Post on 09-Aug-2018
Interacción génica
Interacción entre genes
- Cualquier proceso metabólico supone una
cadena de reacciones, cada una de ellas
catalizada por una enzima diferente.
- Los genes involucrados interactúan para
generar un fenotipo particular
Interacción entre genes
La expresión de un gen modifica la
expresión de otro/s gen/es.
Gen epistático
Gen hipostático
Interacc. sin modificación de las
proporciones del dihíbrido 9:3:3:1
Se mantienen las proporciones mendelianas en la F2
Interacción con cambios de las
proporciones mendelianas
En la filial 2 del dihíbrido no se cumple la
relación fenotípica 9:3:3:1
Simple Dominante 12:3:1
- Alelo A inhibe por completo al B- y al bb
resultando blancos
blancos12 : 3 amarillos : 1 verde
Simple Recesiva 9:3:4
- El alelo recesivo de uno de los dos loci (a)
suprime la acción de B- y bb del otro locus
AABB aabb
F1: AaBb
9 A-B- 3 A-bb 3 aaB- 1 aabb
.
x
Simple Recesiva 9:3:4
Pelaje de ratones
Doble Dominante = Genes Duplicados
15:1
El alelo A o el alelo B por sí solos pueden producir
el producto final.
Doble Recesiva = Genes
complementarios 9:7
- Es necesaria la presencia simultánea de al menos
uno de ambos alelos dominantes para la expresión
del fenotipo AAbb x aaBB
x
A-B- A-bb aaB- aabb
9 pigmentadas 3 blancas 3 blancas 1 blanca
F1
F2
Doble Recesiva = Genes
complementarios 9:7
Doble Dominante-Recesiva = 13:3
El alelo dominante de un gen junto al recesivo del otro
suprimen la acción de los otros
Ej. gallinas. A: factor cromógeno, a: albinismo.
B: inhibidor de la pigmentación, b: pigmentación.
Efecto acumulativo 9:6:1
- El alelo dominante en uno o en otro locus
produce el mismo fenotipo, pero no cuando
están ambos 9: 6: 1.
- Ej: cantidades de un pigmento. A-bb y aaB- = 1
unidad de pigmento
- Ej: altura de las
calabazas
Chi cuadrado
¿cumple las proporciones
fenotípicas 3:1
esperadas?
(esperadas para un gen
bialélico con dominancia
completa de un alelo
sobre el otro)
Se utilizan frecuencias absolutas
Frecuencias relativas: dan la proporción de individuos
de cada genotipo. El total debe dar = 1.
Frecuencias absolutas: dan la cantidad de individuos
de cada genotipo. El total es el número de individuos
de la muestra.
Ej.
Frec. Absoluta Frec. Relativa
AA 25 0,17
Aa 50 0,33
aa 75 0,50
Total 150 1
Chi cuadrado
Planteo de hipótesis:
H0: cumple las proporciones fenotípicas 3:1 esperadas.
El valor de chi cuadrado obtenido está dentro de las
probabilidades (valor menor o igual al de tabla)
H1: no cumple las proporciones observadas responden a
otra regla. El valor de chi cuadrado obtenido se aparta
de las probabilidades (valor mayor o igual al de tabla).
Chi cuadrado
Chi cuadrado
El desvío no es significativo.
Cumple la proporción fenotípica 3:1
Valores críticos de distribución de Х2
Patrones de herencia
Patrones de herencia
Modo de transmisión de los caracteres de
generación en generación.
Los antecedentes familiares son una
herramienta para determinar:
- la ubicación del gen en el genoma
- la relación de dominancia entre los alelos
del locus
Patrones de herencia
Ubicación en el genoma:
- Herencia autosómica
- Herencia ligada al sexo (cromosoma X)
- Herencia holándrica (cromosoma Y)
- Herencia mitocondrial / cloroplastos
Patrones de herencia
Relación de dominancia:
- Dominante
- Recesivo
- Codominante
- Dominancia incompleta
Genealogías o pedigrees
aportan datos claves sobre la
Historia, la variación de expresión y el
patrón de herencia de una
característica en estudio.
- Medicina
- Manejo de especies animales de
interés económico
Símbolos y abreviaturas utilizados en árboles
genealógicos médicos
Bennett et al. (1995) AJHG 56: 745-752
Símbolos y abreviaturas utilizados en árboles
genealógicos médicos
Bennett et al. (1995) AJHG 56: 745-752
Símbolos y abreviaturas utilizados en árboles
genealógicos médicos
Bennett et al. (1995) AJHG 56: 745-752
Símbolos y abreviaturas utilizados en árboles
genealógicos médicos
Bennett et al. (1995) AJHG 56: 745-752
Símbolos y abreviaturas utilizados en árboles
genealógicos médicos
Bennett et al. (1995) AJHG 56: 745-752
Herencia autosómica
Biparental, independiente del sexo
1/2 1/2
1/2 1/2 1/2 1/2
Herencia autosómica
Biparental, independiente del sexo
Herencia autosómica dominante
Fenotipo presente en generaciones
sucesivas, igual proporción en ambos sexos
Herencia autosómica dominante
Ej.
Pisum sativum
Herencia autosómica dominante
Ej.
Corea de Huntington
Herencia autosómica dominante
Ej.
Polidactilia postaxial
Herencia autosómica dominante
Ej.
Polidactilia postaxial
Herencia autosómica recesiva
El fenotipo se manifiesta sólo en homocigosis
Fibrosis quística (CFTR), fenilcetonuria,anemia falciforme,
enfermedad poliquística renal ….
Herencia autosómica recesiva
Ej.
Enf. de Tay Sachs
Defecto de hexosaminidasa A
Acumulación de gangliósido GM12 en el cerebro
Muerte infantil
Alta frecuencia en judíos Ashkenazi
Herencia autosómica recesiva
Ej. fenotipo albino en pelaje de diversos
mamíferos
H. Autosómica influenciada por el sexo
- genes autosómicos, respetan los ppios.
mendelianos.
- expresión alterada por el entorno hormonal
- un fenotipo se expresa en mayor proporción
en uno de los sexos
H. Autosómica influenciada por el sexo
macho hembra
B b B b barbas barbas
B b B+ barbas sin barbas
B + B + sin barbas sin barbas
diferente expresión en ♂ y ♀
Ej. barbas de las cabras
H. Autosómica influenciada por el sexo
♂ ♀
x
♂ ♀
H. Autosómica influenciada por el sexo
Herencia
♂ ♀
B+ B+ x Bb Bb
F1 ♂ ♀
100% BbB+
H. Autosómica influenciada por el sexo
Herencia
♂ ♀
Bb B+ x Bb B+
F2 Bb B+
Bb ¾ machos con barba
B+ ¼ machos sin barba
¾ hembras sin barba
¼ hembras con barba
H. Autosómica influenciada por el sexo
macho hembra
AA astas presentes astas presentes
Aa astas presentes sin astas
aa sin astas sin astas
H. Autosómica influenciada por el sexo
varón mujer
AA calvo calva aa
Aa calvo normal Aa
aa normal normal AA
Su expresión es alterada por el entorno hormonal
H. Autosómica limitada a un sexo
Sólo se manifiesta en uno de los sexos,
requiere un ambiente hormonal determinado.
De ubicación autosómica.
Ej: caracteres sexuales secundarios,
producción de leche en mamíferos,
criptorquidia y otros defectos testiculares,
defectos uterinos
Herencia ligada al sexo: cromosoma X
uniparental - biparental
Herencia ligada al sexo
Corpúsculo de Barr = Compensación de dosis
En el embrión femenino (humano: día 11 de vida embrionaria),
normalmente cerca de la mitad de las células inactivan el
cromosoma X de la madre y la otra mitad el del padre
Herencia ligada al sexo
Corpúsculo de Barr: inactivación aleatoria e
incompleta de un cr. X en cada célula
Cromosoma X inactivado aleatoria e incompletamente en
cada célula femenina = compensación de dosis
Herencia ligada al sexo
mosaicismo celular: color del pelaje
Hembras heterocigóticas para un gen ligado al X cuyos
alelos determinan color naranja o negro alternativamente
Herencia ligada al sexo
mosaicismo celular: color del pelaje
algunas células inactivan el cromosoma que lleva un alelo,
mientras que otras inactivan el que lleva el otro alelo
Herencia ligada al sexo
gatas de fenotipo carey
Manchas anaranjadas y negras
Herencia ligada al sexo
gatas de fenotipo tricolor o calicó
Manchas anaranjadas y negras. Otro gen produce áreas
blancas.
Herencia ligada al sexo dominante
No alterna generaciones. Distinta proporción
sexual. Herencia cruzada.
Raquitismo hipofosfatémico, incontinencia
pigmentaria tipo 1
Herencia ligada al sexo recesiva
Hemofilia, daltonismo, distrofia muscular de
Duchenne, deficiencia de HPRT, ……
Alternancia de generaciones. Distinta
proporción de sexos. Herencia cruzada.
Herencia ligada al sexo recesiva
La hemofilia explicada en El Talmud
- mujer da a luz 2 hijos que fallecen por
hemorragia: no se debe circuncidar a los hijos
siguientes.
- tampoco se debe circuncidar a los hijos de sus
hermanas
- sí se puede circuncidar a los hijos de sus
hermanos
Herencia holándrica: cromosoma Y
patrilineal
Herencia holándrica (cromosoma Y)
patrilineal
Antígeno de histocompatibilidad Hy (no patológico).
Azoospermia (casos severos no se heredan)
Herencia mitocondrial
matrilineal
Herencia mitocondrial
= Herencia citoplasmática
Excepción: Heteroplasmía
Herencia mitocondrial
Enfermedades mitocondriales:
deficiencia de proteínas de la cadena de transporte
de electrones
- Encefalomiopatías (s. Leigh, MERRF y otras)
- Neuropatía óptica hereditaria de Leber
- Diabetes mellitus con sordera
- Síndrome de Wolff-Parkinson-White
- Epilepsia mioclónica con enf. de
fibra roja irregular
Herencia de cloroplastos
= Herencia citoplasmática
Las organelas citoplasmáticas se
heredan de la gameta femenina, salvo
algunas gimnospermas.
Cálculo de probabilidades
Regla de multiplicación
2 o más sucesos ocurren
en forma independente uno
del otro.
El resultado de uno no
afecta al resultado del otro.
Ej: tener una hija mujer y al
próximo embarazo tener
otra hija mujer
Regla de suma
Un resultado que puede
ocurrir en más de una
manera posible.
Cada resultado es
excluyente de los otros
Ej: tener 1° un hijo varón y luego una hija mujer, o bien
1° una hija mujer y luego un varón
Series de sucesos
Se calcula la probabilidad de una serie concreta de
entre un gran número de sucesos potenciales.
Combinación de hijos varones y mujeres:
p= n! av * b m
v! * m!
Series de sucesos
Combinación de hijos: ej. 5 varones y 2 mujeres.
N° total: n=7
N° de veces que resultaría varón: v=5
N° de veces que resultaría mujer: m=2
Probabilidad de que sea varón: a=1/2
Probabilidad de que sea mujer: b=1/2
p= n! av x b m p= 7! 1/25 x 1/2 2
v! x m! 5! x 2!
p= 21/128= 0,164
Factores que modifican los principios
básicos mendelianos
Proporciones mendelianas
Un gen:
P x P = F1 monohíbrido (heterocigota)
fenotipo dominante
F1 x F1 = F2= proporción fenotípica 3:1
Dos genes:
P x P = F1 dihíbrido, fenotipo dominante
F1 x F1 = F2 proporción fenot. 9:3:3:1
Los principios de Mendel no son suficientes
para explicar la herencia de todos los
caracteres genéticos
Relaciones de dominancia y series alélicas
Relación entre alelos de un mismo locus
Dominancia completa, incompleta,
codominancia
Series alélicas
Cy +
Letalidad
Letalidad del alelo
dominante en
homocigosis
Cy
+
Letalidad
Letalidad del alelo
recesivo en
homocigosis
Interacción génica
Sin modificac proporc. 9 : 3 : 3 : 1
Simple dominante 12 : 3 : 1
Simple recesiva 9 : 3 : 4
Doble dominante 15 : 1
Doble recesiva 9 : 7
Doble dom-reces. 13 : 3
Efecto acumulativo 9 : 6 : 1
Mutaciones nuevas o de novo
Ocurrencia de una mutación en una célula de la
línea germinal de uno de los progenitores, o en la
zigota.
Aparece por 1ra. vez en una familia un fenotipo sin
antecedentes previos.
Mutaciones nuevas o de novo
Acondroplasia: 70% de
los casos de
condrodistrofias
Autosómica dominante
Mutaciones nuevas o de novo
Progeria
mutaciones puntuales en
LMNA, producen una
lámina A incorrecta =
progerina. Alteración de la
envoltura nuclear,
rupturas de doble cadena
del ADN, senescencia y
muerte celular
Mutaciones nuevas o de novo
Mutaciones de novo paternas asociadas
a la aparición de autismo Kong et al. 2012
Mosaicismo
Mutación durante el desarrollo
fetal temprano (o incluso
postnatal) que se propaga
parcialmente.
El individuo tiene dos o más
poblaciones de células que
difieren en su composición
genética y coexisten.
Mosaicismo de línea germinal
Mutación en línea germinal durante el desarrollo fetal
temprano.
Se propaga parcial o totalmente a la línea germinal. La
línea somática se mantiene intacta.
La descendencia del individuo será diferente de su
línea somática.
Mosaicismo de línea somático
Mutación en célula somática, se propaga al resto del
tejido o tejidos mediante la división mitótica.
No se propaga a la línea germinal ni se transmite a la
descendencia.
Algunas enfermedades severas tienen sobrevida por
tratarse de mosaicos.
Mosaicismo
Ej. mosaicismo cutáneo
Diagnóstico genético
Mosaico: Diferente
constitución genética o
cromosómica en la placenta y
el feto
Fenocopias
Fenotipo producido por factores ambientales
Imita a un fenotipo de origen genético.
Ej. raquitismo clásico por deficiencia nutricional de vit.
D
es fenocopia del raquitismo hipofosfatémico por
mutación del gen PHEX en Xp22.
Fenocopias
Drosophila expuesta a metaborato de
sodio: ojos reducidos
Mutación eyeless: ojos reducidos
Herencia citoplasmática
Características determinadas por información
genética extranuclear de herencia uniparental.
Genes mitocondriales y de cloroplastos.
Herencia citoplasmática
Experimentos de C. Correns: hojas variegadas en
Mirabilis jalapa. No existe un mecanismo de
distribución pareja de genes en la división celular.
Variación fenotípica.
Herencia citoplasmática
Experimentos de C. Correns: cruzamiento de flores
de distintas ramas (todas las combinaciones de
polen y óvulo) = segregación al azar de los
cloroplastos en la ovogénesis.
Herencia citoplasmática
Los cruzamientos entre ramas recíprocas dan
diferente resultado
♀ ♂
Albina x Verde = albinas
Verde x Albina = verdes
Efecto materno
Proteínas y otras sustancias reguladoras del
desarrollo embrionario, en citoplasma del óvulo.
Fenotipo de la progenie según genotipo materno.
El fenotipo materno depende del genotipo de su
progenitora.
Ej. variación en los niveles de andrógenos en la
yema de huevo influyen en el desarrollo de los
pollos
Efecto materno
Limnaea
peregra
s+: dextr.
ss: levóg.
Edad de presentación del fenotipo
Anticipación: un fenotipo heredable se manifiesta a
una edad progresivamente más temprana, y con un
fenotipo más acentuado.
Corresponde a una región inestable del genoma,
que aumenta o disminuye de tamaño
Edad de presentación del fenotipo
corea de Huntington: autosómica dominante,
neurodegenerativa. Alteraciones motoras y
psiquiátricas.
Edad de presentación: 30-50 años
Variabilidad en la edad de comienzo de la
enfermedad:
- genes modificadores
- factores ambientales
no puede predecirse con precisión la edad en la
que va a aparecer
Corea de Huntington
1:10.000
Mutación en el gen de la huntingtina (4p 16.3):
produce un aumento de repeticiones en tándem CAG
que codifican glutamina.
La enfermedad ocurre a partir de las 30 repeticiones.
Enfermedad juvenil: 55 o más repeticiones.
Expansión en sucesivas generaciones.
Corea de Huntington
Agregados de poliglutamina:
- citotoxicidad
- inflamación
- expresión de caspasas y apoptosis
Corea de Huntington
Edad de presentación del fenotipo
Anticipación:
Distrofia muscular de
Duchenne
Ligada al X recesiva
Edad de inicio correlacionada con el
tamaño de la región inestable.
Penetrancia reducida
Expresión fenotípica normal o silvestre en
individuos que portan un genotipo no silvestre (en
un % de individuos no se manifiesta un genotipo
dado).
Ej.: retinoblastoma familiar = enf. autosómica
dominante, con penetrancia del 90% el 10%
de los individuos con el genotipo, no presentan la
enfermedad
Expresividad variable
Diferencias en el grado de expresión fenotípica de
un genotipo particular. Causas posibles: diferentes
mutaciones de un mismo gen, interacción génica,
factores ambientales
Ej.: genotipo recesivo eyeless en D.melanogaster
- ausencia completa de ojos
- ojos reducidos a ¼
- ojos reducidos a ½
- ojos normales
Expresividad variable
Neurofibromatosis tipo I = enf. de von
Recklinghausen = enf. autosómica dominante de
penetrancia completa y expresión variable
Manifestaciones:
manchas cutáneas, pecosidad
nódulos benignos en el iris
tumores benignos del nervio óptico
neoplasias malignas, neurofibrosarcomas
¿A qué se deben?
Penetrancia incompleta
Expresividad variable
Se producen por acción ambiental e interacciones
génicas complejas
Impronta genómica (imprinting)
Marca epigenética que define una región genómica
como materna o paterna en la descendencia.
El fenotipo expresado depende de qué progenitor
proviene la herencia (materno o paterno).
La metilación diferencial de secuencias nucleotídicas
altera el nivel de expresión génica (se añaden grupos
metilo al C5 de citosinas).
Impronta genómica (imprinting)
El desarrollo normal requiere tanto de la región materna
como de la paterna.
Impronta genómica (imprinting)
Ej.: deleción brazo largo cr. 15
(15.q.1)
Síndrome de Prader-Willi (deleción
paterna): trastorno de alimentación,
obesidad, RM, R crecimiento.
Síndrome de Angelmann (deleción
materna): trastornos del
comportamiento, RM
Impronta genómica (imprinting)
Expresión paterna: SNRPN, NDN, MAGEL2, cluster
snARN
Expresión materna: UBE3A
Efecto ambiental
Expresión del gen directamente en el fenotipo
Influencias genéticas Influencias ambientales
Efecto ambiental
Un mismo genotipo puede producir
diferentes fenotipos dependiendo de las
condiciones del ambiente
Efecto ambiental
Variación en el color de las hortensias
A- en suelo ácido: azul
A- en suelo alcalino: rosa
aa: blanco
Efecto ambiental
Drosophila melanogaster
vg vg
<29°C alas vestigiales
31°C alas más largas
Efecto ambiental
Fenilcetonuria: mutación PAH, produce retardo
mental por acumulación de fenilalanina.
Al reducir la ingesta de fenilcetonúricos: vida
normal.