Post on 20-Jul-2020
Dra. Joana Peñarrubia Unidad de Reproducción Asistida.
ICGON. Hospital Clínic. Barcelona
Aplicación actual de los modelos predictivos de
respuesta ovárica
Modelos Predictivos de Respuesta Ovárica
One size fits all
Baja respuesta Hiperrespuesta
SHO Ascitis Derrame pleural
…por fin, teníamos algo
La Marca A and Sunkara S. Hum Reprod Update 2014; 20:124-140
Marcadores de reserva ovárica
AMH
FSH
Estradiol Inhibina B
AFC
Magnusson A et al. Hum Reprod 2017; 32:811-19
Estimulación ovárica
Recuperación de ovocitos
Laboratorio FIV
Transferencia embrionaria
Implantación
¿Controlamos TODO el proceso de la FIV?
¿Por qué predecir la respuesta ovárica?
“La variabilidad es la ley de la vida”.
No hay dos caras iguales, no hay dos cuerpos iguales, no hay dos individuos que reaccionen por igual y se comporten de igual modo en condiciones fisiológicas o patológicas.
Sir William Osler (1849-1919)
Medicina personalizada
Proceso médico que separa a los pacientes en diferentes grupos, con decisiones médicas,
intervenciones o productos adaptados a cada paciente en función de la predicción de su
respuesta o su riesgo de enfermedad
Paving the Way to Personalized Medicine: FDA, 2013
Estimulación ovárica: precisión
Rombauts L et al. Fertil Steril 2015;104:884-90
N=176
3 ciclos –igual protocolo de estimulación (fármaco y dosis)
25%
Estimulación ovárica: exactitud
Sunkara SK et al. Hum Reprod 2011;26: 1768-74
400.135 ciclos: base de datos HFEA
1991-2010
10-14
Polizos NP et al. Hum Reprod 2015;30:2005-8
4-9
400.135 ciclos: base de datos HFEA
1991-2010
• 43,3% (174,057 ciclos)
• 20-30% menos probabilidad de
gestación que NR
• Díficil identificación (marcadores
de reserva ovárica normales)
Suboptimal responders
AFC: Sub-optimals responders
• 4019 ciclos FIV
• Sub-óptima: 1782 (44,3%)
• AUC ROC AFC: 0,475
Peralta S et al. ASRM 2017 (submitted)
Individualización de la estimulación ovárica: objetivos
• Personalización de la estimulación ovárica (protocolo, fármaco, dosis inicial).
• Reducción de las respuestas extremas (baja y alta repuesta) y sub-óptimas.
• Eliminación de las complicaciones iatrogénicas (SHO).
• Optimización de las tasas de recién nacido vivo.
• Cumplimiento de las expectativas de la paciente.
www.fivethirtyeight.com
Oh my God!!
Revisión de los Modelos Predictivos de Respuesta Ovárica: análisis crítico
Fases del desarrollo de un Modelo Predictivo
Fase 1:
Derivación
Identificación de predictores
Estimación de coeficientes de
regresión: Modelo de regresión logística
(algoritmo)
Fase 2:
Validación
Validación interna: en el grupo de pacientes
en el que se ha desarrollado el modelo
(reproductibilidad)
Validación externa: en una población diferente
(generalizabilidad)
Fase 3:
Impacto clínico
Mejora de las decisiones al
aplicar el modelo
van Loendersloot L et al. J Adv Res 2014;5:295-301
Fase 1: Derivación del modelo 1.1. Identificación de predictores:
• Variables escogidas por su capacidad predictiva.
• Número no excesivo (riesgo de sobreestimar la capacidad predictiva del modelo).
• Predictores de respuesta ovárica: edad – BMI – FSH – LH – Inhibina B –AMH - AFC - Volumen ovárico -Test dinámicos.
1.2. Estimación del coeficiente de regresión:
• Coeficiente de regresión (modelo lineal): efecto cuantitativo de cada predictor.
• Análisis de regresión logística (modelo multivariado).
Fase 2: Validación del modelo (interna y externa) Discriminación: capacidad del modelo
para distinguir pacientes con y sin el evento estudiado
• Curva ROC
Calibración: concordancia entre la probabilidad observada y la estimada
por el modelo
• Prueba de bonanza de ajuste de Hosmer-Lemeshow
• “Plot” de calibración
Fase 3: Análisis del impacto clínico
• Si la aplicación del modelo predictivo mejora las decisiones clínicas, en términos de calidad o coste-efectividad.
• Comparación de los resultados en un estudio aleatorizado (decisión guiada por el modelo vs decisión convencional).
• Documento de manejo de decisiones terapéuticas (encuesta a profesionales) antes y después de ser “expuestos” al modelo predictivo.
Revisión de modelos predictivos de respuesta ovárica
•Periodo 2000-2017
•Pubmed
•66 publicaciones
0
1
2
3
4
5
6
7
8
0 10 20 30 40 50 60
Prospectivo
Retrospectivo
<100
100-200
200-500
500-800
800-1000
>1000
Prospectivo Retrospectivo <100 100-200 200-500 500-800 800-1000 >1000
N 12 23 11 7 3 10
Tipo 48 18
Características del estudio
0 10 20 30 40 50 60
Varios
deltaFSH
Coriofolitropina
HMG
FSHu
FSHr
Varios
aGnRH corto
Antagonistas
aGnRH largo
Varios deltaFSH Coriofolitropina HMG FSHu FSHr Varios aGnRH corto Antagonistas aGnRH largo
Análogo 7 2 9 48
Gonadotrofina 18 1 3 4 6 34
Protocolo de estimulación
Predicción de respuesta / Tipo de Modelo Predictivo
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Simple
Multivariado
Nº ovocitos
Hiperrespuesta
Baja respuesta
Calidad del Modelo Predictivo
0 10 20 30 40 50 60 70
Impacto clínico
Validación externa
Calibración
Discriminación
Validación interna
Derivación
Sí
No
Kleinrouwelwe CE et al. Am J Obstet Gynecol 2016;214:79-90
Crecimiento lineal vs exponencial
https://www.genome.gov/sequencingcost
Polimorfismos del gen FSHR (SNPs)
Asn680Ser (Ser Asp)
Ala307Thr (Thr Ala)
Casarini L et al. Rev Endocr Metab Disord 2011;12-303-21
Alviggi C et al. Reprod Biol Endocrinol 2012;10:9-18
BIG DATA
5 Vs of Big Data
Ejemplos de la aplicación de Big Data
Macedonia C et al. Obstet Gynecol 2017;129:249-64
Medicina Predictiva
Basada en SÍNTOMAS
INTUITIVA
Basada en PATRONES
Basada en la EVIDENCIA
Basada en ALGORITMOS
De PRECISION
Conclusiones
•Variabilidad inter-individual en la respuesta ovárica:
necesidad de individualización (medicina personalizada).
•Modelos predictivos de respuesta ovárica: incompletos
(validación externa e impacto clínico).
•No predicción de respuesta ovárica sub-óptima (más
40% de los ciclos).
•Futuro BRILLANTE!!
TIME
MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN!!! jalonso@clinic.cat