Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido...

Síntesis y reactividad de bencilaminas

frente a ácido oxálico activado

Sandra Paola Vargas Abad

20092150056

Universidad Distrital Francisco José de Caldas

Facultad de Ciencias y Educación, Proyecto Curricular de Licenciatura en Química

Bogotá D.C. - 2017

Síntesis y reactividad de bencilaminas

frente a ácido oxálico activado

Sandra Paola Vargas Abad

20092150056

Proyecto para ser desarrollado como requisito parcial para optar al título de:

Licenciada en Química

Director:

Prof. Ariel Rodolfo Quevedo (Químico, Dr. Sc.)

Universidad Nacional de Colombia

Grupo de Investigación “Química Macrocíclica”

Co-Director:

Prof. Josué Anselmo García Ortiz (Químico)


Línea de Investigación en Síntesis Orgánica


Facultad de Ciencias y Educación, Proyecto Curricular de Licenciatura en Química

Bogotá D.C. 2017

DEDICATORIA

A Sarita Sofía, mi niña

Por ser el motor para cumplir éste todos mis sueños…

A mi mamá y papá

Por siempre estar cuándo los necesité.

A Daniel…

Por cada una de sus palabras, por su apoyo incondicional, por su absurdo radicalismo

inspirador para culminar éste proyecto.

A mi profesor Rodolfo Quevedo

Por abrir las puertas de su grupo de investigación para mí, por cada enseñanza, por cada

consejo dado, por la paciencia y mostrarme lo hermosa que puede ser la Química Orgánica.

Al profesor Josué García

Por codirigir éste trabajo y ser un gran amigo

A la Universidad Distrital Francisco José de Caldas

Por ser mi alma mater.

Al grupo de investigación de Química Macrocíclica de la Universidad Nacional

Por acogerme y permitirme estar ahí

5

CONTENIDO

CONTENIDO……………………………………………………………………………….5

LISTA DE ESQUEMAS…………………………………………………………………....8

LISTA DE FIGURAS……………………………………………………………………...11

LISTA DE ANEXOS………………………………………………………………………12

RESUMEN……………………………………………………………………………...….14

1. INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………15

2. PROBLEMA……………………………………………………………………….16

3. ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN………………………………………….17

3.1 Activación de ácidos carboxílicos……………………………………………...17

3.2 Influencia de grupos sustituyentes en anillos aromáticos……………………...19

4. HIPÓTESIS………………………………………………………………………...21

5. OBJETIVOS……………………………………………………………………….22

5.1 Objetivo general………………………………………………………………..22

5.2 Objetivos específicos…………………………………………………………..22

6. MARCO TEÓRICO………………………………………………………………..23

6.1 Bencilaminas: Propiedades…………………………………………………......23

6.2 Síntesis de Bencilaminas……………………………………………………….23

6.3 Reactividad de Bencilaminas e iminas………………………………………….24

6.3.1 Sustitución electrófila aromática…………………………………….…25

6.3.1.1 Reacción de acilación de Friedel Crafts……………………………26

6.4 Activación de ácidos carboxílicos por medio de la diciclohexilcarbodiimida

(DCC)………………………………………………………………………………29

7. METODOLOGÍA………………………………………………………………….32

7.1. Técnicas generales utilizadas…………………………………………………..32

7.1.1. Determinación de puntos de fusión………………………………………….32

7.1.2. Espectroscopía de infrarrojo (FT-IR)………………………………………..32

7.1.3. Espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN)……………………32

6

7.2 Síntesis de bencilaminas………………………………………………………..32

7.2.1 Síntesis de 1-(naftalen-1-il)metanamina……………………………………...32

7.2.1.1 Reacción entre bencilamina y ácido oxálico

activado…………………………………………………………………………….33

Producto 1: Mezcla entre 1-(naftalen-1il)metanimina, naftalen-1-ilmetanol y 1-

(naftalen-1-il)metanamina………………………………………………………….34

Producto 2: 2H-benzo[f]isocromeno-1,2(4H)-diona……………………………….34

Producto 3: Mezcla entre 1-(naftalen-1-yl)metanimina y naftaldehído…………….34

1-(naftalen-1-il)metanimina………………………………………………..35

Naftaldehído………………………………………………………………..35

Producto 4. Naftaldehído…………………………………………………………...35

7.2.2 Síntesis de 1-(4-metoxifenil)metanamina…………………………………….36

7.2.2.1 Reacción entre 1-(4-metoxifenil)metanamina y ácido oxálico activado……36

Producto 5: Mezcla entre 1-(4-metoxifenil)metanamina y 4-metoxifenilmetanol…37

1-(4-metoxifenil)metanamina……………………………………………...37

4-metoxifenilmetanol………………………………………………………37

Producto 6: 6-metoxi-1H-isocromeno-3,4-diona…………………………………...38

Producto 7: Mezcla entre 1-(4-metoxifenil)metanimina y triazina…………………39

1-(4-metoxifenil)metanimina………………………………………………39

2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-triazina…………………………………..39

Producto 8: 1-(4-metoxifenil)metanamina…………………………………………40

Producto 9: Mezcla entre N,N-bis(4-metoxibencil)etanodiamida y 6-metoxi-1,2-

dihidroisoquinolina-3,4-diona……………………………………………………...40

6-metoxi-1,2-dihidroisoquinolina-3,4-diona……………………………….40

N,N-bis(4-metoxibencil)etanodiamida……………………………………..40

8. RESULTADOS Y DISCUSIÓN…………………………………………………...42

8.1 Síntesis de 1-(naftalen-1-il)metanamina y reacción frente a ácido oxálico

activado……………………………………………………………………...................42

8.1.1 Aminación reductiva de 1-naftaldehído: Producto 1……………………42

8.1.2 1-(naftalen-1-il)metanamina frente a ácido oxálico activado: Producto

2...............................................................................................................45

7

8.1.3 Reacción entre 1-naftaldehído y amoniaco: Producto 3………………...48

8.1.4 Generación de Naftaldehído: Producto 4……………………………….49

8.2 Síntesis de 1-(4-metoxifenil)metanamina y reactividad frente a ácido oxálico

activado…………………………………………………………………………………….52

8.2.1 Aminación reductiva de anisaldehído: Producto 5………………………52

8.2.2 Reacción entre la mezcla de 4-(metoxifenil)metanol (11) y 1-(4-

metoxifenil)metanamina y ácido oxálico activado: producto 6………….54

8.2.3 Reacción entre anisaldehído y amoniaco: Producto 7……………………56

8.2.4 Reacción entre la mezcla imina-triazina frente a borohidruro de sodio:

Producto 8……………………………………………………………….62

8.2.5 Reacción entre 1-(4-metoxifenil)metanamina y ácido oxálico activado:

Producto 9……………………………………………………………….66

9. CONCLUSIONES…………………………………………………………………67

10. RECOMENDACIONES…………………………………………………………...68

11. REFERENCIAS……………………………………………………………………69

12. ANEXOS…………………………………………………………………………...72

8

8 LISTA DE ESQUEMAS

LISTA DE ESQUEMAS

Esquema 1. Formación de carboxilato de amonio…………………………………………..17

Esquema 2. Formación de amida a partir de carboxilato de amonio y

calentamiento………………………………………………………………………………17

Esquema 3. Activación para la formación del enlace amida………………………………...18

Esquema 4. Síntesis de 6,7-dimetoxi-1,2-dihidroisoquinolina-3,4-diona…………………..19

Esquema 5. Reacción de β-feniletilaminas frente a formaldehído…………………………20

Esquema 6. Aminación reductiva de benzaldehído…………………………………………24

Esquema 7. Sustitución nucleofílica de cloruro de bencilo a bencilamina………………….24

Esquema 8. Reducción de benzonitrilo a bencilamina……………………………………...24

Esquema 9. Reacción general de aminación reductiva de aldehído…………………………25

Esquema 10. Obtención de aminas a partir de aminaciones reductivas de aldehídos y

cetonas……………………………………………………………………………………...25

Esquema 11. Reacción general tipo sustitución electrófila aromática, E es un grupo

electrófilo…………………………………………………………………………………..27

Esquema 12. Mecanismo de sustitución electrofílica aromática……………………………28

Esquema 13. Síntesis de acetofenona, ejemplo de la acilación de Friedel-Crafts…………...29

Esquema 14. Esquema de formación de O-acilisourea a partir de ácido carboxílico y

DCC………………………………………………………………………………….……..30

Esquema 15. Formación de amida mediante O-acilisourea…………………………………31

Esquema 16. Esquema de trabajo empleado con 1-naftaldehído……………………………33

Esquema 17. Esquema de trabajo empleado para 4-anisaldehído…………………………..37

Esquema 18. Productos de reacción entre 1-Naftaldehído y amoníaco……………………..44

Esquema 19. Mecanismo de reducción de (2) por borohidruro de sodio……………………44

9

9 LISTA DE ESQUEMAS

Esquema 20. Posibles productos de reacción para 1 y 2 frente a ácido oxálico activado con

DCC………………………………………………………………………………………...45

Esquema 21. Mecanismo de activación del ácido oxálico por medio de 2 moléculas de

DCC………………………………………………………………………………………...47

Esquema 22. Mecanismo de formación del éster por medio de ácido oxálico

activado…………………………………………………………………………………….48

Esquema 23. Mecanismo formación de 2H-benzo[f]isocromeno-1,2(4H)-diona…………..48

Esquema 24. Mecanismo de hidrólisis de la imina………………………………………….52

Esquema 25. Equilibrio imina-aldehído para el anisaldehído……………………………….53

Esquema 26. Productos de reacción de la aminación reductiva del anisaldehído frente a

amoniaco…………………………………………………………………………………...54

Esquema 27. Productos de reacción entre 11 y 12 frente a ácido oxálico activado por

DCC………………………………………………………………………………………...55

Esquema 28. Mecanismo de formación para amino(4-metoxifenil)metanol………………..59

Esquema 29. Mecanismo de reacción para la formación para 1-(4-

metoxifenil)metanodiamina………………………………………………………………..59

Esquema 30. Mecanismo de reacción para la formación de N-[amino(fenil)metil]-1-(4-

metoxifenil)metanodiamina………………………………………………………………..60

Esquema 31. Mecanismo de reacción para la formación de xxx……………………………60

Esquema 32. Mecanismo para la formación de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-

triazina……………………………………………………………………………………...61

Esquema 33. Reacción general para la obtención de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-triazina

a partir de imina…………………………………………………………………………….62

Esquema 34. Mecanismo de reacción para la formación de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-

triazina……………………………………………………………………………………...62

10

10 LISTA DE ESQUEMAS

Esquema 35. Reacción general para la reducción de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-triazina

a 1-(4-metoxifenil)metanamina…………………………………………………………….63

Esquema 36. Mecanismo de reacción para la reducción de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-

triazina……………………………………………………………………………………...64

Esquema 37. Mecanismo de reacción para la salida de la primera molécula de 1-(4-

metoxifenil)metanamina…………………………………………………………………...64

Esquema 38. Mecanismo de reacción para la salida de la segunda y tercera molécula de 1-(4-


Esquema 39. Reacción general para la reducción de 1-(4-metoxifenil)metanimina a 1-(4-


11

11 LISTA DE FIGURAS

LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Acoplamiento de ácido carboxílico empleando DCC…………………………….18

Figura 2. Estructura de bencilaminas……………………………………………………….23

Figura 3. Obtención de diferentes compuestos a partir de Iminas. 1) Reacción de

hidrogenación. 2) Reacción tipo Mannich. 3) Reacción de Hidrocianación. 4) y 5) Reacciones

de adiciones………………………………………………………………………………...26

Figura 4. Estructura de la diciclohexilcarbodiimida………………………………………...29

Figura 5. Estructura numerada de naftalen-1-ilmetanol, 1-(naftalen-1-il)metanimina 1-

(naftalen-1-yl)metanimina………………………………………………………………….43

Figura 6. Comparación de las señales obtenidas por 1H-RMN para la mezcla imina-aldehído

(espectro 1) luego del tiempo (espectro 2)………………………………………………….50

Figura 7. Comparación de las señales obtenidas por 13C-RMN para la mezcla imina-aldehído

(espectro 1) luego del tiempo (espectro 2)………………………………………………….51

Figura 8. Estructura de 1-(4-metoxifenil)metanamina numerada…………………………..53

Figura 9. Estructura numerada de 6-metoxi-1H-isocromeno-3,4-

dionea………………………………………………………………………………………55

Figura 10. Estructura numerada de 1-(4-metoxifenil)metanimina………………………….57

Figura 11. Estructura de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-triazina………………………...58

Figura 12. Estructura numerada de N,N'-bis(4-metoxibencil)etanodiamida y 6-metoxi-1,2-

dihidroisoquinolina-3,4-diona……………………………………………………………...65

12

12 LISTA DE ANEXOS

LISTA DE ANEXOS

Anexo 1. Espectro FT-IR del producto 1: Mezcla entre 1-(naftalen-1il)metanimina, naftalen-

1-ilmetanol y 1-(naftalen-1-il)metanamina…………………………………………………72

Anexo 2. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 1: Mezcla entre 1-(naftalen-

1il)metanimina, naftalen-1-ilmetanol y 1-(naftalen-1-il)metanamina……………………...73

Anexo 3. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 1: Mezcla entre 1-(naftalen-

1il)metanimina, naftalen-1-ilmetanol y 1-(naftalen-1-il)metanamina……………………...74

Anexo 4. Espectro FT-IR del producto 2: 2H-benzo[f]isocromeno-1,2(4H)-diona………...75

Anexo 5. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 2: 2H-benzo[f]isocromeno-1,2(4H)-

diona………………………………………………………………………………………..76

Anexo 6. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 2: 2H-benzo[f]isocromeno-1,2(4H)-

diona………………………………………………………………………………………..77

Anexo 7. Espectro FT-IR del producto 3: Mezcla entre 1-(naftalen-1-il)metanimina y

naftaldehído………………………………………………………………………………...78

Anexo 8. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 3: Mezcla entre 1-(naftalen-1-

il)metanimina y naftaldehído………………………………………………………………79

Anexo 9. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 3: Mezcla entre 1-(naftalen-1-

il)metanimina y naftaldehído………………………………………………………………80

Anexo 10. FT-IR del producto 4: Naftaldehído…………………………………………….81

Anexo 11. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 4: Naftaldehído…………………….82

Anexo 12. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 4: Naftaldehído…………………...83

Anexo 13. Espectro FT-IR del producto 5: Mezcla entre 1-(4-metoxifenil)metanamina y 4-

metoxifenilmetanol………………………………………………………………………...84

Anexo 14. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 5: Mezcla entre 1-(4-

metoxifenil)metanamina y 4-metoxifenilmetanol………………………………………….85

13

13 LISTA DE ANEXOS

Anexo 15. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 5: Mezcla entre 1-(4-

metoxifenil)metanamina y 4-metoxifenilmetanol………………………………………….86

Anexo 16. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 6: 6-metoxi-1H-isocromeno-3,4-

diona………………………………………………………………………………………..87

Anexo 17. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 6: 6-metoxi-1H-isocromeno-3,4-

diona………………………………………………………………………………………..88

Anexo 18. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 6: 6-metoxi-1H-isocromeno-3,4-

diona………………………………………………………………………………………..89

Anexo 19. Espectro FT-IR del producto 7: Mezcla entre 1-(4-metoxifenil)metanimina y

triazina……………………………………………………………………………………...90

Anexo 20. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 7: Mezcla entre 1-(4-

metoxifenil)metanimina y triazina………………………………………………………….91

Anexo 21. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 7: Mezcla entre 1-(4-

metoxifenil)metanimina y triazina………………………………………………………….92

Anexo 22. Espectro FT-IR del producto 8: 1-(4-metoxifenil)metanamina…………….......93

Anexo 23. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 8: 1-(4-metoxifenil)metanamina….94

Anexo 24. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 8: 1-(4-metoxifenil)metanamina....95

Anexo 25. Espectro FT-IR del producto 9: Mezcla entre N,N-bis(4-

metoxibencil)etanodiamida y 6-metoxi-1,2-dihidroisoquinolina-3,4-diona…………….....96

Anexo 26. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 9: Mezcla entre N,N-bis(4-

metoxibencil)etanodiamida y 6-metoxi-1,2-dihidroisoquinolina-3,4-diona……………….97

Anexo 27. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 9: Mezcla entre N,N-bis(4-

metoxibencil)etanodiamida y 6-metoxi-1,2-dihidroisoquinolina-3,4-diona….....................98

________________________________________________________________________________

Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 14

RESUMEN

Las bencilaminas son compuestos orgánicos con importantes aplicaciones industriales, entre

ellas se destacan la síntesis de inhibidores enzimáticos, su uso como analgésicos,

antibacterianos y fungicidas, y ser intermediarios en la aminación de compuestos

heterocíclicos. Las bencilaminas se obtienen por medio de aminaciones reductivas de

aldehídos aromáticos. En un estudio anterior, se estableció que 3,4-dimetoxibencilamina

reacciona de manera regioselectiva frente a ácido oxálico activado con

diciclohexilcarbodiimida por medio de una sustitución electrofílica aromática, dando como

producto 6,7-dimetoxi-1,2-dihidroisoquinolina-3,4-diona, compuesto heterocíclico de

importante interés biológico debido a su elevada actividad farmacológica. Otros estudios

reportaron la influencia de grupos hidroxilo presentes sobre el anillo aromático de

feniletilaminas en la reacción frente a aldehídos no enolizables, estableciendo que el grado

de hidroxilación presente sobre el anillo aromático genera diferencias significativas en los

productos obtenidos. En el presente trabajo se estudió la síntesis por aminación reductiva de

1-(naftalen-1-il)metanamina Y 1-(4-metoxifenil)metanamina de a partir de 1-Naftaldehído

y 4-anisaldehído respectivamente y su comportamiento frente a ácido oxálico activado con

diciclohexilcarbodiimida (DCC). Se estableció que tanto bencilaminas como alcoholes

bencílicos con anillos activados generan productos lineales y cíclicos benzofusionados de 6

miembros.

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1. INTRODUCCIÓN

Esta propuesta de Trabajo de Grado se realizó en la Universidad Nacional de Colombia (UN),

en el Departamento de Química, en el grupo de investigación de Química Macrocíclica e

involucró el estudió de la influencia de la activación del anillo aromático de bencilaminas en

la reacción frente a ácido oxálico activado.

Las bencilaminas son ampliamente estudiadas por presentar propiedades interesantes, entre

ellas síntesis de inhibidores enzimáticos1, uso como analgésico, antibacterianos y

fungicidas,2 catalizador en la obtención de varias clases de compuestos orgánicos,3 y servir

de intermediarios en la aminación de heterociclos.4

Estudios muestran que las bencilaminas y feniletilaminas actúan como bloque de partida en

la síntesis de isoquinolinas,5 compuestos de interés biológico, debido a su fuerte actividad

farmacológica.4 Entre las isoquinolinas más importantes se encuentran la dimetisoquin,

importante anestésico y la Papaverina un excelente relajante muscular.6

A nivel científico es importante conocer las reacciones de bencilaminas con el fin de

comprenderlas a profundidad y establecer adecuadamente las aplicaciones de los productos

obtenidos.

Esta propuesta se basó en estudios previos en los que se demostró que la posición del

sustituyente de bencilaminas y su grado de activación inciden en el producto obtenido frente

a electrófilos. 5

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2. DEFINICIÓN DEL PROBLEMA

En este estudio se buscó determinar la influencia de activación en el anillo aromático de

bencilamina sobre la reactividad (tanto en el átomo de nitrógeno como en el anillo aromático)

frente a ácido oxálico activado con diciclohexilcarbodiimida (DCC). Se tomaron como

experimento modelo 1-(naftalen-1-il)metanamina (el naftaleno presenta mayor reactividad

que un anillo de benceno debido a que su energía de resonancia es cerca de 1,7 veces la del

benceno y favorece reacciones de sustitución electrófilica aromática) y 1-(4-

metoxifenil)metanamina (el metoxilo presente en posición 4 activa el anillo aromático por

efecto de resonancia y favorece reacciones de sustitución electrofílica aromática sobre los

carbonos 3 y 5 ).

________________________________________________________________________________


3. ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN

3.1 Activación de ácidos carboxílicos

Las amidas son compuestos orgánicos presentes en la naturaleza; la formación de un enlace

amido (enlace peptídico) es de gran interés bioquímico debido a su uso en la síntesis de

péptidos y lactámas. Las amidas se obtienen a partir de aminas y ácidos carboxílicos mediante

un proceso de condensación que consta de dos etapas1.

En la primera etapa se da una reacción ácido-base entre ácido carboxílico y amina generando

una sal de amonio (esquema 1).

R

OH

O

R1

NH2+..

R

O-

O

NH3

+CH3

Esquema 1. Formación de carboxilato de amonio

En la segunda etapa se somete a calentamiento la sal formada, obteniendo la respectiva amida

y vapor de agua (esquema 2).

R

O-

O

NH3

+CH3

R

N

O

H

R1 + OH2

Esquema 2. Formación de amida a partir de carboxilato de amonio y calentamiento

Este método presenta una serie de inconvenientes, entre ellos2:

Las altas condiciones térmicas empleadas.

Largos tiempos de reacción.

La conversión del grupo carboxilo ácido en aniones carboxilatos no reactivos.

Con el fin de evitar los inconvenientes anteriormente mencionados, se realiza al inicio de la

reacción una activación del ácido carboxílico con algún activante fuerte, el que se encarga de

________________________________________________________________________________


convertir el grupo hidroxilo del ácido carboxílico en un buen grupo saliente antes del

tratamiento con la amina (esquema 3)3.

R

OH

OR

N

O

R

R1

ActivaciónR

Act

ON R

1

H

R

Esquema 3. Activación para la formación del enlace amida

La diciclohexilcarbodiimida (DCC) es uno de los activantes más empleados en la actualidad

en la síntesis de amidas debido a que al reaccionar con el grupo carboxilo del ácido aumenta

la electrofilia del carbono carboxílico favoreciendo la sustitución nucleofílica acílica por

parte de una amina (figura 1).

Figura 1. Acoplamiento de ácido carboxílico empleando DCC. Figura extraída de

Valeur y Bradley, 2009

________________________________________________________________________________


En el grupo de investigación “Química Macrocíclica” del Departamento de Química de la

Universidad Nacional de Colombia, Quevedo y colaboradores reportaron en el 2010 por

primera vez el uso de DCC en la síntesis de una isoquinolina a partir de una 3,4-

dimetoxibencilamina y ácido oxálico (esquema 4). La DCC activó el ácido oxálico

facilitando una sustitución electrofílica aromática que condujo a la formación de la respectiva

isoquinolina en un sólo paso5 evitando a su vez la generación de residuos contaminantes y

perjudiciales para el medio ambiente.

NH2

O

O

CH3

CH3

+O

OH O

OH

2 DCC/DCM

NH

O

OO

O

CH3

CH3

+

NH

NH

O

O

OCH3

O

CH3

O

O CH3CH3

Esquema 4. Síntesis de 6,7-dimetoxi-1,2-dihidroisoquinolina-3,4-diona

3.2 Influencia de grupos sustituyentes en anillos aromáticos

En 2015, Quevedo y colaboradores reportaron la influencia del grado de hidroxilación en el

anillo aromático de β-feniletilaminas sobre la reactividad frente a aldehídos no enolizables.

El grado de hidroxilación del anillo generó diferencias en la activación del anillo y en el

carácter nucleofílico del átomo de nitrógeno de la feniletilamina; la nucleoficidad del átomo

de nitrógeno fue mayor a una menor hidroxilación del anillo aromático (esquema 5),7 siendo

evidente que el carácter nucleofílico del átomo de nitrógeno varía considerablemente con la

activación del anillo aromático.

________________________________________________________________________________


NH2 HCHO

N

N

N

NH2

OH

HCHO

N

O

O

N

NH2OH

OH

HCHO

NH

OH

OH

Feniletilamina

Tiramina

Dopamina

Esquema 5. Reacción de β-feniletilaminas frente a formaldehído.

Con los antecedentes mencionados arriba, se buscó en este estudio establecer la influencia

de la activación en el anillo aromático de bencilaminas en el curso de la reacción frente a

ácido oxálico activado con DCC, con el fin de aportar al conocimiento sobre la reactividad

de este tipo de compuestos.

________________________________________________________________________________


4. OBJETIVOS.

Objetivo general.

Evaluar la influencia del grado de activación en el anillo aromático sobre el curso de reacción

de bencilaminas frente a ácido oxálico activado.

Objetivos específicos.

Realizar reacciones de aminación reductiva indirecta entre algunos aldehídos

aromáticos y amoniaco, se proponen los siguientes aldehídos: p-anisaldehído, 1-

naftilaldehído.

Establecer la influencia de la activación del anillo bencénico en la reacción de

aminación reductiva de algunas bencilaminas.

________________________________________________________________________________


5. HIPÓTESIS.

H1: ¿Se formarán ciclos benzofusionados de 6 átomos por medio de la reacción entre

bencilaminas y ácido oxálico activado con DCC?

[Título del documento]

________________________________________________________________________________


6. MARCO TEÓRICO

6.1 Bencilaminas: Propiedades

Las bencilaminas o 1-fenilmetanaminas son compuestos orgánicos con estructura C6H6-CH2-

NH2 (Figura 2), se obtienen a partir de aldehídos y cetonas aromáticas, por medio de

aminación reductiva.8

NH2

NH2

OCH3

Bencilamina

NH2

1-(4-metoxifenil)metanamina 1-(naftalen-1-il)metanamina

Figura 2. Estructura de bencilaminas

Entre sus propiedades más relevantes se encuentran:

a. Precursoras de medicamentos anti-inflamatorios y fúngicos y antidepresivos.2

b. Detectores fluorescentes, como lo es 1-(naftalen-1-il)metanamina, la que se conoce

principalmente por presentar propiedades fluorescentes y electrocrómicas, donde a

través del diseño y síntesis de sondas fluorescentes, sirve para la identificación del

metaloenzimas de hierro (III).

c. Precursoras para la obtención de aldehídos y amidas3

d. Sirven de intermediarios en la aminación de heterociclos, algunos de ellos haluros de

heteroarilo.3

6.2 Síntesis de Bencilaminas

Las bencilaminas se obtienen por medio de aminación reductiva de aldehídos y cetonas

aromáticas (esquema 6), por medio de alquilación directa entre haluros y amoniaco (esquema

7) y reducción de benzonitrilos (esquema 8).9


________________________________________________________________________________


O

H NH2NH

3,NaBH

4

Esquema 6. Aminación reductiva de benzaldehído

ClNH2

NH3

+ ClH

Esquema 7. Sustitución nucleofílica de cloruro de bencilo a bencilamina

N

H2

Ni2+

NH2

Esquema 8. Reducción de benzonitrilo a bencilamina

6.2.1 Reducción de Iminas

Las bencilaminas se obtienen por medio de la reducción de iminas obtenidas desde aldehídos

aromáticos y aminas primarias. La reacción se lleva a cabo en dos etapas. En la primera etapa

se forma la imina por medio de un ataque nucleofílico por parte de la amina al carbono

carbonilo del aldehído. En la segunda etapa se reduce la imina a bencilamina por medio de

un agente reductor; los dos agentes reductores más empleados en la industria son el LiAlH4

y el NaBH4 (esquema 9).10


________________________________________________________________________________


H

O

+ R N

H

H

H

NR

NH

H

R

H

Aldehído Amina Imina Amina

NaBH4

Esquema 9. Reacción general de aminación reductiva de aldehído.

La aminación reductiva se ha usado con éxito en una amplia variedad de aldehídos y cetonas

aromáticas y alifáticas (esquema 10).11

CH3

O

HCH3

NH2NH

3,NaBH

4

Heptanal1-Aminoheptano

O

H NH2NH

3,NaBH

4

Benzaldehído Bencilamina

CH3 CH3

O

CH3 CH3

NH2

NH3,NaBH

4

2-Pentanona 2-Aminopentano

CH3

O

CH3

NH2

NH3,NaBH

4

Acetofenona

Esquema 10. Obtención de aminas a partir de aminaciones reductivas de aldehídos y

cetonas


________________________________________________________________________________


6.3 Reactividad de Bencilaminas e iminas.

Las bencilaminas al presentar un par de electrones no enlazantes sobre el átomo de nitrógeno,

se comportan como nucleofilos cediendo su par electrónico ante una especie electrofílica o

como base de Bronsted-Lowry cuando aceptan el protón de un ácido.12

Las bencilaminas se destacan en la industria, al generar por medio de oxidaciones catalíticas

compuestos imínicos13 intermediarios en la síntesis de fármacos y de otros productos de

química fina.16

El carbono imínico se comporta como electrófilo en reacciones de reducción, adición

nucleofílica, condensación y cicloadición, entre otras (figura 3).17

Figura 3. Obtención de diferentes compuestos a partir de Iminas. 1) Reacción de

hidrogenación. 2) Reacción tipo Mannich. 3) Reacción de Hidrocianación. 4) y 5)


________________________________________________________________________________


Reacciones de adición. 6) Reacción de adición (2+2); 7) aza-BaylisHillman. 8)

Reacción de Diels-Alder. Figura extraída de Chem. Eur. J. 2005, 11, 2327

6.3.1 Sustitución electrófila aromática

La sustitución electrófila aromática es una reacción muy usada en la química orgánica, en

donde un átomo de hidrogeno unido a un sistema aromático es sustituido por un grupo

electrofílico (esquema 11). Esta reacción permite obtener compuestos aromáticos con gran

variedad de grupos funcionales como sustituyentes.18

H

+ E-X

E

+ H-X

Esquema 11. Reacción general tipo sustitución electrófila aromática, E es un grupo

electrófilo.

Mecanísticamente, las sustituciones electrófilas aromáticas se dan en dos etapas, En la

primera etapa, el electrófilo reacciona con un par de electrones de un doble enlace de un

anillo aromático, catalizada la reacción por ácido de Lewis. Esta reacción conduce a la

formación de un carbocatión inestable gracias a la presencia de una carga sobre la molécula

y perdida de la aromaticidad. En la segunda etapa, el ácido de Lewis arranca el protón del

carbono que sufrió el ataque electrófilico, generando el compuesto sustituido y recupera su

aromaticidad (esquema 12).19


________________________________________________________________________________


H

H

H

H

HE

+X

-

+

H

H

H

H

H

HE

+ H

H

H

H

H

HE

+ H

H

H

H

H

HE

+

H

H

H

H

H

HE

BaseH

H

H

H

H E

+ H Base

Esquema 12. Mecanismo de sustitución electrofílica aromática

6.3.1.1 Reacción de acilación de Friedel Crafts

La reacción de Friedel-Crafts, es una reacción tipo sustitución electrófila aromática, fue

descubierta en el 1877 por los químicos Charles Friedel y James Crafts.20 En el caso más

simple, se da la reacción entre un grupo nucleófilo perteneciente a un anillo aromático y un

haluro de ácido en presencia de un ácido de Lewis como catalizador. Los productos formados

son acilbencenos (esquema 13).21


________________________________________________________________________________


H

+CH3

O

+ ClH

AlCl

Cl

ClCH3 Cl

O

Esquema 13. Síntesis de acetofenona, ejemplo de la acilación de Friedel-Crafts

Las bencilaminas pueden reaccionar por medio de acilaciones de Friedel-Crafts, los

derivados obtenidos, son compuestos importantes en distintas áreas de investigación e

industria debido a la amplia variedad de aplicaciones que presentan.21

6.4 Activación de ácidos carboxílicos por medio de la diciclohexilcarbodiimida (DCC)

El empleo de DCC (figura 4) en la síntesis de péptidos se da en el año de 1955 debido a

Sheehan y Hess.25 Su introducción en la síntesis de compuestos benzofusionados se da en el

año 2010 debido a Quevedo y colaboradores.5

N C N

Figura 4. Estructura de la diciclohexilcarbodiimida

El mecanismo de activación para ácidos carboxílicos mediante DCC es posible debido al

ataque del oxígeno del carbonilo del ácido carboxílico hacia el enlace C=N formando la O-

acilisourea, intermediario altamente electrófilo, después ocurre la sustitución nucleofílica en

el grupo acilo por la amina (ver esquema 14)23


________________________________________________________________________________


N C N

R

OH

ON C NH

+

+ R

O-

O N C

NH

O

O

CH3

Esquema 14. Esquema de formación de O-acilisourea a partir de ácido carboxílico y

DCC

La O-acilisourea puede producir (esquema 15):

(a) Amidas si sufre aminólisis por parte de la amina y diciclohexilurea (DCU)

(b) Anhídridos simétricos si se emplea un segundo equivalente de ácido carboxílico

(c) Ésteres activos si la reacción se lleva a cabo en presencia de hidroxilaminas 24


________________________________________________________________________________


R

OH

O

R O R

OO

N C

NH

R

O

R1

N

OH

R2

R

O

O N

R2

R1

R3

N

H

H

R

O

OH

R4

NH2

R

O

NH R4

+

R

O

NH R4

NH C

NH

O

+

DCU

Esquema 15. Formación de amida mediante O-acilisourea


________________________________________________________________________________


7. METODOLOGÍA

El trabajo que se propuso, se clasifica como investigación cuantitativa y experimental.

Cuantitativa en tanto presenta resultados generalizables y repetibles, experimental dado que

en los ensayos de reacción se varió la activación de bencilaminas manteniendo constantes las

demás condiciones de reacción.

7.1. Técnicas generales utilizadas

7.1.1. Determinación de puntos de fusión

Los puntos de fusión se determinaron en un fusiómetro Electrothermal 9100, cada toma se

repitió tres veces con el fin de asegurar su confiabilidad.

7.1.2. Espectroscopía de infrarrojo (FT-IR)

Los espectros de infrarrojo se tomaron en un espectrofotómetro Nicolet iS10 (Thermo Fisher

Scientific). Las muestras se analizaron con pastillas de KBr al 1%.

7.1.3. Espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN)

Los espectros de resonancia magnética nuclear se tomaron en un espectrómetro Bruker

Avance 400 con sonda directa (5 mm BBO BB-1H/2H) empleando como disolvente CDCl3

(Merck, 99,8 %), Como referencia de escala, se usó TMS.

7.2 Síntesis de bencilaminas

7.2.1 Síntesis de 1-(naftalen-1-il)metanamina

A una solución de 1-Naftilaldehído en metanol se agregó amoniaco concentrado (NH3) (28%)

en exceso, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Al producto

resultante, se agregó lentamente y en porciones borohidruro de sodio (1,25 equivalente). La


________________________________________________________________________________


mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Transcurrido el tiempo de agitación

se retiró el disolvente a presión reducida.

Los productos obtenidos de cada reacción se caracterizaron por punto de fusión, ebullición,

FT-IR y RMN (1H y 13C).

7.2.1.1 Reacción entre 1-(naftalen-1-il)metanamina y ácido oxálico activado

Se añadieron 0,480 g de 1-(naftalen-1-il)metanamina a una solución de ácido oxálico (0,261

g, 3,3 mmol) y diciclohexilcarbodiimida (DCC) (0,855 g, 6,7 mmol) en 2 mL de

dimetilformamida (DMF).

La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se filtró. El producto

obtenido se extrajo con acetato de etilo, el subproducto se recuperó por medio de filtración.

Los productos obtenidos de cada reacción se caracterizaron por punto de fusión, FT-IR, RMN

y (1H y 13C).

A continuación se muestra el esquema de trabajo empleado con 1-naftaldehído:

Esquema 16. Esquema de trabajo empleado con 1-naftaldehído


________________________________________________________________________________


Producto 1: Mezcla entre 1-(naftalenil)metanimina, naftalen-1-ilmetanol y 1-(naftalen-

1-il)metanamina

Sólido con apariencia resinosa color café. Punto de fusión de la mezcla 137 °C. Rendimiento

para 1-(naftalenil)metanimina: 10,86 %; rendimiento para naftalen-1-ilmetanol: 47,54 % y

1-(naftalen-1-il)metanamina: 13.58 %.

OH NHNH2

RMN 1H (CDCl3) δ/ppm: 8,14 (d, J=8,8 Hz); 8,04 (, d, J=8,4 Hz); 7,92 (, d, J=7,2 Hz); 7,85

(d, J=8,0 Hz); 7,28 (s,); 5,13 (s); 4,33 (s).

RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 162,1; 136,4; 134,0; 133,9; 131,3; 128,7; 128,7; 128,5; 127,9;

126,4; 126,3; 126,1; 125,9; 125,7; 125,4; 125,3; 123,8; 123,7; 77,1; 63,6; 51,2.

Producto 2: 2H-benzo[f]isocromeno-1,2(4H)-diona

C13H8O3. Líquido color amarillo, rendimiento 25 %.

O O

O

RMN 1H (CDCl3), δ/ppm: 7,99 (1H, d, J=4,4 Hz); 7,78 (1H, d, J=4,8 Hz); 7,69 (1H, d, J=8,4

Hz); 7,46 (1H, d, J=6,4 Hz); 7,40 (1H, t, J=4,0 Hz); 7,32 (1H, t, J=8,0 Hz); 4,98 (2H, s).

RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 193,4; 162,0; 139,7; 136,9; 133,6; 131,2; 128,4; 127,8; 125,9;

125,2; 125,3; 124,7.

Producto 3: Mezcla entre 1-(naftalen-1-yl)metanimina y naftaldehído


________________________________________________________________________________


1-(naftalen-1-il)metanimina:

C11H9N. Sólido color blanco, rendimiento 65,33 %. Punto de fusión de la mezcla 117 °C.

NH

RMN 1H (CDCl3), δ/ppm: 9,41 (2H, s); 9,09 (1H,d, J=8,0 Hz); 8,82 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,89

(1H, t, J=8,0 Hz); 7,68 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,59 (1H); 7,56 (1H); 7,54 (1H); 7,54 (1H, d, J=8,0

Hz); 7,53 (1H); 7,28 (1H).

RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 160,9; 129,8; 128,7; 128,6; 127,3; 126,1; 125,7; 125,6; 125,4;

125,2; 124,6.

(4-metoxifenil)metanol:

C11H11N. Líquido color amarillo, rendimiento 32,66 %. Punto de ebullición de la mezcla 117

°C.

OH

RMN 1H (CDCl3), δ/ppm: 10,44 (2H, s); 9.30 (1H, d, J=8,0 Hz); 8,12 (1H, d, J=8,0 Hz); 8,01

(1H, d, J=8,0 Hz); 7,93 (1H,d, J=8,0 Hz); 7,73 (1H, t, J=8,0 Hz); 7,68 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,65

(1H); 7,63 (1H); 7,61 (1H), 7,28 (1H).

RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 193,5; 136,6; 135,3; 133,9; 131,5; 130,6; 129,1; 128,5; 127,0;

124,9


________________________________________________________________________________


Producto 4. Naftaldehído

C11H11N. Líquido color amarillo, rendimiento 98 %.

NH2

RMN 1H (CDCl3), δ/ppm: 10,42 (2H, s); 9.28 (1H, d, J=8,0 Hz); 8,12 (1H, d, J=8,0 Hz); 8,01

(1H, d, J=4,0 Hz); 7,94 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,72 (1H, t, J=6,8 Hz). 7,65 (1H, t, J=7,2 Hz); 7,61

(1H, t, J=7,3 Hz).

RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 193,6; 136,7; 135,3; 133,7; 131,4; 130,6; 129,1; 128,5; 127,0;

124,9.

7.2.2 Síntesis de 1-(4-metoxifenil)metanamina

A una solución de 4-anisaldehído en metanol se agregó amoniaco concentrado (NH3) (28%)

en exceso, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Al producto

resultante, se agregó lentamente y en porciones borohidruro de sodio (1,25 equivalente). La

mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Transcurrido el tiempo de agitación

se retiró el disolvente a presión reducida.

Los productos obtenidos de cada reacción se caracterizaron por punto de fusión, ebullición,

FT-IR y RMN (1H y 13C).

7.2.2.1 Reacción entre 1-(4-metoxifenil)metanamina y ácido oxálico activado

Se añadieron 0,465 g de 1-(4-metoxifenil)metanamina a una solución de ácido oxálico (0,135

g, 3,3 mmol) y diciclohexilcarbodiimida (DCC) (0,618 g, 6,7 mmol) en 2 mL de

dimetilformamida (DMF).


________________________________________________________________________________


La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se filtró. El producto

obtenido se extrajo con acetato de etilo, el subproducto se recuperó por medio de filtración.

Los productos obtenidos de cada reacción se caracterizaron por punto de fusión, FT-IR, RMN

(1H y 13C) y ESI-MS.

A continuación se muestra el esquema de trabajo empleado con 4-anisaldehído:

Esquema 17. Esquema de trabajo empleado para 4-anisaldehído

Producto 5: Mezcla entre 1-(4-metoxifenil)metanamina y 4-metoxifenilmetanol

1-(4-metoxifenil)metanamina

C8H11NO. Resina color amarillo, rendimiento 41,91 %. Punto de fusión de la mezcla 34 °C.


________________________________________________________________________________


OCH3

NH2

RMN 1H (CDCl3), δ/ppm: 7,25 (2H, d, J=8,8 Hz); 6,89 (2H, d, J=3,6 Hz); 3,82 (3H, s); 3,71

(2H, s).

RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 158,7; 133,1; 128,6; 113,8; 52,3; 45,7.

4-metoxifenilmetanol

C8H10O2. Resina color amarillo, rendimiento 52,39 %. Punto de fusión de la mezcla 34 °C.

OCH3

OH


(3H, s).

RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 159,1; 133,5; 129,5; 113,9; 64,7; 55,3.

Producto 6: 6-metoxi-1H-isocromeno-3,4-diona

C10H8O4. Líquido color amarillo, rendimiento 24,7 %. Punto de ebullición 127 °C.


________________________________________________________________________________


OCH3

O O

O

RMN 1H (CDCl3), δ/ppm: 7,28 (1H, s); 7,16 (1H, d, J=8,8 Hz); 6,75 (1H, d, J=8,8 Hz); 4,43

(2H, s); 3,66 (3H, s).

RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 158,7; 139,6; 133,8; 129,4; 128,2; 113,5; 63,9; 55,5; 55,0.

Producto 7: Mezcla entre 1-(4-metoxifenil)metanimina y 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-

1,3,5-triazina

1-(4-metoxifenil)metanimina

C8H9NO. Sólido color blanco, rendimiento 64,07 %. Punto de fusión de la mezcla entre 1-

(4-metoxifenil)metanimina y 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-triazina 120 °C.

OCH3

NH


(3H, s).

RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 161,9; 159,1; 134,7; 130,3; 113,9; 55,3.

2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-triazina

C24H27N3O3. Sólido color blanco, rendimiento 32,03 %. Punto de fusión de la mezcla 120

°C.


________________________________________________________________________________


O CH3

NH

O CH3

NH

O

CH3 NH

RMN 1H (CDCl3), δ/ppm: 7,82 (1H, d, J=8,8 Hz); 6,95 (1 H, d, J=8,8 Hz); 5,86 (1H, s); 3,86

(3H, s).

RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 159,6; 132,0; 128,3; 113,9; 92,3; 55,4.

Producto 8: 1-(4-metoxifenil)metanamina

C8H11NO. Sólido color blanco, rendimiento 96,3 %. Punto de fusión 235 °C

OCH3

NH2


(2H, s).

RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 158,7; 132,4; 129,4; 113,8; 55,2; 52,4.

Producto 9: Mezcla entre N,N-bis(4-metoxibencil)etanodiamida y 6-metoxi-1,2-

dihidroisoquinolina-3,4-diona

6-metoxi-1,2-dihidroisoquinolina-3,4-diona

C10H9NO3. Líquido color amarillo, rendimiento 18,2 %. Punto de ebullición de la mezcla

156 °C


________________________________________________________________________________


OCH3

NH

O

O


(3H, s); 3,76 (1H, s).

RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 177,8; 161,1; 130,6; 127,2; 113,9; 55,3; 54,8; 51,6.

N,N-bis(4-metoxibencil)etanodiamida

C18H20N2O4. Líquido color amarillo, rendimiento 9,1 %. Punto de ebullición de la mezcla

156 °C.

OCH3

NHNH

O

OO

CH3


(4H, s); 3,80 (6 H, s).

RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 159,7; 158,9; 129,8; 114,4; 55,4; 54,8; 51,5.


________________________________________________________________________________


8. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Quevedo y colaboradores reportaron por primera vez en el 2010 el uso de DCC como

activador de ácidos carboxílicos para la acilación de anillos aromáticos1. En el 2015, el grupo

de Química Macrocíclica, estudió la influencia del grado de activación de anillos de

feniletilaminas sobre la reactividad frente a aldehídos no enolizables, donde concluyeron que

la activación del anillo influye de manera significativa en la nucleofilia del grupo amino.

Con los antecedentes previamente descritos, se buscó en este trabajo establecer la influencia

de la activación en el anillo aromático de bencilaminas en el curso de la reacción frente a

ácido oxálico activado, esto con el fin de aportar al conocimiento de la reactividad de este

tipo de compuestos.

Se tomaron como experimento modelo 1-(naftalen-1-il)metanamina (el naftaleno presenta

mayor reactividad que un anillo de benceno debido a que su energía de resonancia es cerca

de 1,7 veces la del benceno y favorece reacciones de sustitución electrófilica aromática) y 1-

(4-metoxifenil)metanamina (el metoxilo presente en posición 4 activa el anillo aromático por

efecto de resonancia y favorece reacciones de sustitución electrofílica aromática sobre los

carbonos 3 y 5 ). Como método de síntesis de las bencilaminas en estudio se empleó la

aminación reductiva indirecta de 1-naftaldehído y 4-anisaldehído.

8.1 Síntesis de 1-(naftalen-1-il)metanamina y reacción frente a ácido oxálico activado

8.1.1 Aminación reductiva de 1-naftaldehído: Producto 1

Primero se hizo la aminación reductiva de 1-Naftaldehído con amoníaco en relación molar

1:1 empleando metanol como disolvente y NaBH4 como agente reductor. Se obtuvo un

producto sólido amarillo con apariencia resinosa. El análisis de su espectro RMN 1H muestra

señales correspondientes a tres compuestos diferentes (figura 5), se observa un singlete a 4,33

ppm que fue asignado a los hidrógenos bencílicos de la naftilmetanamina (4), se observa un

segundo singlete a 5,13 ppm característico de un metileno bencílico de naftilmetano.


________________________________________________________________________________


Adicional a los dos compuestos anteriores, se observa un singlete a 8,14 ppm correspondiente

al metino iminico de la base de schiff intermediaria perteneciente a los hidrógenos

sustituyentes del carbono 11, carbono unido al grupo amina; a 5,13 ppm una señal singlete

característica para hidrógenos sustituyentes del carbono 11, carbono unido a anillo de

naftaleno y grupo hidroxilo; a 8,14 ppm una señal singlete perteneciente a hidrógenos

sustituyentes del carbono 11, carbono unido al anillo de naftaleno y a nitrógeno imínico

(anexo 1); en cuanto a la región aromática, el espectro mostró un alto número de señales

solapadas en la región comprendida entre 7,6 a 7,4 ppm, que confirman la obtención de una

mezcla.

OHH

H

H

H

H

H

H

H

H

NHH

H

H

H

H

H

H

HNH2

H

H

H

H

H

H

H

H

H1

2 22

11

3 33

4 44

5 55

6 66

7 77

8 88

9 99

10 1010

11 1111

Figura 5. Estructura numerada de naftalen-1-ilmetanol, 1-(naftalen-1-il)metanimina

1-(naftalen-1-il)metanimina.

El espectro de RMN 13C, (anexo 3) confirmó la presencia del metino iminico Ph-CH=NH

(162,05 ppm), del metileno bencílico del naftalen-1-ilmetanol 63,58 ppm) y del metileno

bencílico de la naftilamina (51,24 ppm). La relación de integrales en el espectro de RMN 1H

para los singletes a 4,33 ppm, 8,14 ppm y 5,13 ppm muestra que los tres compuestos están

presenten en la mezcla en relación 0,8-1-3,5 entre imina, amina y alcohol, lo que indica que

el compuesto mayoritario es el alcohol, seguido por la amina y en menor proporción la imina

(esquema 18).


________________________________________________________________________________


OH

NHH

OH OHH

NHH

NH2H

NH3

MeOH

NaBH4

NaBH4

No reaccionó

No reaccionó

(1)

(1) (2)

(3)

(3)

(4)

Esquema 18. Productos de reacción entre 1-Naftaldehído y amoníaco

La presencia del alcohol (2) en el producto de reducción con borohidruro de sodio, indica

que quedó aldehído sin reaccionar como se muestra en el esquema 18, a pesar que la reacción

se realizó con cantidades estequiometrias y tiempos de reacción largos (24 h). Este resultado

permite proponer que es necesario emplear exceso de amoniaco con el fin de asegurar la

producción completa de la imina, y evitar que el aldehído sin reaccionar en presencia de

borohidruro de sodio forme el respectivo alcohol.

El mecanismo de reacción del alcohol obtenido se muestra a continuación:

B-

HH

HH

Na++

CH3

OHO

O-

H

OH

H

Esquema 19. Mecanismo de reducción de (2) por borohidruro de sodio


________________________________________________________________________________


8.1.2 1-(naftalen-1-il)metanamina frente a ácido oxálico activado: Producto 2

Considerando que tanto naftalen-1-ilmetanol (2) cómo 1-(naftalen-1-il)metanamina (4)

poseen sitios nucleofílicos y el antecedente publicado por Quevedo y colaboradores sobre la

ciclación de un anillo de 3,4-dimetoxibencilamina frente a ácidos carboxílicos activados1, se

decidió realizar la reacción entre la mezcla (2 y 4) frente a ácido oxálico activado con DCC

con el fin de estudiar si era posible la formación de ciclos de 6 en 1-(naftalen-1-il)metanamina

(4) y en naftalen-1-ilmetanol (2). Los productos de reacción esperados para la mezcla se

muestran en el esquema 20:

O

O

O

OH

O

OH

OH

O

NH2

NH

O

O

2 DCC/DMF 2 DCC/DMF

+ +(2) (4)

(5)

(6)

(7)

(8)

O

O

O

O

NH

NH

O

O

Esquema 20. Posibles productos de reacción para 1 y 2 frente a ácido oxálico activado

con DCC

Como se observa en el esquema 20, los productos de reacción esperados difieren en su

precursor, siendo el éster cíclico o lineal cuando su precursor es un alcohol o amida cíclica o

lineal cuando su precursor es amina

El producto obtenido fue un sólido de color amarillo; el espectro de 1H-RMN (anexo 5)

mostró en su parte alifática una señal a 4,98 ppm asignada a metileno bencílico de éster, en

la región aromática se observan 6 señales comprendidas entre 7,3 a 8,0 ppm. El patrón de


________________________________________________________________________________


acoplamiento y la relación de integrales permitieron concluir que el anillo de naftol sufrió

una sustitución. En el espectro de 13C-RMN (anexo 6) se observan tres señales importantes;

la primera a 193,4 ppm correspondiente a un carbono cetónico (carbono 14), la segunda a

162,0 ppm asignada a carbono carbonilo de éster (carbono 13), la tercera señal aparece a

62,6 ppm y se asignó al carbono 11, carbono unido al anilla aromático y al oxígeno de éster.

O O

O

2

13

4

5

6

7

8

9

10

11

13

14

12

Figura 6. Estructura numerada de 2H-benzo[f]isocromeno-1,2(4H)-diona

Con los anteriores resultados, se evidencia que la reacción ocurrió entre el producto 2 y el

ácido oxálico activado generando 2H-benzo[f]isocromeno-1,2(4H)-diona un éster cíclico (5)

(esquema 20). Probablemente la reacción ocurrió también con la amina (4) pero al estar en

menor proporción en la mezcla no se vio favorecida en los procesos de purificación, saliendo

como producto secundario.

La reacción entre el producto 2 y ácido oxálico activado se dio gracias a la capacidad reactiva

del anillo de naftol, lo que permitió una sustitución electrofílica aromática a la posición más

activada del anillo (posición 2) y gracias a esto la formación de un ciclo de 6.

El mecanismo de reacción inicia con la activación del ácido oxálico gracias a la DCC, se da

en tres etapas:

En la primera etapa ocurre una protonación del nitrógeno de la DCC y adición a esta por

parte del ácido carboxilo, posteriormente ocurre una segunda protonación a una segunda

molécula de DCC quedando el ácido oxálico altamente activado (ver esquema 21).

En la segunda etapa, ocurre una sustitución nucleofílica acílica sobre uno de los carbonos

carbonilos del ácido oxálico activado (ver esquema 22).


________________________________________________________________________________


En la tercera etapa ocurre una sustitución electrofílica aromática favorecida por la alta

nucleofilia del anillo de naftaleno y la activación del ácido oxálico por DCC (ver esquema

23).

Etapa 1. Activación del ácido oxálico

OH

O O

O

H

NC

N:

OH

O O-

O

NC

N+H

N C

N H

O

O

OH

O

NC

NH

O

O

O

O

HN

CN :

NC

NH

O

O

O-

O

NC

N+H

NC

N

H

NC

NH

OC

O

CO

O

DCC

2 molécula de DCC

Esquema 21. Mecanismo de activación del ácido oxálico por medio de 2 moléculas de

DCC

Segunda etapa. Formación del éster


________________________________________________________________________________


NC

N

H

NC

NH

OC

O

CO

O

OH..

+

O

NC

N

H

NC

NH

OC

O-

CO

O

NC

NH

OC

O

CO

O

N

C

NH

O

H

+

H+

Esquema 22. Mecanismo de formación del éster por medio de ácido oxálico activado

Tercera etapa. Formación del éster cíclico

NC

NH

OC

O

CO

O

N C

N H

OC

O

CO

O-

OO

O

N

C

NH

O

H

+

H+

Esquema 23. Mecanismo formación de 2H-benzo[f]isocromeno-1,2(4H)-diona

8.1.3 Reacción entre 1-naftaldehído y amoniaco: Producto 3

La aminación reductiva de 1-naftaldehído (1) frente a amoniaco generó como producto de

reacción una mezcla entre amina y alcohol, lo que indica que en el paso intermedio de

reacción quedó aldehído sin reaccionar y por ende generó el alcohol en la reducción con

borohidruro de sodio (ver esquema 18). Para evitar la formación del alcohol, se realizó la

reacción entre naftaldehído y amoniaco empleando exceso de amoniaco (se emplea amoniaco

en exceso con el fin de asegurar la reacción completa entre 1-naftaldehído y amoniaco), la


________________________________________________________________________________


reacción se monitoreo por CCD y se detuvo cuando no se observó presencia de aldehído,

posteriormente se aisló y purificó la imina producto de reacción (solido blanco).

El espectro de 1H-RMN (ver anexo 8) muestra varias señales solapadas entre 8,3 a 7,5 ppm

y dos señales asignadas a imina y aldehído, la primera a 9,41 ppm, señal asignada al

hidrógeno imínico del compuesto 3 (figura 5), la segunda señal aparece a 10,44 ppm, señal

asignada a metino del aldehído del compuesto 1 (figura 5). Con el fin de confirmar que el

producto obtenido fue una mezcla imina-aldehído, se procedió a la elucidación del espectro

de 13C-RMN (ver anexo 9), el espectro muestra en la región aromática un gran número de

señales comprendidas entre 125 a 138 ppm, a 160,9 ppm aparece una señal de elevada

intensidad perteneciente a carbono de imina y a 193,5 ppm una señal característica para

carbono carbonilo de aldehído.

Al analizar las integrales en el espectro de hidrógeno, se encontró que la proporción imina-

aldehído es de 2-1.

8.1.4 Generación de Naftaldehído: Producto 4

El monitoreo de la reacción por CCD mostró que la imina (3) fue sintetizada de manera

exitosa, adicionalmente, se observó que el sólido blanco obtenido al transcurrir el tiempo se

volvió líquido, lo que indica una posible transformación de la imina.

Con el fin de comprobar la hipótesis anterior, la imina previamente sintetizada se dejó

expuesta al ambiente hasta que se tornó liquida y se registraron nuevamente espectros de

RMN (anexo 11).

El espectro 1H-RMN (ver anexo 11) muestra una clara disminución en el número de señales,

a 10,44 ppm se observa el singlete característico de hidrogeno del aldehído, en la región

aromática se observan 7 señales en el rango de 7,5 a 8,3 ppm, pertenecientes a un único anillo

de naftaleno mono-sustituido lo que indica que la imina producto de la reacción entre

naftaldehido y amoniaco se hidroliza hasta el aldehído cuando se expone al ambiente como

se observa a continuación:


________________________________________________________________________________


Figura 6. Comparación de las señales obtenidas por 1H-RMN para la mezcla imina-

aldehído (espectro 1) luego del tiempo (espectro 2).

En cuanto al espectro de 13C-RMN (ver anexo 12), se observa desaparición de la señal

característica para imina a 91,71 ppm, haciéndose más pronunciada la señal característica de

carbono carbonilo perteneciente a aldehído a 193,6 ppm. En cuanto a su región aromática, se

observaron 9 señales, siendo una de ellas doble, dando así un total de 11 señales para carbono.

Como se muestra a continuación:


________________________________________________________________________________


Figura 7. Comparación de las señales obtenidas por 13C-RMN para la mezcla imina-

aldehído (espectro 1) luego del tiempo (espectro 2).

Con los resultados anteriores, se evidenció que al formar el intermediario imínico por medio

de la reacción de 1-naftaldehído frente a amoniaco y metanol, es difícil aislar el intermediario

imínico, ya que si no está bajo condiciones inertes y anhidras (temperatura 5 °C, atmosfera

inerte) sufre hidrólisis. A continuación se propone un mecanismo de hidrólisis del

intermediario imínico:


________________________________________________________________________________


CNHH

HO

H

..

C O+

N-

H

H

H

H

C OH

NH2

H

OH

Esquema 24. Mecanismo de hidrólisis de la imina

A manera de conclusión, se estableció que los alcoholes reaccionan al igual que las aminas

con ácido oxálico activado con DCC gracias a que son buenos nucleofilos, siempre y cuando

tengan un activante fuerte como lo es el anillo de naftaleno; sin embargo, no fue posible en

este ensayo demostrar la ciclación de naftobencilamina debido a la complejidad de su

obtención, ya que el método de aminación reductiva por medio de borohidruro de sodio a

partir de aldehídos falló al no poder obtener el intermediario imínico necesario para la

reducción a amina.

Ya que la obtención de aminas por medio de reducción de aldehídos con borohidruro de sodio

es compleja, debido a la dificultad del tratamiento del intermediario imínico, se propone para

posteriores investigaciones en reacciones de ciclación de bencilaminas con ácido oxálico

activado con DCC, obtener las aminas primarias por metodologías diferentes donde no sea

necesario obtener iminas intermediarias, un buen método es la reducción de amidas con

hidruro de litio y aluminio.

8.2 Síntesis de 1-(4-metoxifenil)metanamina y reactividad frente a ácido oxálico

activado

Con el fin de comparar si el grado de activación de una bencilamina es lo que permite la

ciclación frente a ácido oxálico activado, se procedió a obtener 4-metoxibencilamina por

aminación reductiva desde anisaldehído.

8.2.1 Aminación reductiva de anisaldehído: Producto 5

El producto de reacción entre anisaldehído y amoniaco en exceso, fue un sólido de aspecto

resinoso con punto de fusión de 232 °C, el espectro 1H-RMN (ver anexo 14), presenta 2

señales en la región alifática, la primera señal a 3,82 ppm integra para 3 hidrógenos y


________________________________________________________________________________


corresponde a los hidrógenos del metoxilo (figura 8); la segunda señal aparece a 3,71 ppm,

integra para dos hidrógenos y fue asignada al metileno bencílico de 4-metoxibencilamina.

Igual a lo observado con naftaldehído, se observa un singlete a 4,59 ppm correspondiente a

metileno bencílico de alcohol 4-metoxibencilico.

OCH3

NH2

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Figura 8. Estructura de 1-(4-metoxifenil)metanamina numerada

El análisis de los espectros mostró que el producto de reacción fue una mezcla entre 1-(4-

metoxifenil)metanamina y 4-metoxifenilmetanol (figura 8, esquema 28).

En el espectro 13C-RMN (ver anexo 15) se observan 12 señales, de las cuales dos señales no

muestran señal análoga; la primera aparece a 45,7 ppm asignada al carbono bencílico de la

amina (12) (figura 8) y la segunda a 64,69 ppm, siendo ésta asignada al metileno bencílico

del alcohol (11); a 55,30 ppm y 55,28 ppm se observan las señales correspondientes a los

metoxilos de las dos moléculas.

Con la mezcla de reacción, producto de la aminación reductiva desde 4-anisaldehído, se

confirmó que tanto naftaldehído como anisaldehído en presencia de amoniaco y metanol,

reaccionan generando un intermediario imínico inestable al ambiente, el que en presencia de

agua y temperatura ambiente presenta un equilibrio imina-aldehído desplazado hacia el

aldehído (esquema 25) como se muestra a continuación:

O

OCH3

NH

OCH3

NH3 H2O+ +

(9)(10)

Esquema 25. Equilibrio imina-aldehído para el anisaldehído


________________________________________________________________________________


Lo que significa que al entrar en contacto con agua del ambiente, la imina del anisaldehído

sufrió un desplazamiento hacia el reactivo de partida, ocasionando que en la reducción con

borohidruro de sodio se formaran el respectivo alcohol y amina en proporciones 0,8 para

alcohol frente a 1 para amina. (Ver esquema 26).

NH3

MeOH

NaBH4

NaBH4

O

OCH3

O

OCH3

OH

OCH3

NH

OCH3

NH

OCH3

NH2

OCH3

Originado por el desplazamiento de la imina

Sin reaccionar(9)

(10)

(11)

(12)

(9)

(10)

Esquema 26. Productos de reacción de la aminación reductiva del anisaldehído frente

a amoniaco

8.2.2 Reacción entre la mezcla de 4-(metoxifenil)metanol (11) y 1-(4-

metoxifenil)metanamina y ácido oxálico activado: producto 6

Dado que el producto de reacción fue una mezcla entre 4-(metoxifenil)metanol (11) y 1-(4-

metoxifenil)metanamina (12) y los resultados anteriores obtenidos en la presente

investigación sobre la ciclación de derivados bencílicos sustituidos por heteroátomos frente

a ácidos activados, se decidió realizar la reacción entre la mezcla obtenida frente a ácido


________________________________________________________________________________


oxálico activado con DCC. Los productos de reacción esperados se muestran en el esquema

27.

O

O

O

OCH3

O

OH

OH

O

O

O

OO

OCH3

OCH3

O

CH3

NH

O

O

NH

NH

OO

OCH3

OCH3

2 DCC/DMF 2 DCC/DMF

+ +(11) (12)

(13)

(14)

(15)

(16)

OH

OCH3

NH2

OCH3

Esquema 27. Productos de reacción entre 11 y 12 frente a ácido oxálico activado por

DCC

Como se observa en el esquema 30, los productos de reacción esperados difieren en su

precursor, que al ser (11) puede producir el éster cíclico 6-metoxi-1H-isocromeno-3,4-dionea

(13) o el éster lineal bis(4-metoxibencil)etanodioato (14), mientras que si su precursor es (12),

puede producir la amida cíclica 6-metox1-1,2,5,6-tetrahidroisoquinolina-3,4-diona (15) o la

amida lineal N-(4-metoxibencil)-N'-[(4-metoxiciclohexa-1,3-dien-1-il)metil]etanodiamida

(16).

El espectro de 1H-RMN (ver anexo 17) presenta 5 señales, tres dobletes en la región

aromática entre 7,16 y 6,75 ppm indicando que el anillo aromático sufrió una tercera

sustitución (figura 9); a 3,66 ppm se observa una señal que integra para 3 y corresponde a los


________________________________________________________________________________


hidrógenos del metoxilo. A 4,43 ppm aparece un singlete que integra para 2 y fue asignado

al metileno bencílico del compuesto 13.

119

2

OCH3

O O

O1

3

4

5

6

7

8

12

10

Figura 9. Estructura numerada de 6-metoxi-1H-isocromeno-3,4-dionea

En el espectro de 13C-RMN (ver anexo 18), se observa a 158,7 ppm una señal atribuida a

carbonilo cetónico unido a oxigeno de éster y anillo aromático, lo que indica que el producto

(11) sufrió una sustitución en el anillo en el carbono 1, lo que es confirmado con la señal

encontrada a 139,6 ppm indicativa para el carbono 9 carbonilo de éster (figura 9) y a 65 ppm

señal característica para el carbono 12, carbono unido a anillo aromático y oxigeno de éster,

adicionalmente a 55,0 ppm se observa la señal perteneciente al carbono 8, carbón unido a

éter aromático y en la región aromática 5 señales, siendo una asignada a los carbonos 2 y 4

que son simétricos.

Con los anteriores resultados, se evidencia que la reacción ocurrió entre el producto 11 y el

ácido oxálico activado el que generó 6-metoxi-1H-isochomeno-3,4-dionea un éster cíclico

(13) (ver esquema 27). Al igual que con los derivados del naftaldehído, probablemente la

reacción ocurrió también con la amina pero al estar en menor proporción en la mezcla no se

vio favorecida en los procesos de purificación, saliendo como producto secundario.

Al estar el anillo aromático di sustituido por un metileno unido a un alcohol y un grupo

metoxi, estos grupos son electrodonores, lo que ocasiona que el anillo esté lo bastante

activado para permitir una sustitución electrofílica aromática.

8.2.3 Reacción entre anisaldehído y amoniaco: Producto 7


________________________________________________________________________________


En un nuevo intento por la obtención de la amina por medio de la aminación reductiva de

aldehídos, se procedió a obtener el intermediario imínico bajo condiciones más controladas.

El producto obtenido fue un sólido blanco que se elucidó por 1H-RMN y 13C-RMN.

Al analizar el espectro de 1H-RMN (ver anexo 20) se encontraron 8 señales, a 8,50 ppm una

señal singlete, asignada a hidrógeno imínico; a 3,86 ppm y 3,81 ppm dos señales

características para hidrógenos del metoxilo; en la región aromática 4 señales dobletes, lo

que indicó que el producto de reacción era una mezcla entre imina y un compuesto hasta

ahora desconocido. La primera opción fue asignar el compuesto desconocido como aldehído,

debido a la hidrólisis presentada previamente, pero esta idea fue descartada al no aparecer en

el espectro la señal característica para aldehído a 9,87 ppm. Al observar nuevamente el

espectro, se observó un singlete comprendido a 5,86 ppm siendo éste desconocido hasta el

momento.

OCH3

NH

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Figura 10. Estructura numerada de 1-(4-metoxifenil)metanimina

Con el fin de identificar el segundo producto obtenido, se procede a la elucidación del 13C-

RMN (ver anexo 21), en el que se observaron 12 señales, 5 de las cuales contaban con señales

análogas la primera de ellas a 55,3 ppm característica para el carbono 8 (figura 10), carbono

unido a éter aromático, desprotegido con respecto al anterior con un desplazamiento mayor

a la izquierda y a 55,36 ppm su señal análoga; en la región aromática se encontraron 4 señales

cada una con su señal análoga siendo estas características para carbonos los aromáticos

simétricos. Adicionalmente, se encontraron dos señales, la más concluyente a 161,88 ppm

característica para imina y la segunda señal a 92,69 ppm indeterminada.


________________________________________________________________________________


Los resultados anteriores indican que la reacción entre anisaldehído en metanol y exceso de

amoniaco, generó una mezcla entre un intermediario imínico y un producto el cual se difiere

por el sustituyente al carbono 9, el que es un carbono alifático con hibridación sp3, lo que

generó la desprotección del carbono y aparición de la señal en 90 ppm. Teniendo indicios del

tipo de carbono, se procedió a la búsqueda del grupo encargado de generar dicha señal,

finalmente la búsqueda arrojó que la señal ubicada a 92,99 ppm era característica para

carbonos aromáticos di sustituidos por aminas secundarias (figura 11), la estructura planteada

se muestra a continuación:

O CH3

NH

O CH3

NH

O

CH3 NH

Figura 11. Estructura de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-triazina

La triazina es un compuesto heterociclo de 6 miembros con 3 átomos de nitrógeno en las

posiciones 1,3 y 5. Las triazinas son compuestos que presentan diferentes aplicaciones

debido a sus propiedades físicas, químicas y actividad biológica. Sus usos más frecuentes

son25:

1. Grupos protectores empleados en la síntesis de péptidos.

2. Herbicidas al poseer propiedades contra las hongos y bacterias.

3. Sensores para la identificación de diferentes cationes al presentar fluorescencia.

Teniendo en cuenta los resultados anteriores, se concluye que el producto de reacción entre

anisaldehído frente a amoniaco es una mezcla entre imina y2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-

triazina.


________________________________________________________________________________


En el presente trabajo, se proponen dos mecanismos diferentes mediante los cuales pudo

darse la formación de la triazina a partir de 4-anisaldehído y amoniaco. La primera propuesta

de mecanismo de reacción para 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-triazina se da en dos pasos,

el primer paso se muestra a continuación:

En la etapa 1, ocurre una adición nucleofílica por parte del grupo amino de (12) al

anisaldehído formando la amino(4-metoxifenil)metanol (esquema 28 ).

Etapa 1. Formación de la amino(4-metoxifenil)metanol

CO

OCH3

H

N H

H

H

:+

C

O-

OCH3

H NH2

H+

C

OH

OCH3

H NH2

Esquema 28. Mecanismo de formación para amino(4-metoxifenil)metanol

En la etapa 2, ocurre una sustitución nucleofílica por parte del par electrónico libre de una

segunda molécula de amoniaco, generando 1-(4-metoxifenil)metanodiamina (esquema 29)

Etapa 2. Formación de 1-(4-metoxifenil)metanodiamina

C

OH

OCH3

H NH2

N H

H

H

:

C

NH2

OCH3

H NH2

Esquema 29. Mecanismo de reacción para la formación para 1-(4-

metoxifenil)metanodiamina

En el segundo paso, al estar el producto amínico fuertemente activado, permitió una adición

nucleofílica al carbonilo cómo se muestra a continuación:


________________________________________________________________________________


En la primer etapa el nitrógeno de 1-(4-metoxifenil)metanodiamina ataca al carbono imínico

generando su protonación y el compuesto N-[amino(fenil)metil]-1-(4-

metoxifenil)metanodiamina (esquema 30).

Etapa 1: ataque nucleofílico de 1-(4-metoxifenil)metanodiamina hacia la imina

C

NH2

OCH3

H NH2 CNH

OCH3

H..

NH2

OCH3

H

NH NH-

H+

NH2

OCH3

H

NH NH2

+

Esquema 30. Mecanismo de reacción para la formación de N-[amino(fenil)metil]-1-(4-

metoxifenil)metanodiamina

En la segunda etapa, uno de los pares libres de la amina primaria ataca al carbono carbonilo

del aldehído formado por hidrólisis de la imina, ocasionando una pérdida del carbonilo y

posterior protonación de éste formando un hidroxilo

Etapa 2: Adición nucleofílica por parte de N-[amino(fenil)metil]-1-(4-

metoxifenil)metanodiamina hacia el aldehído

NH2

OCH3

H

NH NH2

OCH3

CO

OCH3

H

.. H+

NH

O

CH3

H

NH

NH2

O CH3

O

CH3

O-

NH

O

CH3

H

NH

NH2

O CH3

O

CH3

OH

+


________________________________________________________________________________


Esquema 31. Mecanismo de reacción para la formación de xxx

Finalmente en la etapa 3, el par de electrones del nitrógeno amínico ataca nucleofilicamente

al carbono, ocasionando la salida del hidroxilo y formación de la 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-

1,3,5-triazina (esquema 32).

Etapa 3: Formación de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-triazina

NH

O

CH3

H

NH

NH2

O CH3

O

CH3

OH

O

CH3

NH

O CH3

NH

NH

O

CH3

..

Esquema 32. Mecanismo para la formación de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-

triazina

En el segundo mecanismo de reacción se menciona a continuación:

Al estar la imina demasiado activada e inestable, permitió la transición de electrones π de

una molécula a otra, con el fin de buscar una estabilidad, lo que permitió que 3 moléculas

imínicas reaccionan entre sí generando estados de transición cíclicos entre dichas moléculas.

La reacción general se muestra a continuación (esquema 33):


________________________________________________________________________________


O

CH3

NH

O CH3

NH

NH

O

CH3

NH

OCH3

3

Esquema 33. Reacción general para la obtención de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-

triazina a partir de imina

El mecanismo de reacción se muestra en el esquema 34:

C

NH

O

CH3

H

CNH

O

CH3

H

C

H

OCH3

NHNH

O

CH3

NH

O

CH3

OH

NH

Esquema 34. Mecanismo de reacción para la formación de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-

1,3,5-triazina

8.2.4 Reacción entre la mezcla imina-triazina frente a borohidruro de sodio: Producto

8


________________________________________________________________________________


Al contar los dos productos de reacción obtenidos con el mismo estado de oxidación, es

posible la reducción de la mezcla de triazina e imina, generando como único compuesto la

amina deseada.

La reacción general para la reducción de triazina con borohidruro de sodio se en el esquema

35:

O

CH3 NH

O

CH3

NH

NH

O

CH3

+ NH2

OCH33

MeOHNaBH4

Esquema 35. Reacción general para la reducción de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-

triazina a 1-(4-metoxifenil)metanamina

La reducción es posible debido a que el enlace hidrógeno-boro del borohidruro de sodio está

fuertemente polarizado, convirtiéndolo al hidrogeno en un excelente nucleófilo que al entrar

en contacto con uno de los carbonos di sustituidos por aminas favorece una sustitución

nucleofilica formando una amina primaria (esquema 36).

Etapa 1. Ruptura de la triazina


________________________________________________________________________________


O

CH3 NH

O

CH3

NH

NH

O

CH3

B-

HH

HH

Na+

O

CH3

NH

O

CH3

NH

O CH3

H

NH-

+CH3

OH

O

CH3

NH

O

CH3

NH

O CH3

H

NH

H

Esquema 36. Mecanismo de reacción para la reducción de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-

1,3,5-triazina

En la segunda etapa se repite la sustitución por parte de un hidruro del borohidruro de sodio

al carbono di sustituido por amina, ocasionando una hidrolización al nitrógeno de amina

secundaria y salida de esta en forma de amina primaria (esquema 37).

O

CH3

NH

O

CH3

NH

O CH3

H

NH

H

B-

HH

HH

Na++

O

CH3

NH

O

CH3

H

NH

H

O CH3

NH-

H

CH3

OH

+

O

CH3

NH

H

H

OCH3

NH

O

CH3

HNHH

+


________________________________________________________________________________


Esquema 37. Mecanismo de reacción para la salida de la primera molécula de 1-(4-

metoxifenil)metanamina

En la tercera etapa, se produce una nueva adición por parte del hidruro al carbono di

sustituido por aminas, ocasionando una hidrolización al nitrógeno de amina secundaria y

salida de ésta en forma de amina primaria, quedando así las tres moléculas en forma de

aminas primarias libres (esquema 38).

OCH3

NH

O

CH3

H NHH

B-

HH

HH

Na+

CH3

OH

NH

H

OCH3

H

H

NH2

O

CH3

++

Esquema 38. Mecanismo de reacción para la salida de la segunda y tercera molécula

de 1-(4-metoxifenil)metanamina

Como el producto de reacción es una mezcla imina-triazina, la imina reacciona de manera

similar con el borohidruro de sodio. La reacción general se muestra en el esquema 39:

+ NH2

OCH3

MeOHNaBH4

NH

OCH3

Esquema 39. Reacción general para la reducción de 1-(4-metoxifenil)metanimina a 1-

(4-metoxifenil)metanamina

Con el fin de afirmar que la reducción de la triazina e imina con borohidruro de sodio generó

como producto único de reacción la amina, se procedió al análisis de los espectros de 1H-

RMN y 13C-RMN teniendo en cuenta las señales esperadas discutidas anteriormente; el


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espectro de 1H-RMN (ver anexo 23) mostró 4 señales, 2 de ellas dobletes en la región

aromática, indicando la simetría del producto, una señal a 3,88 ppm asignada hidrógeno de

carbono unido a éter aromático y la última señal ubicada a 3,77 ppm, señal perteneciente a

carbono unido a anillo aromático y amina primaria.

En cuanto al espectro de 13C-RMN (ver anexo 24), mostró 6 señales, 4 señales ubicadas en

la región aromática pertenecientes a carbonos aromáticos, una señal a 55,20 ppm asignada al

carbono 8 (figura 8), carbono unido a éter aromático, y la última señal ubicada a 52,43 ppm

perteneciente al carbono 9, carbono unido a amina primaria y anillo aromático.

Los resultados anteriores confirman que el producto de reacción obtenido en la reducción de

2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-triazina y 1-(4-metoxifenil)metanimina es 1-(4-

metoxifenil)metanamina.

8.2.5 Reacción entre 1-(4-metoxifenil)metanamina y ácido oxálico activado: Producto 9

Al confirmar que el producto de reacción obtenido es la amina esperada, se procedió a su

reacción frente a ácido oxálico activado, los productos esperados se muestran en el esquema

30.

El producto obtenido fue un líquido amarillo, el que fue analizado mediante espectroscopia

de 1H-RMN y 13C-RMN. El espectro de 1H-RMN que el producto de reacción entre amina y

ácido oxálico activado es una mezcla entre N,N'-bis(4-metoxibencil)etanodiamida (15) y 6-

metoxi-1,2-dihidroisoquinolina-3,4-diona (16) con proporción 1 a 2 respectivamente la cual

sigue un mecanismo de reacción similar al propuesto para los derivados de naftaldehído.

OCH3

NHNH

O

OO

CH3

1011

OCH3

NH

O

O1

3

4

5

6

78

9

12

1

3

2

4

56

11

10

9

8

7

1213 14

15

16

17

18

19

2021

22

23

24

Figura 12. Estructura numerada de N,N'-bis(4-metoxibencil)etanodiamida y 6-metoxi-

1,2-dihidroisoquinolina-3,4-diona


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9. CONCLUSIONES

Se estableció que la activación en el anillo aromático de bencilos sustituidos influye en la

generación de productos lineales (isoquinolínicos) y ciclos de 6 benzofusionados a partir de

ácido oxálico activado.

En este trabajo se reporta por primera vez la formación de ciclos de 6 benzofusionados a

partir de fenilmetanoles sustituidos frente ácido oxálico activado.

En este trabajo se reporta por primera vez la síntesis y caracterización de 2,4,6-trifenil-(6-

trimetoxi)-1,3,5-triazina a partir de 4-anisaldehído y amoniaco, un compuesto formado por

un anillo heterocíclico que contiene tres nitrógenos simétricos pertenecientes a anillos de

fenil sustituidos en su posición p por grupos metoxi.

Se demostró que la reacción entre 1-naftaldehído y amoniaco produce un compuesto imíco

que al contacto con el ambiente se hidroliza fácilmente produciendo un equilibrio favorecido

hacia su aldehído de partida.


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10. RECOMENDACIONES Y PERSPECTIVAS

Evaluar la reactividad de bencilaminas con diferentes sustituyentes activantes frente

a ácido oxálico activado con el fin de establecer en qué grado influyen los activantes

en la formación de ciclos de 6 benzofusionados.

Sintetizar nuevos fenilmetanoles y evaluar su reactividad frente ácido oxálico

activado, con el fin de entender mejor el efecto de los sustituyentes en el aromático

sobre la reacción de formación de ciclos de 6 benzofusionados.

Estudiar las reacciones de formación de gemdiaminas a partir de iminas con el fin de

comprender mejor este tipo de reacciones.

Realizar ensayos de actividad biológica para las iminas, triazina, aminas y ciclos de

6 benzofusionados presentados en este trabajo.


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11. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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________________________________________________________________________________



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12. ANEXOS

Anexo 1. Espectro FT-IR del producto 1: Mezcla entre 1-(naftalen-1il)metanimina, naftalen-1-ilmetanol y 1-(naftalen-1-

il)metanamina


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il)metanamina


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Anexo 4. Espectro FT-IRdel producto 2: 2H-benzo[f]isocromeno-1,2(4H)-diona.


______________________________________________________________________________________________________________________


Anexo 5. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 2: 2H-benzo[f]isocromeno-1,2(4H)-diona.


______________________________________________________________________________________________________________________


Anexo 6. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 2: 2H-benzo[f]isocromeno-1,2(4H)-diona.


______________________________________________________________________________________________________________________


Anexo 7. Espectro FT-IR del producto 3: Mezcla entre 1-(naftalen-1-yl)metanimina y naftaldehído


______________________________________________________________________________________________________________________


Anexo 8. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 3: Mezcla entre 1-(naftalen-1-yl)metanimina y naftaldehído


______________________________________________________________________________________________________________________


Anexo 9. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 3: Mezcla entre 1-(naftalen-1-yl)metanimina y naftaldehído


______________________________________________________________________________________________________________________


Anexo 10. FT-IR del producto 4: Naftaldehído


______________________________________________________________________________________________________________________


Anexo 11. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 4: Naftaldehído


______________________________________________________________________________________________________________________


Anexo 12. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 4: Naftaldehído


______________________________________________________________________________________________________________________


Anexo 13. Espectro FT-IR del producto 5: Mezcla entre 1-(4-metoxifenil)metanamina y 4-metoxifenilmetanol


______________________________________________________________________________________________________________________


Anexo 14. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 5: Mezcla entre 1-(4-metoxifenil)metanamina y 4-metoxifenilmetanol


______________________________________________________________________________________________________________________


Anexo 15. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 5: Mezcla entre 1-(4-metoxifenil)metanamina y 4-metoxifenilmetanol


______________________________________________________________________________________________________________________


Anexo 16. Espectro FT-IR del producto 6: 6-metoxi-1H-isocromeno-3,4-diona


______________________________________________________________________________________________________________________


Anexo 17. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 6: 6-metoxi-1H-isocromeno-3,4-diona


______________________________________________________________________________________________________________________


Anexo 18. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 6: 6-metoxi-1H-isocromeno-3,4-diona


______________________________________________________________________________________________________________________


Anexo 19. Espectro FT-IR del producto 7: Mezcla entre 1-(4-metoxifenil)metanimina y triazina


______________________________________________________________________________________________________________________


Anexo 20. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 7: Mezcla entre 1-(4-metoxifenil)metanimina y triazina


______________________________________________________________________________________________________________________


Anexo 21. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 7: Mezcla entre 1-(4-metoxifenil)metanimina y triazina


______________________________________________________________________________________________________________________


Anexo 23. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 8: 1-(4-metoxifenil)metanamina


______________________________________________________________________________________________________________________


Anexo 24. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 8: 1-(4-metoxifenil)metanamina


______________________________________________________________________________________________________________________


Anexo 26. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 9: Mezcla entre N,N-bis(4-metoxibencil)etanodiamida y 6-metoxi-1,2-



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Anexo 27. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 9: Mezcla entre N,N-bis(4-metoxibencil)etanodiamida y 6-metoxi-1,2-


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