Post on 22-Jul-2015
INTEGRACIN METABOLICA VISION GENERAL
QUE ES REGULACIN METABLICA? Es el incremento o decremento de una reaccin enzimtica, o de toda una secuencia de reacciones enzimticas, en las rutas metablicas.
E3ABC E1
A + BC E2 E4
B+C
X
X
AB + C
Las reacciones enzimticas del metabolismo pueden ser aceleradas, retrasadas o casi eliminadas por medio de la regulacin metablica.
ESTRATEGIAS DE REGULACIN METABLICAControl de la actividad enzimtica
SE PRESENTA UNA DETERMINADA ESTRATEGIA COMO RESPUESTA A LAS VARIACIONES DE LAS NECESIDADES METABOLICAS
Alosterismo Retroalimentacin (concentracin de productos) Concentracin enzimtica Modificacin covalente Disponibilidad de sustratos Disponibilidad de coenzimas
ALOSTERISMOfosfofructoquinasa isocitrato deshidrogenasa
IMPLICA LA ACTIVIDAD DE CIERTAS ENZIMAS DENOMINADAS PUNTOS DE CONTROL SON GENERALMENTE REACCIONES IRREVERSIBLES CATALIZADAS POR ENZIMAS ALOSTERICASEnzimas con varias subunidades o cadenas polipeptdicas
Estn situadas en puntos estratgicos de las rutas metablicas Ejemplo: primera reaccinTambin estn situadas en puntos de bifurcacin para de esta manera regular las cantidades de productos que puedan ir hacia diferentes rutas metablicas. Pueden activarse o inhibirse por intermediarios que participan en la misma ruta o en otras rutas diferentes: efectores alostricos
AMP - ATP: Dos efectores alostricos importantes:Cuando hay presencia abundante de AMP o de ADP, quiere decir que hay poca energa disponible en la clula y por lo tanto, algunas vas catablicas se ven aceleradas AMP: seal universal del hambre
Si hay abundancia de ATP el uso de ciertas vas catablicas disminuye, inhibiendo alostricamente la enzima punto de control
Reguladores alostricos de algunas enzimasINHIBIDORES Glucogeno fosforilasa Fosfofructoquinasa Piruvato quinasa Isocitrato deshidrogenasa -cetoglutarato deshidrogenasa Fructosa 1,6 Bifosfatasa ATP, Glucosa ATP, Citrato ATP ATP ATP AMP, Fru2,6BiP ACTIVADORES AMP AMP, ADP, Fru2,6BiP ADP ADP ADP ATP
Glucogeno sintasaAcetilCoA Carboxilasa
AMPAMP, PalmitoilCoA
ATP, Glucosa 6-PATP, Citrato
La glucgeno fosforilasa posee, un sistema de regulacin alostrica que responde inmediatamente a las condiciones celulares en las que existe una baja carga energticaAMP
La glucosa y el ATP inhiben la glucgeno fosforilasa, desplazando su equilibrio alostrico hacia el estado tenso (T). El AMP activa nuevamente la enzima desplazando el equilibrio hacia el estado relajado (R)
ATP
+ADP
+ATP
LA FOSFOFRUCTOQUINASA-1 ES EL PUNTO DE CONTROL MAS IMPORTANTE DE LA GLUCOLISIS
No es regulacin alostrica
Regulacin alostrica Gluclisis vs. Gluconeognesis:Enzima reguladora F1,6 bifosfatasa FosfofructoK F 2,6 bisfosfato, AMP Activador alostrico Inhibidor alostrico F 2,6 bisfosfato, AMP ATP, Citrato
Regulacin alostrica Gluclisis vs. Gluconeognesis:Enzima reguladora PEP carboxiquinasa Piruvato quinasa Piruvato carboxilasa F 1,6, bisfosfato AcetilCoA Activador alostrico Inhibidor alostrico ADP Acetil CoA ATP, Alanina ADP
CUAL ES EL DESTINO MAS PROBABLE DEL PIRUVATO QUE SE PRODUCE EN UNA CELULA, SI EN LA MISMA HAY UNA ALTA CONCENTRACIN DE ACETIL-COA?
Altas concentraciones de Acetil-CoA indican que la clula necesita dejar de producir esta molcula (por lo tanto dejar de producir energa en el ciclo de krebs) El ATP generado antes inhibirse la gluclisis necesita gastarse.
RETROALIMENTACINHay una retroalimentacin positiva (activadora) y una retroalimentacin negativa (inhibitoria). Se presenta alterando no slo una sino ms reacciones enzimticas secuenciales de una ruta metablica.Producto Intermedio 1
Producto Intermedio 2
Sustrato
Producto final
Producto Intermedio 3
Retroinhibicin por producto final. (Feed-back)
Retroalimentacin simple La regulacin de la velocidad de sntesis de GLUTAMINA tiene lugar a travs de la enzima glutamina sintetasa. Esta enzima resulta inhibida por los productos finales derivados de este aminocido (retroinhibicin o feedback):
Retroalimentacin simple: Sntesis de cidos grasos
Si existe una alta concentracin de PalmitoilCoA, cual es el destino del Acetil CoA?
Altas concentraciones de PalmitoilCoA indican que es necesario gastar el AcetilCoA en otra va metablica activando aquellas donde se genere energa
CONCENTRACIN DEL PRODUCTOEl producto inmediato de una enzima inhibe a la misma cuando alcanza concentraciones elevadas.
SUSTRATO
E1
Producto inmediato
E2
Producto
E2
Producto final
INHIBICIN POR PRODUCTO
hexoquinasa
La glucosa 6- P inhibe a la hexoquinasa, la cual es la enzima que la origina.
El exceso de Glucosa 6-Fosfato se puede utilizar en otras vas metablicas?:
Las deshidrogenasas son generalmente inhibidas por su producto NADH:
Que sucede si hay concentraciones elevadas de NADH?
Piruvato deshidrogenasa
malato deshidrogenasa
isocitrato deshidrogenasa
-cetoglutaratodeshidrogenasa
Si se inhibe la piruvato deshidrogenasa por altas concentraciones de NADH, como puede obtenerse AcetilCoA en la mitocondria?
Altas concentraciones de NADH implica que la clula NO necesita abastecerse de mucha energa, pero es necesario contar con una determinada concentracin de Acetil CoA para las diferentes rutas en las que se encuentra involucrado.LA REGULACIN IMPLICA ACELERAR O RETRASAR TEMPORALMENTE LAS REACCIONES METABOLICAS
CONCENTRACIN DE LA ENZIMAEste mecanismo comprende el nmero de molculas efectivas reales de enzima que existen en un momento dado. La cantidad de ellas depende tanto de su velocidad de sntesis como de la velocidad con que se degradaA A A A A A A A A E P E P E P E P E P E P P
E
AA
AA
AA E Implica un cambio a nivel del nmero de molculas que son transcritas y traducidas.
MODIFICACIN COVALENTEModificaciones covalentes reversibles:Son modificaciones temporales ya que existe una reaccin opuesta para hidrolizar el enlace formado, lo que da paso a la activacin o la desactivacin de la enzima. a) Fosforilacin y defosforilacin b) Adenilacin Modificaciones covalentes irreversibles:
Protelisis parciales de zimgenos inactivos: por accin de una segunda enzima
MODIFICACIN COVALENTEModificaciones covalentes reversibles:Son modificaciones temporales ya que existe una reaccin opuesta para hidrolizar el enlace formado, lo que da paso a la activacin o la desactivacin de la enzima. a) Fosforilacin y defosforilacin b) Adenilacin Modificaciones covalentes irreversibles:
Protelisis parciales de zimgenos inactivos: por accin de una segunda enzima
FOSFORILACIN Es necesario que la enzima tenga disponible un grupo hidroxilo (-OH) perteneciente a una serina, una treonina o una tirosina (siendo ms frecuente la serina) y estar colocada en una regin que permita cambio conformacional de la enzima que trae como consecuencia su activacin o inhibicin.
Fosfatasa
Pi
El control hormonal de la movilizacin del glucogeno implica modificaciones covalentes en las enzimas reguladoras
Enzima desfosforilada (activa)
Activacin de la glucogenognesis
Enzima fosforilada (activa)
Activacin de la glucogenolisis
MODIFICACIN COVALENTEModificaciones covalentes reversibles:Son modificaciones temporales ya que existe una reaccin opuesta para hidrolizar el enlace formado, lo que da paso a la activacin o la desactivacin de la enzima. a) Fosforilacin y defosforilacin b) Adenilacin Modificaciones covalentes irreversibles:
Protelisis parciales de zimgenos inactivos: por accin de una segunda enzima
ADENILACIN Es la transferencia de un adenilato desde el ATP:
Grupo Adenilato
La ADENILACIN de la glutamina sintetasa (enzima que sintetiza glutamina a partir de glutamato). Esta enzima une ATP y desprende ppi. Cuando est adenilada es menos activa, mientras que est ms activa cuando est desadenilada.
Que sucede con el glutamato si la enzima se encuentra inactiva?
MODIFICACIN COVALENTEModificaciones covalentes reversibles:Son modificaciones temporales ya que existe una reaccin opuesta para hidrolizar el enlace formado, lo que da paso a la activacin o la desactivacin de la enzima. a) Fosforilacin y defosforilacin b) Adenilacin
Modificaciones covalentes irreversibles: Protelisis parciales de zimgenos inactivos: por accin de una segunda enzima
Modificacin irreversible del quimiotripsingeno (una enzima digestiva inactiva) a quimiotripsina (activa)
DISPONIBILIDAD DE SUSTRATOS
CONTROL DEL FLUJO DE SUSTRATOS: Regulacin hormonal Compartimentacin celular
LA INSULINA es la principal hormona que regula los niveles de glucosa en sangre: Su funcin es controlar la velocidad a la que la glucosa se consume en las clulas del msculo, tejido graso e hgado.:
Si el organismo no produce la insulina necesaria, o si sus receptores no funcionan correctamente, la glucosa no puede entrar a las clulas (excepto Trans. no dep Insulina)
La disponibilidad de sustratos para la sntesis de cidos grasos, estimulan la liberacin de insulina:
Glucagon, epinefrina AcetilCoA carboxilasa + insulin - glucagon - epinefrina
Insulina
COMPARTIMENTALIZACIN CELULAR DEPENDE DE LA DISPONIBILIDAD DE SUSTRATOS
DISPONIBILIDAD DE COENZIMAS
Buena captacin de las vitaminas que les da origen.
METABOLISMO
INTERMEDIARIOTanto las rutas catablicas como las anablicas se presentan en tres niveles
PARA CONECTAR LAS DIFERENTES VIAS METABOLICAS PARTIMOS DE MOLECULAS INTEGRADORAS QUE EN GENERAL SON COMUNES EN TODOS LOS ORGANISMOS Precursores o intermediarios de vas metablicas Pueden ser el sustrato de varias enzimas Alimentan diferentes vas metablicas de acuerdo con las necesidades de la clula Son el producto de diferentes vas metablicas
El ATP y el NAD(P)H son molculas claves en la integracin metablica pero no son intermediarios metablicosEjemplos de molculas integradoras del metabolismo:
Glucosa 6-Fosfato Piruvato AcetilCoA
Glucogenolisis
GlucosaGluc 6 fosfatasa
Va de las pentosas fosfato 6-Fosfogluconolactona
Glucosa-1P
Glucosa 6-Pfosfofructoisomerasa
hexoquinasa
Gluconeognesis
Gluclisis UDP-Glucosa Glucogenognesis
Fructosa 6-P
Nucletidos Glucogenolisis Glucogeno Glucosa-1P
GlucosaVa de las pentosas fosfato 6-Fosfogluconolactona Ribosa-5P
Si hay un dficit de glucosa y/o glucosa 6-P es producto de:
Glucosa 6-P
Si hay una cantidad suficiente de glucosa 6-P esta es precursora de: UDP-Glucosa Glucogeno
Gluconeognesis Fructosa 6-P
Glucogenognesis
Piruvato
Acetil-CoA
Glucosa
Gluconeognesis PEPiruvato OxalacetatoPiruvato kinasa
Alanina
PiruvatoPiruvato DH
Lactato DH
Lactato Fermentacin
Malato
Acetaldehido
Etanol
Lanzadera malato-citrato
Acetil-CoA
El piruvato puede obtenerse a partir de
Glucosa
El piruvato es precursor deGluconeognesis
Alanina
Oxalacetato
Piruvato Ciclo de cori Malato Acetil-CoA Etanol Fermentacin Lactato
Sntesis de AG
Piruvato AminocidosPiruvato DH
Malonil -CoA
Citrato sintasa
B-cetoacilCoA
Tiolasa
Acetil-CoATiolasa
Ciclo de krebs
Betaoxidacin Acidos grasosLipasa sensible a hormonas
AcetoacetilCoA
Colesterol
Cuerpos cetnicos
TAG
Glucosa El AcetilCoA es precursor de:
El AcetilCoA puede obtenerse a partir de
PiruvatoAcidos grasos Sntesis de AG
Aminocidos
Betaoxidacin Acetil-CoA
Triglicridos Fosfolpidos Sntesis de Colesterol
Cuerpos cetnicos Ciclo de krebs
HASTA EL MOMENTO. Glucogenolisis
Glucosa
Nucletidos Va de las pentosas fosfato
Glucosa 6-P Gluconeognesis Glucogenognesis
Oxalacetato Alanina Malato Sntesis de AG Piruvato Lactato
Etanol Aminocidos Acetil-CoA
Acidos grasosBetaoxidacin
Cuerpos cetnicos Triglicridos Fosfolpidos Colesterol Ciclo de krebs
OTRAS REACCIONES METABOLICAS IMPORTANTES SE INTEGRAN A LA GLUCOLISIS.
Perfiles de los diferentes rganos en la utilizacin y almacenamiento de sustratosTejido Combustible almacenado Combustible preferido Combustible exportado
CerebroMsculo esqueltico (reposo) Msculo esqueltico (ejercicio)
NingunoGlucgeno
Glucosacidos grasos
Ningunocidos grasos
Ninguno
Glucosa
Lactato Alanina
Msculo cardiacoTejido adiposo Hgado
NingunoTriglicridos Glucgeno
Glucosa cidos grasoscidos grasos Aminocidos cidos grasos Glucosa
Ningunocidos grasos, glicerol cidos grasos Glucosa, cuerpos cetnicos
Hgado: Carbohidratos
Hgado: Lipidos
DESTINO DE ESQUELETOS CARBONADOS DE AMINOACIDOS
DESTINO DEL NITROGENO PROVENIENTE DE DESAMINACIN Y SU RELACIN CON EL CICLO DE KREBS
La sntesis de aminocidos se relaciona con diferentes vasGLUCOLISIS
VA DE LAS PENTOSAS FOSFATO
CICLO DE KREBS
Hgado: aminocidos
Tejido adiposo: Carbohidratos
- Gluclisis - Krebs - Va de las pentosas - Formacin de glicerol
Tejido adiposo: Lipidos
Tejido adiposo: Lipidos
Msculo
fuente de grupos fosforilo para la sntesis rpida de ATP a partir de ADP
Vas metablicas en contraccin muscular
Cerebro
EritrocitoSangreGlucosa GlucosaNADP
Ciclo de las pentosasNADPH Glutation Oxidado
Glucosa 6P
Glutation Reducido
Triosa P
1-3 diP glicerato
Piruvato
Sangre
Lactato
Utilizacin de sustratos energticos por el msculo cardiacoGlucosa
Glucosa 6P
cido Graso
NADH FADH Piruvato Acetil CoA Cuerpos cetnicos
Cadena respiratoria
Ciclo de Krebs
La glicemia es el sensor que desencadena la realizacin de vas metablicas catablicas o anablicas
Regulacin hormonal en ayuno y alimentacinEstado de alimentacion: Insulina Estado de ayuno: Glucagn
UTILIZACIN DE SUSTRATOS EN DIFERENTES ESTADOS METABOLICOS
UTILIZACIN DE SUSTRATOS EN ESTADO ABSORTIVO
Estado de alimentacin: ABSORTIVO
Hgado:
Utilizacin de glucosa por el adipocito
Insulina Glucosa Glucosa
Glucosa 6P
+cidos grasos libres
Gliceraldehdo 3P
Triglicrido
Utilizacin de carbohidratos por el msculo
Gliceraldehdo 3P|
Utilizacin de glucosa por el cerebro
Acetil-CoA
cido gama Amino-butrico
Glutamato
Glutamina
NH3
NH3
Utilizacin de Glucosa por el msculo cardiacoGlucosa
Glucosa 6P
Piruvato
Acetil CoA
Ciclo de Krebs
Utilizacin de glucosa por el eritrocito
Sangre
Glucosa
GlucosaNADP
Ciclo de las pentosasNADPH Glutation Oxidado
Glucosa 6PGlutation Reducido
Triosa P
1-3 diP glicerato
Piruvato
Sangre
Lactato
Metabolismo heptico de lpidos en estado postabsortivoGlicerolATP ADP Acetil-CoA + NADPH
Acilo graso
Acilo graso CoA CoA
COLESTEROL
VLDL
Utilizacin de aminocidos en estado postabsortivo
propias Proteinas exportar
Enzimas estructurales
Aminocidos libres
Sntesis de cidos grasos a partir de aminocidos
AYUNO
Principales hormonas en estado de ayuno
regula la mayor parte de los procesos biolgicos del organismo,
Hipfisis Glucagneleva el nivel de glucosa en la sangre
Sistema Nervioso Autnomo
ACTH
H. Crecimiento Noradrenalinaespecialmente importante para controlar los patrones del sueo
estimula el funcionamiento de la glndula suprarrenal
facilita el aumento de tamao de las clulas y estimula la mitosis
CortisolAumenta la produccin de glucgeno en el hgado e inhibe la utilizacin perifrica de glucosa
Adrenalina
Aumenta a travs de su accin en hgado y msculos, la concentracin de glucosa en sangre
Estado de ayuno
Higado
Higado
Ciclo glucosa- Alanina
Hgado
MsculoGlucosa Glucosa 6P
Protena
Gliceraldehdo 3P
Fosfoenolpiruvato Alanina Aspartato
PiruvatoOxaloacetato
Lactato
Aminocidos
Aminocidos
Sangre
Fenilanalina Tirosina
Glutamato
Eritrocito
Glucosa
Glucosa Glucosa 6P
Gliceraldehdo 3P NADH 1,3 diP gliceratro Fosfoenolpiruvato Piruvato Oxaloacetato Lactato Lactato Lactato Piruvato
Sangre
Cerebro
Glucosa
Glucosa
Aminocidos: Fenilanalina Tirosina Leucina Fosfoenolpiruvato Piruvato Oxaloacetato Alanina Lactato Piruvato
Oxaloacetato
Acetil CoA
Sangre
Tejido adiposo
Msculo y corazn
Utilizacin de combustibles de acuerdo a la fase de ayuno
I.Glucgeno
ATP+CO2
GlucosaGlucosa 6P
PentosasAcetil CoAATP+CO2
AGL
Piruvato Krebs
TG
VLDL
Lactato
TG
0-4 h
II.Glucgeno Glucosa 6P PiruvatoAlanina
ATP+CO2 Glucosa
GlucosaAcetil CoA
Krebscido graso cido graso Alanina Lactato
Lactato
4-8 h
III.Glucosa
ATP+CO2
Glucosa 6P Glucosa Piruvato Acetil CoAAlanina
Krebscido graso cido graso Alanina Lactato
Lactato
8-12 h
IV.Glucgeno Glucosa 6P PiruvatoAlanina
ATP+CO2 Glucosa
Glucosa
Acetil CoA Cuerpos cetnicoscido graso cido graso Alanina Lactato
Krebs
Lactato
12 h-16d
V.Glucgeno Glucosa 6P Glucosa PiruvatoAlanina
ATP+CO2 Glucosa
Acetil CoA Cuerpos cetnicoscido graso cido graso Alanina Lactato
Krebs
Lactato
>16d