Post on 27-Jul-2018
Autores
Coordinadores
Antoni Xaubet
Julio Ancochea
Autores
Elena Bollo
Estrella Fernández-Fabrellas
Tomás Franquet
María Molina-Molina
María Angeles Montero
Anna Serrano-Mollar
Definición
La Fibrosis Pulmonar Idiopática se define como una neumonía
intersticial fibrosante crónica, limitada al pulmón, de causa
desconocida, que afecta generalmente a adultos mayores de 50 años,
y asociada al patrón radiológico y/o histológico de neumonía
intersticial usual
Incidencia y prevalencia
• Incidencia 4,6 – 7,4 / 100.000
• Prevalencia
• Hombres 20 / 100.000
• Mujeres 13 / 100.000
• Estimación pacientes en España 7.500 – 12.000
Supervivencia media de 2 a 5 años
Curso clínico
Progresión lenta
Exacerbaciones agudas
Forma acelerada
Años
Acelerada Exacerbaciones
agudas
Progresión lenta
Sín
tom
as
0 1 2 3 4
Historia natural
Etiología y factores de riesgo
Etiología desconocida Factores de riesgo • Mutaciones genéticas
• Longitud de los telómeros (TERT, TERC) • Proteína C del surfactante • Mucina 5B (MUC5B)
• Factores ambientales • Tabaquismo • Exposiciones: latón, acero, plomo, polvo de madera
• Reflujo gastroesofágico • Infecciones víricas: virus hepatitis C, adenovirus, herpes virus • Autoinmunidad
El diagnóstico de la FPI, un reto
Comienzo insidioso
Edad entre 40–80 años
Tos no productiva
Disnea de esfuerzo lentamente progresiva
Crepitantes secos, bibasales, inspiratorios, tipo
“Velcro®”
Acropaquia o dedos en “palillo de tambor”
Pruebas funcionales respiratorias anormales,
de predominio restrictivo y con deterioro del
intercambio de gases
Exclusión de causas conocidas de las enfermedades pulmonares intersticiales:
• Exposiciones ambientales domésticas y laborales
• Trastornos del tejido conectivo
• Exposición a fármacos/toxicidad
Patrón típico de Neumonía Intersticial Usual (NIU) en TCAR:
• Predominio subpleural basal
• Presencia de reticulación evidente
• Panalización, con o sin bronquiectasias de tracción
• Ausencia de características incompatibles con patrón NIU
En ausencia de un patrón de NIU en la TCAR, se requiere una biopsia pulmonar quirúrgica para un diagnóstico fiable
Con todas estas características confirmadas, la biopsia
pulmonar no es necesaria
Diagnóstico
Patrón reticular de localización subpleural a nivel de las bases pulmonares con áreas de panalización asociada (flechas)
Patrón de la NIU en la TCAR
Hallazgos considerados excluyentes de un patrón de NIU en la TCAR
Predominio en campos medios o superiores
Predominio peri-broncovascular
Presencia importante de vidrio deslustrado
Numerosos micronódulos (bilaterales, lóbulos superiores)
Quistes (múltiples, bilaterales, distantes de las zonas de panalización)
Patrón de atenuación en mosaico/atrapamiento aéreo (bilateral, en tres o más lóbulos)
Consolidación segmentaria
A
B
C
Fibrosis periférica (A) con focos de proliferación fibroblástica en áreas de interfase (B) y focos de micropanal (C)
Patrón de NIU en biopsia pulmonar
Patrón TÍPICO de NIU
(Los cuatro criterios)
Patrón de PROBABLE NIU
Patrón de POSIBLE NIU
(Los tres criterios)
NO patrón de NIU
(Alguno de los seis criterios)
•Evidencia de marcada fibrosis /
deformación de la arquitectura,
+/-panalización con distribución
predominantemente
subpleural/paraseptal
•Afectación parcheada del
parénquima pulmonar por
fibrosis
•Presencia de focos
fibroblásticos
•Ausencia de características
incompatibles con diagnóstico de
NIU que sugieran un diagnóstico
alternativo
•Evidencia de marcada fibrosis /
deformación de la arquitectura,
+/- panalización
•Ausencia de la afectación
parcheada o de los focos
fibroblásticos, pero no de ambos
•Ausencia de características
incompatibles con diagnóstico de
NIU que sugieran un diagnóstico
alternativo
•Sólo cambios tipo panalización
• Afectación parcheada o
difusa del parénquima
pulmonar por fibrosis, con o
sin inflamación intersticial
• Ausencia de otros criterios
de NIU (ver columna Patrón
NIU)
• Ausencia de características
incompatibles con
diagnóstico de NIU que
sugieran un diagnóstico
alternativo
•Membranas hialinas
•Neumonía organizativa
•Granulomas
•Marcado infiltrado celular
inflamatorio intersticial además de
la panalización
•Cambios centrados predominantes
en las vías aéreas
•Otras características sugestivas de
un diagnóstico alternativo
Patrón de NIU : criterios histopatológicos
Algoritmo diagnóstico
Valoración multidisciplinar entre neumólogos, radiólogos y patólogos expertos
Sospecha de FPI
Otras enfermedades pulmonares fibrosantes
No
Patrón radiológico claro de NIU
SÍ
Posible NIU No concordante con NIU
Histología: Patrón claro de NIU
Biopsia pulmonar quirúrgica
TCAR
Otras EPID
SÍ
Histología Probable NIU Posible NIU No-clasificable EPID
FPI FPI/no FPI No FPI
SÍ
SÍ
Debate Multidisciplinar
Grado disnea (MRC, Escala Borg, Índice disnea basal)
Grado tos (Cuestionario de Leicester)
TCAR
Pruebas funcionales respiratorias (PFR): espirometría, pletismografía, DLco
Prueba de la marcha de los 6 minutos (PM6M)
Oximetría / Gasometría arterial
Ecocardiograma (si sospecha de HTP)
Cuestionarios calidad de vida (SF-36, St George, UCSD) (opcional)
Exploraciones al diagnóstico
SITUACIÓN CLÍNICA PRUEBAS A REALIZAR
Alteraciones leves PFR, no
limitación al ejercicio
Cada 3-6 meses:
• Grado de tos y disnea
• PFR, pulsioximetría
• Rx de tórax (opcional)
• PM6M (opcional)
Enfermedad progresiva
Cada 3 meses (periodos más cortos según evolución):
• Grado de tos y disnea
• PFR, gasometría
• Rx tórax
• PM6M
TCAR: sólo si progresión de la enfermedad y/o sospecha de
complicaciones
Seguimiento
Factores pronósticos
BASALES SEGUIMIENTO
• Grado de disnea
• DLCO ≤ 40%
• Saturación < 88% en PM6M
• Extensión de la fibrosis en TCAR
• Hipertensión pulmonar
• Biomarcadores
• Aumento del grado de disnea
• Descenso de FVC ≥ 10%
• Descenso de DLCO≥ 15%
• Descenso > 50 m en PM6M
• Empeoramiento de la fibrosis en TCAR
• Biomarcadores
Variables predictoras de supervivencia
Pruebas Funcionales
Respiratorias
• DLCO < 40% al diagnóstico
• Descenso ≥10% FVC y/o ≥15% DLCO en 6-12 meses
• DMCI en la variación de la FVC: 2-6%
Capacidad de
Ejercicio (PM6M)
• SpO2 ≤ 88%
• Reducción > 50m en 24 semanas
• DMCI: distancia de 24-45 metros
Factores pronósticos
El descenso en la FVC es la medida de función pulmonar que mejor predice mortalidad
Radiológicos (TCAR)
• Extensión y progresión de la fibrosis: reticulación, panalización y bronquiectasias de tracción
Biomarcadores sanguíneos
• Incremento de fibrocitos asociado a peor pronóstico y mortalidad precoz
• Elevación de BNP en relación con hipertensión pulmonar (predictor de mortalidad)
• Proteínas asociadas con la patogenia de la FPI: no suficientemente validadas
Escalas multidimensionales
• Escalas de predicción de supervivencia con diferentes factores (no validadas)
Biopsia pulmonar quirúrgica
Profusión de focos fibroblásticos como predictor de mortalidad
Factores pronósticos
Exacerbación aguda
Hipertensión pulmonar
Enfisema pulmonar
Reflujo gastroesofágico
Síndrome de apneas-hipopneas del sueño
Carcinoma broncogénico
Otras complicaciones: enfermedad coronaria, enfermedad tromboembólica venosa, neumotórax
Complicaciones y comorbilidades
Factores de riesgo
• FVC y DLCO disminuidas
• Presencia de enfisema y de hipertensión pulmonar
Diagnóstico
• Clínica: empeoramiento disnea basal en menos de 4
semanas
• TCAR: aparición de vidrio deslustrado o
consolidaciones superpuestas a patrón típico de NIU
Histología • Daño alveolar difuso añadido al patrón típico de NIU,
en ocasiones neumonía organizativa o focos
fibroblásticos
Exacerbación aguda
Rápido deterioro de la enfermedad en ausencia de infección, insuficiencia cardiaca, embolismo pulmonar u otra causa identificable
Hipertensión pulmonar asociada a EPID (grupo 3 de Dana Point) Diagnóstico: PaPm > 25 mmHg (cateterismo)
Empeoramiento de la disnea y situación funcional:
• Menor DLCO
• Disminución de distancia recorrida e incremento de desaturación en PM6M
Menor supervivencia: mortalidad a un año 28%
Comorbilidades asociadas como causa de Hipertensión pulmonar:
• Enfisema, SAHS, ETEV, enfermedad coronaria, disfunción diastólica
Hipertensión pulmonar
Combinación de FP y enfisema (CFPE) Diagnóstico (TCAR): enfisema en lóbulos superiores y patrón NIU en lóbulos inferiores
Epidemiología:
• Prevalencia 30-47% en pacientes con FPI
• Predominio en hombres con antecedentes de tabaquismo y disnea importante
Pruebas Funcionales Respiratorias:
• Espirometría y volúmenes pulmonares normales o mínimamente disminuidos
• Descenso marcado y desproporcionado de la DLCO
• Hipoxemia importante con el ejercicio
Hipertensión pulmonar precapilar: más frecuente, precoz y marcada que en pacientes con FPI sin enfisema
y principal determinante de mortalidad
Enfisema pulmonar
Reflujo gastroesofágico
Alta prevalencia (66-87%)
Asintomático en gran parte de los pacientes
¿Factor en la patogenia y la progresión?
Síndrome de apneas-hipopneas del sueño
Elevada prevalencia de SAHS y otros trastornos respiratorios durante el sueño
No correlación entre gravedad del SAHS y parámetros fisiológicos FVC, DLCO y volúmenes
pulmonares
Otras complicaciones
Corticoides META-ANÁLISIS COCHRANE (2003): “Los glucocorticoides no poseen ninguna eficacia para el tratamiento de la FPI”
Richeldi L et al. Cochrane Database Syst Rev 2003; 3:CD002880
NAC: monoterapia y triple terapia IFIGENIA: Ensayo clínico a 1 año. Mejora funcional de DLCO
Demedts M et al. N Engl J Med 2005
PANTHER: NAC + azatioprina + prednisona se asocia a mayor mortalidad e incremento de ingresos hospitalarios. A las 32 semanas se suspende este brazo. Pendiente de resultado de NAC en monoterapia
Raghu G et al. N Engl J Med 2012
Tratamiento farmacológico
Indicación • Pacientes adultos con FPI leve-moderada
Mecanismo de acción • Antifibrótico pleiotrópico
Dosis • 2.403 mg/día, tres tomas diarias (3 comprimidos / 8 h)
Inicio progresivo semanal
Duración de tratamiento • Mínimo 12 meses
Efectos adversos • Fotosensibilidad (protección solar), molestias
digestivas (ingesta con alimentos), mareo
Contraindicaciones • Fluvoxamina, hipersensibilidad
Interacciones • Omeprazol, otras (ver FT)
Noble PW et al. Lancet 2011 May; Taniguchi H et al. ERJ 2010; Azuma A. Exp Rev 2010; Ficha Técnica Pirfenidona Febrero 2012
Tratamiento farmacológico
Pirfenidona: más de 1.100 pacientes en ensayos clínicos
Algoritmo terapéutico
Enfermedad grave (FVC < 50% y/ó DLCO < 35%) NAC?
Trasplante pulmonar
Valorar 6 – 12 meses
Estabilización o mejoría ↓ FVC < 10% y ↓ DLCO < 15%
Empeoramiento ↓ FVC > 10% y/o ↓ DLCO > 15%
Empeoramiento
Trasplante pulmonar Continuar tratamiento
Enfermedad leve – moderada (FVC ≥ 50% y DLco ≥ 35%)
Pirfenidona NAC* * Pendiente de resultados del
estudio PANTHER Ensayos clínicos
• Valorar continuación pirfenidona • Valorar combinación terapéutica (pirfenidona + NAC?) • Ensayos clínicos • Valorar cada 3 meses
Recomendaciones terapéuticas
Agente Mecanismo de Acción Recomendaciones
Recomendado en pacientes seleccionados
Pirfenidona Antifibrótico + antiinflamatorio + antioxidante
+ anti TGFβ 1
Si, recomendación
moderada
NAC en monoterapia Antioxidante No, recomendación
débil
No recomendados
Esteroides + Azatioprina + NAC Inmunosupresor + antioxidante + antiinflamatorio No utilizar
Anticoagulación Anticoagulante No utilizar
Bosentan Antagonismo dual del receptor de la endotelina No utilizar
Esteroides en monoterapia Inmunosupresor No utilizar
Esteroides + terapia inmunomoduladora Inmunosupresor No utilizar
Colchicina Inhibidor proliferación/síntesis de colágeno No utilizar
Ciclosporina Inmunosupresor No utilizar
Etanercept Anti TNF alfa No utilizar
Interferon gamma Antifibrótico e inmunomodulador No utilizar
Otros fármacos en ensayo clínico:
Final fase III: Nintedanib, NAC Otros fármacos: anticuerpo anti-IL13/–IL4 (SAR156597), antagonista AT1 de la angiotensina-II (losartan), ac. anti-integrina αvβ6 (STX-100), colágeno V (IW-001), ac. anti-IL13 (QAX576), antagonista del CGF (FG-3019), anticuerpo anti-LOXL2 o GS-6624 (AB0024), proteína recombinante pentraxin-2 (PRM-151), y sirolimus
Fármacos en fase pre-clínica:
Anticuerpo anti-TGF-ß1 (CAT-192), HGF, prostaglandina-E2 (PGE-2)
www.clinicaltrials.gorv
Tratamiento farmacológico
Terapia celular
Terapia génica
Modificación de la expresión de genes asociados a la FPI
No experiencia en pacientes
Neumocitos tipo II Células madre mesenquimales
Proliferación y diferenciación a neumocitos
tipo I regenerando el tejido pulmonar
Diferenciación a células pulmonares
epiteliales regenerando el tejido fibrótico
Ventajas: células pulmonares ya
diferenciadas
Ventajas: fáciles de obtener
Desventajas: difíciles de obtener Desventajas: diferenciación a fibroblastos,
aumentando la gravedad de la fibrosis
Estudio clínico en desarrollo Estudio clínico en desarrollo
Terapia celular y terapia génica
Oxigenoterapia domiciliaria • Sin datos concretos. Indicaciones extrapoladas de los estudios de EPOC. Indicada en:
• Hipoxemia mantenida en reposo (SaO2 ≤ 88%)
• SaO2 ≤ 88% al finalizar PM6M
Trasplante pulmonar • Único tratamiento de la FPI evolucionada que mejora la capacidad funcional y
mejora la supervivencia
• Si no contraindicación, los pacientes en progresión deben evaluarse en una Unidad de Trasplante Pulmonar
Tratamiento no farmacológico
Rehabilitación respiratoria • Segura en pacientes con EPID, también en el subgrupo de FPI
• Mejora distancia recorrida en PM6M
• Mejora la CVRS
• Sin datos disponibles sobre beneficios en supervivencia a largo plazo
• Estudios a 6 meses demuestran beneficios más duraderos en pacientes en estadio leve
• Se recomienda incluir precozmente a los pacientes con FPI en programas de rehabilitación respiratoria
Tratamiento no farmacológico
Complicación / Comorbilidad Tratamiento recomendado
Exacerbación Aguda de FPI • De choque (3 días consecutivos):
bolo de metilprednisolona (500-1.000 mg/día)
tratamiento de soporte (similar al de SDRA)
• Continuar con:
prednisona (0,5 mg/Kg/día) en pauta
descendente según evolución
asociar o no a fármacos inmunodepresores
(azatioprina, ciclofosfamida o ciclosporina)
Hipertensión Pulmonar • Probar sildenafilo (si PAPm>35 mmHg medida
por cateterismo)
Reflujo Gastroesofágico • Medidas antirreflujo
• Fármacos inhibidores de la bomba de protones
(pantoprazol o similares. Valorar interacción de
omeprazol con pirfenidona)
Tratamiento de las complicaciones y comorbilidades
Síntomas Recomendaciones
Tos incoercible (nocturna) • Codeína
• Morfina a dosis bajas
• Corticoides a dosis bajas
prednisona (5-10 mg/día)
• Talidomida
Disnea • Morfina a dosis bajas
Dolor • Protocolos paliativos de dolor crónico
Esfera psicosocial
(del paciente y familiares)
• Apoyo socio-sanitario
• Apoyo psicológico
• Soporte de Asociaciones de pacientes
(AFEFPI Y PFF)
Se recomienda que los cuidados paliativos sean parte integrante del tratamiento global de la FPI
Cuidados paliativos