complicaciones vasculares. De
cualquier manera existen reportes de fenómeno de Raynaud ocurridos en
pacientes tratados con la combinación de bleomicina, vinblastina con o
sin cisplatino (30).
Endocrino: Efectos endocrinos secundarios como el síndrome de
secreción inadecuada de vasopresina se ha presentado (30).
Dermatológica: Efectos secundarios dermatológicos como erupción
cutánea y alopecia han sido reportados. Un caso de necrosis digital
también ha sido reportado (30).
Otros: Otros efectos secundarios como la toxicidad vascular rara vez han
sido reportados con el uso de cisplatino en combinación con otros
agentes neoplásicos; otras reacciones adversas que también ocurrieron
infrecuentemente, conforme lo describe el Doctor Solidoro fueron:
anormalidades en la función cardíaca, hipo, elevación de la amilasa
sérica y rash cutáneo, también fueron reportados episodios de alopecia,
astenia y deshidratación durante los estudios de post-comercialización.
Ha sido reportada raramente una toxicidad tisular local leve luego de
extravasación del cisplatino. Este reporte realizado por los investigadores
estadounidenses Prestayko, Issell, indican que la severidad de esta
toxicidad está relacionada con la concentración de la solución de
26
cisplatino. La administración de soluciones de cisplatino con una
concentración mayor a 0.5 mg/ml puede dar como resultado celulitis,
fibrosis y necrosis (30).
Figura N° 3: Concentración del cisplatino en el transcurso del
tiempo.
4.2.5.2 INTERACCIONES QUIMICO-FARMACEUTICAS Y
EFECTIVIDAD ENTRE FÁRMACOS
El cisplatino puede ser usado en combinación con otros agentes en
regímenes variados. Como resultado, incidencia y/o severidad de los
efectos colaterales observados, pueden ser usadas distintas dosis. Un
meta-análisis con cerca de 3.000 pacientes incluidos en estudios con
quimioterapia neoadyuvante demuestra un beneficio estadísticamente
superior, en cuanto a supervivencia general, para los pacientes tratados
27
con combinaciones de agentes quimioterápicos que incluyan cisplatino
que para los que únicamente se sometieron a cirugía radical (31).
Particularmente obtendrán beneficios en cuanto a supervivencia los
pacientes en estadíos T3N0 con masa palpable o masa descrita en la
tomografía computarizada (32). Por ejemplo, el cisplatino es parte de la
siguiente quimioterapia combinada: ciclofosfamida, doxorubicina, y
cisplatino (CISCA), o vinblastina, cisplatino, y bleomicina (VBP) (31).
Asimismo, actúa junto a otros fármacos como: metotrexato, paclitaxel,
gemcitabina, 5-fluorouracilo, interferón, paclitaxel, docetaxel, etc.
Resultados sobre distintos estudios de tratamientos con quimioterapia
combinada que fundamentarán lo dicho antes sobre la efectividad de ésta.
Paclitaxel-cisplatino:
Tanto cisplatino como paclitaxel fueron absorbidos en cantidades
eficaces en tejidos de vejiga. Como agentes intravesicales, cisplatino-
paclitaxel tenía ligera potencia de anti cáncer más fuerte que cisplatino
individual (31).
El tratamiento con paclitaxel en enfermos de cáncer de pulmón no
microcítico ofrece una ventaja terapéutica de un 42% superior al
tratamiento con otro tipo de quimioterapia (33).
Docetaxel-cisplatino:
El docetaxel, un derivado semisintético de paclitaxel, ha demostrado
utilidad como antineoplásico en diversos tipos de cáncer (caso del cáncer
de mama, próstata y ovario) (34). También está aprobado su uso junto al
cisplatino en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado o
metastásico que han recaído tras otro régimen de quimioterapia previa
dando como resultado una ligero aumento de efectividad (35).
Gemcitabina-cisplatino:
Estudio clínico de fase II con gemcitabina y cisplatino en cáncer invasor
vesical resecable. La combinación fue verificada como efectiva y bien
tolerada (32).
28
MVAC:
Actualmente, el régimen de neoadyuvancia que ha aportado más éxitos
en las series publicadas es MVAC (metotrexato, vinblastina,
doxorubicina y cisplatino). Este estudio aportó un mejor porcentaje de
supervivencia general: a los 5 años, en pacientes tratados con régimen
MVAC, hay 57% de beneficios en términos de supervivencia (5-10%)
(34).
CDC:
Quimioterapia adyuvante consistente en CDC (ciclofosfamida,
doxorubicina y cisplatino). Observaron un 87% de supervivencia libre de
enfermedad a los 2 años en comparación con el 37% de aquellos tratados
únicamente con cistectomía (32).
Cisplatino-5-fluoruracil+paclitaxel:
La suma de Taxol (paclitaxel) a la quimioterapia estándar (cisplatino y 5-
fluoruracil) para el tratamiento de casos de cáncer de cuello y cabeza
localmente avanzado, mejora notablemente la esperanza de vida y
disminuye la progresión de la enfermedad (36). Según un informe
presentado en el 39 Congreso Anual de la Sociedad Americana de
Oncología Clínica (ASCO), el 32% de los pacientes tratados con esta
nueva combinación obtuvieron una respuesta completa (33). También
permite a más pacientes mantener la capacidad de hablar e ingerir
alimentos (36). Los pacientes que recibieron la combinación de los tres
medicamentos no mostraron signos de progresión del tumor durante un
periodo medio de 22 meses, frente a los 18 meses de los enfermos
tratados con la quimioterapia estándar (34).
Cisplatino-5-fluorouracilo + Docetaxel:
Esta combinación, mejora la supervivencia libre de progresión y global
de los pacientes con cáncer de células escamosas localmente avanzado
(estadios III y IV) de cabeza y cuello que no se haya propagado con
metástasis (37).
29
DCFI:
Los agentes más utilizados fueron la doxorubicina, para la cual se
informó una tasa de supervivencia a 4 meses de 20%; el interferón, que
en algunos casos pareció superior a doxorubicina en supervivencia del
paciente, respuesta tumoral y toxicidad; y la terapia combinada de
doxorubicina, cisplatino y fluoruracilo con interferón o sin él, para la cual
se obtuvieron resultados superiores al de los anteriores (38).
CBVE:
Consiste en cisplatino, bleomicina, vincristina y etopósido en dosis
semanales (6 ciclos), que se administraron a siete varones con etapas B y
C (9) identificadas según su historia clínica, exploración física, exámenes
de laboratorio, de imágenes y marcadores tumorales. Se estableció una
eficacia post quimioterapéutica de 71%, con 86% de reacciones
completas, 14% de reacciones parciales y promedio de recaídas de 28%,
con resultados similares a los de otros estudios (39).
4.2.6 ASPECTOS ECOLÓGICOS
El cisplatino es un fármaco antineoplásico, el cual es empleado para
tratar algunos tipos de cánceres. Como es sabido a nivel mundial, esta
enfermedad es el factor causante de un gran índice de mortalidad.
Mientras el cáncer se va haciendo más resistente, las células
tumorales van evolucionando, lo que ocasiona requerir del uso de
fármacos potentes que en algunas ocasiones necesiten de un proceso
de terapia coadyuvante.
30
5. CONCLUSIONES
El cisplatino es un fármaco que tiene referencias bibliográficas desde
1969 para su uso como fármaco antineoplásico.
El mecanismo de acción más aceptado es la intervención del aducto intra
e intercatenario en el ADN de la célula.
El cisplatino puede inducir a la muerte celular por apoptosis.
El cisplatino es utilizado en tumores de ovarios metastásicos y tumores
de testículos metastásicos, células escamosas de cabeza y cuello,
carcinoma de pulmón de células microcíticas y no microcíticas como
terapia coadyuvante con otros quimioterápicos establecidos en pacientes
que previamente han recibido tratamiento de radioterapia y/o cirugía.
El análisis infométrico reveló que, según la búsqueda realizada, España
resulta ser el país con mayor número de investigaciones y producción
per-cápita respecto al Cisplatino.
Se observó que en el año 2009 se dio una mayor cantidad de
publicaciones acerca de la influencia del Cisplatino en combinación con
otros fármacos en la acción de distintos cánceres.
The Journal of Clinic Oncology y Acta de Otorrinolaringología Española
fueron las fuentes que proporcionaron la mayor cantidad de referencias,
siendo estas 9 y 7; por lo se puede considerar como fuentes confiables y
con información de calidad.
31
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