Síntesis del ácido araquidónico

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UNIVERSIDAD CRISTÓBAL COLÓN

Sánchez Cardel Alfonso

Síntesis del Ácido Araquidónico y sus derivados

Escuela de Medicina

Introducción

• Los mediadores biológicos más importantes derivados de los fosfolípidos de membrana son los eicosanoides y el factor activador de las plaquetas.

• EicosanoidesProstaglandinasProstaciclinasTromboxanosLeucotrienosLipoxinas

HepoxilinasÁcidos epoxieicosatrienoicosÁcidos hidroxieicosatrienoicos

Formación

Tres vías:1. Ciclooxigenasas2. Lipooxigenasas3. Citocromo P-450 - monooxigenasa

Origen y estructura

ProstaglandinasTromboxanosLeucotrienosLipoxinasHepoxilinasÁcidos epoxieicosatrienoicosÁcidos hidroxieicosatrienoicos

Derivan de 3 ácidos grasos esenciales de 20 carbonos

Ácido dihomo-γ-linolénico

Ácido araquidónico

Ácido eicosapentanoico

PGE1, TXA1 y LTA3

PGI2, PGE2,TXA2, LTA4,LTB4,EET y HETE

PGE3,TXA3 y LTA5

Biosíntesis

La liberación delácido araquidónico

Estímulos

HormonalesBioquímicosMecánicosInmunológicos

Receptores de membrana unidos a proteínas G reguladoras

Activación de:FosfolipasasElevación del Ca citosólico

Liberación de ácido araquidónico

Se producirá una rápida oxigenación

Vías

CiclooxigenasaLipoxigenasaCitocromo P-450-monoxigenasaPeroxidación

Ciclooxigenasas

Prostaglandinasse sintetizan

Ácido araquidónico Enzimas microsomales

Ciclooxigenasas

Dos sitios activos

CiclooxigenasaPeroxidasa

Ciclooxigenasa 1 (COX-1)

• Constitutiva• Responde a la estimulación

hormonal• Aumenta 2-4 veces su actividad

Funciones• Regulación tono

vascular, tono bronquial, función renal

• Citoprotección gástrica

Ciclooxigenasa 2 (COX-2)

Producto de expresión genómica

Células del sistema inmunológico y procesos inflamatorios IL

TNF-IFN

Los primeros productosderivados del A.A.

Endoperóxidos cíclicos

COX

Actúa Endoperoxidasa

Oxigenación C9-C11 Ciclación del A.A.

Formación de PGG2

Fracción peroxidasa

Acoplamiento de grupo OH en el C15 Transforma

PGH2

PGE2PGD2PGF2PGI2TXA2

PGE2-sintetasaPGD2-sintetasaPGF2-sintetasaProstaciclina-sintetasaTromboxano-sintetasa

5-LOX Actúa sobreA.A.

Requiere activación a través de la FLAP

Se produce 5-HPETE

Incorporación de grupo hidroperóxido en el C5 del A.A.

5-LOX Produce deshidratación

5-HPETE a LTA4Mediante la hidrolasa

LTB4

Conjugación con molécula de glutatión

LTC4

Debe perder un ácido glutámico

LTD4Pierde una glicina

LTE412-LOX

Lipoxina

Ácido araquidónicoCitocromoP-450

Formación deEET y HETE

Sintetizados porcélulas endoteliales

CYP-Peroxidasa

Agrega un grupo epóxido en uno de los 4 enlaces dobles del ácido araquidónico

Formación de: 5,6-EET 8,9-EET11,12-EET14,15-EET

Funciones renales ycardiovasculares

CYP-Hidroxilasa

20-HETE

19-HETE

AINE

• Actúa inhibiendo la Ciclooxigenasa 1 (COX-1) y la Ciclooxigenasa 2 (COX-2), disminuyendo la síntesis de los eicosanoides posteriores y limitando así la respuesta inflamatoria.

• El uso prolongado provoca la pérdida de actividad citoprotectora delos productos de los eicosanoides, causando por ejemplo gastropatía inducida por AINE.

Aspirina

• Actúa de forma irreversible en la COX-1 y COX-2.

• ´Se produce acetilación lo cual destruye la actividad ciclooxigenasa de la COX-1 evitando así la formación de prostaglandinas, tromboxanos y Prostaciclinas.

• Inhibición de COX-2 impide solo la formación de prostaglandinas.

• Uno de sus efectos es la gastropatía y la nefropatía, ulceración y hemorragia digestiva además de lesión hepática.

Bibliografía

• Velázquez Farmacología Básica y Clínica, Lorenzo P. , Moreno A, (2008), Editorial Médica Panamericana, 18 edición, páginas 501-513.