SUMMIT FORMACIÓN SOLIDARIA...Experto en psiconeuroinmunoendocrinología y nutrición ortomolecular,...

Experto en psiconeuroinmunoendocrinología y nutrición ortomolecular, osteópata D.O., fisioterapeuta nº col. 8258.

SUMMIT FORMACIÓN SOLIDARIA

DISBIOSIS INTESTINAL Y DEPRESIÓN

Daniel Royo Olid D.O.

INTRODUCCIÓN: ¿QUÉ ES LA DEPRESIÓN?

• La depresion esta definida por una serie de sintomas agrupados por la DSM-V o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.

• La etiologia de la depresion y su patofisiologia esta todavia por aclararse

• La depresion no esta asociada a ninguna alteracion estructural (¿atrofia del hipocampo?)

• Segun la Agencia Espanola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS):

• En los 10 últimos años duplicamos el consumo de antidepresivos.

• La depresión es un trastorno mental frecuente. Se calcula que afecta a más de 300 millones de personas en el mundo.

• La depresión es la principal causa mundial de discapacidad y contribuye de forma muy importante a la carga mundial general de morbilidad.

• La depresión afecta más a la mujer que al hombre.

• El numero de personas que sufrira depresion a lo largo de su vida es entre 8-15%.La mayoria entre los 40-64 anos.

(Segun la OMS)

EL SEGUNDO CEREBRO (GUT-BRAIN AXIS)

REVISIÓN CIENTÍFICA

HORMONAS

GABA:• Inhibe el SNC.

• Regula la presión arterial.

• Regula ritmo cardiaco.

• Reduce ansiedad.

• Reduce la depresion.

• Reduce la sensacion de dolor.

• Mejora respuesta inmune.

• Regula motilidad intestinal, vaciado gastrico y relajacion del esfinter esofagico inferior.

HORMONAS

Dopamina:

• Motivacion.• Recompensa.• Estrenimiento (déficit).• Perdida de interes y de placer por las

cosas (déficit). • Inhibe la producción de prolactina

(prolactin-inhibiting hormone), por la hipófisis (hormona de estrés).

Serotonina (déficit):

• Insomnio/Somnolencia (falta de melatonina).

• Poco rendimiento fisico y mental.• Irritabilidad/depresion/ansiedad.• Estrenimiento.• Hipertension/arritmias.• Sensibilidad al dolor.• Comportamiento violento.• Pensamiento agresivo/suicida.• Ansiedad por dulces.• Tendencia TOC.

HORMONAS: ABORDAJE ALOPÁTICO-NUTRICIONAL

• GABA:

• Taurina + Vitaminas B6, B9 y B12.

• Suplemento de GABA.

• Dopamina:

• L-dopa:• Medicamentos: Levadopa…

• Mucuna pruriens + Vitamina B6 (cofactor)

• Agnus Castus Vitex o Sauzgatillo: aumenta la sensibilidad de los receptores D1.

• L-Tirosina (500-2.000 mg/día).

• Serotonina:

• Bifidobacterium Infantis: aumenta el triptófano a nivel intestinal, inhibe el eje HPA (cortisol).

• Griffonia: rico en 5-HTP.

• Triptófano + Vitamina B6 (cofactor).• Triptófano (¿era esencial?):

• Proteínas: huevos , carnes, pescados azules.

• Semillas, frutos secos.

• Plátanos, aguacates.

• Legumbres, cereales, cacao…

¿Es suficiente?

HORMONAS Y DEPRESIÓN

• Analítica en sangre:

• GABA + DOPAMINA + SEROTONINA = NO son indicadores de depresión.

La base del eje intestino-cerebro comprende un conjunto de vías de detección y tráfico multicanal que se sugiere que transmiten las señales entéricas al cerebro.

• Estos están mediados por:

• Neuroanatomía (representada por las neuronas aferentes vagales y espinales).

• El eje HPA (estrés crónico/cortisol, N.A., A, altera la microbiota).

• Las rutas inmunes (representadas por las múltiples citoquinas).

• Derivados de los microbios:• Ácidos grasos de cadena corta:

• Butirato: mantiene y repara la barrera intestinal y hematoencefálica.

• LPS: activan a la microglia (M1: proinflamatoria) a nivel central.

• Los guardianes de las barreras intestinales y cerebrales:

• Formadas por las uniones estrechas. En caso de accidente cerebro vascular, la zonulina(proteína que mantiene a las uniones estrechas) aparece alta en sangre.

ESTRÉ

CRÓNI

BDNF: Factores

Neurotróficos

Derivados del

Cerebro

• Intestino delgado: menor diversidad bacteriana.

• Intestino grueso: mayor diversidad bacteriana.

• Plexos (2º cerebro-90% serotonina corporal):

• Submucoso (células enterocromafinas: 90% de serotonina intestinal).

• Mioentérico (10% de la serotonina intestinal).

• La producción de serotonina depende del equilibrio de la microbiota.

SISTEMA NERVIOSO ENTÉRICO

• Plexo nervioso submucoso o de Meissner:

• Contiene neuronas que comunican con fibras motoras que estimulan:

• La secreción de hormonas.

• La secreción de enzimas y todas las sustancias de las glándulas digestivas.

• Y neuronas que comunican también con el SNC.

SISTEMA NERVIOSO ENTÉRICO

• Plexo mienterico o de Auerbach:

• Contiene neuronas que hacen sinapsis con:

• Los plexos de la vesicula biliar.

• Pancreas.

• Cad. ganglionar simpatica.

• Ganglios limfaticos paraaorticos.

• Regulan los reflejos peristalticos, las secreciones digestivas biliares y pancreaticas.

SISTEMA NERVIOSO ENTÉRICO (CONECTOMA, 1 X 108 NEURONAS)

• Puede funcionar independientemente del SNC.

• También está estrechamente integrado en el SNC y es reactivo a él.

• Se comunica directamente con las células de la barrera intestinal, incluyendo las células neuro-endocrinas.

• Las células enteroendocrinas incluso expresan algunos de los mismos receptores olfativos y gustativos conocidos por mediar el sentido del olfato y el gusto.

• En la digestión normal, los nutrientes como los aminoácidos, péptidos y glucosa estimulan a las células enteroendocrinas para que produzcan hormonas (por ejemplo, la secreción de insulina), que modulan la motilidad intestinal, la saciedad y el estado metabólico.

• CONECTOMA:• Las células enteroendocrinas

poseen un neuropodo en comunicación la neuronas aferentes y la microglía.

• Estas células van a condicionar al Sistema Neuro Endocrino y al Sistema Inmune en función de las bacterias presentes en la microbiota.

• Interacciones bidireccionales cerebro-intestino-microbioma relacionadas con la señalización de la serotonina.

• Las células de enterocromafinas(mostradas en verde) contienen más del 90% de la serotonina del cuerpo (5-HT).

• La síntesis de 5-HT en las células enterocromafinas es modulada por los AGCC (Bifidobacterium Infantis) y los ácidos biliares secundarios producidos por los Clostridiums y el triptófano dietético.

CRH Corticotropin-releasing Hormone AVP Arginine vasopresine

(Sistema Nervioso Simpático: adrenal)

Sistema de compensación:• GABA• NPY• DOPAMINA • AGCC

Si alimentación rica en: • FOS• GOS

+ Diversidad bacteriana.+ AGCC

ESTRÉS

INFLAMACIÓN-ESTRÉS

• Las citoquinas Il-6, Il-1beta y el TNF alfa son potentes activadores de la respuesta de estres. Activan el eje HPA.

• La Il-6 y TNF-alfa aumentan la permeabilidad de las células endoteliales microvasculares del cerebro (mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica).

MODULACIÓN NEUROINMUNE POR LA MICROBIOTA

• Los MAMPs (patrones moleculares derivados de patógenos) pueden impulsar varios aspectos de la función inmunológica en la periferia.

• Las señales de las citoquinas, como el TNFa, IL-1b e IL-6, pueden atravesar la BHE y desencadenar una reacción de la microglia (proinflamatoria).

• Los transportadores de la 5-HT se aceleran y disminuye el tiempo de latencia en el espacio sináptico.

VÍAS DE COMUNICACIÓN MICROBIOTA-SNC

• Nervio Vago.

• Sistema Circulatorio.

• Sistema Inmune.

RESUMIENDO: LINK INFLAMACIÓN-DEPRESIÓN

• El estres psicosocial aumenta los niveles de las citoquinas inflamatorias: la Il-1, TNF-alfa. (O’Connor et al 2009).

• Los antagonistas del TNF-alfa, administrados a los pacientes con psoriasis, mejoran sus sintomasdepresivos. (Tyring et al 2006).

• El envejecimiento, la obesidad y la diabetes tipo 2 se asocian con marcadores inflamatorios y depresion. (Bremmer et al. 2008; Milaneschi et al 2009).

• Los estados depresivos se asocian a mayores niveles de citoquinas

proinflamatorias.

RESUMIENDO: LINK INFLAMACIÓN-DEPRESIÓN• Los LPS de las bacterias gram

negativas activan el IDO (indoleamine 2,3 dioxygenase) tanto en la periferia como en el cerebro y induce estados depresivos (vía de la quinurerina).

• Dormir poco junto con niveles elevados de la Il-6 se ha confirmado como un factor de riesgo para desarrollar depresioninducida por el IFN-alfa. (Prather et al 2009).

L-Triptófano

Vía de la serotonina

Vía de la quinurenina

IDO:IFN-gamma.TNF-alfa.PCR (elevada).Il-1, 6…

Indol Dioxigenasa(presente en macrófagos, extrahepática)

TDO:Estrés.

Triptófano Dioxigenasa(hepática)

5-HTP 5-HT (Serotonina)

Quinurenina(aumenta Treg)

Activan el SERT(Recaptación de la Serotonina)

L-Triptófano

Vía de la serotonina

IDO:IFN-gamma.TNF-alfa.PCR (elevada).Il-1, 6…

(presente en macrófagos, extrahepática)

TDO:Estrés.

Triptófano Dioxigenasa(hepática)

Triptófano Hidroxilasa

AGCC, Probióticos, Estrógenos

5-HTP 5-HT (Serotonina)

L-aminoácido aromático descarboxilasa

Quinurenina(aumenta Treg)Vía de la

quinurenina

N-Acetilserotonina

Melatonina(Ciclo circadiano)

N-Acetiltransferasa

Hidroxilindol-O-metiltransferasa

VIA DE QUINURENINA

• Cómo frenar IDO:

• AINES.

• Omega-3 (pescado azul, algas, semillas, nueces, aguacate…)

• Reishi.

• Cúrcuma.

VIA DE QUINURENINA

• Cómo frenar TDO:

• Disminuir estrés:• Meditación.

• Mindfulness.

• Yoga.

• Psicoterapia.

• Imnosis.

• Deporte (moderado).

• …

EVIDENCIA

¿MARCADORES DIAGNÓSTICOS?

• SISTEMA INMUNE.

• FACTORES DE CRECIMIENTO.

• FACTORES INFLAMATORIOS.

• FACTORES ENDOCRINOS

Quinurenina Vs Triptófano:

• Quinurenina: heces en pequeñas bolas.

• Triptófano: heces bien formadas.

BIOMARCADORES

• TNF-aplha.

• PCR.

• Cortisol en saliva.

• T3 Reversa (más alta en estrés)

• Insulina.

• Leptina.

• ESTRÉS OXIDATIVO

BIOMARCADORES

• ESTRÉS OXIDATIVO:

• T-BARS (Tioles Totales):

• Malónaldehido (peroxidación

Lipídica).

BIOMARCADORES

• TRATAMIENTO ESTRÉS OXIDATIVO:

• Citoplasma: • Glutation + Selenio.

• Mitocondria:• PQQ (pirroloquinolina).

• CoQ-10.

• Ácido-R-Lipóico.

• Membrana celular:• Vitamina E.

EVIDENCIA

FUNCIÓN DEL MAO Y DE LA COMT

• MAO:

• Enzimas presentes en neuronas del S.N.Entérico y en el SNC.

• Degradan serotonina y dopamina.• Si se frena MAO (Parkinson) éstas

duran más en plasma.

• Metabolito en orina:• Dopamina: Homovalínico.• Adrenalina y N.A.: Vanilmandelato.

• Los estrógenos inhiben MAO:

• Día 12 a 14 del ciclo menstrual presentan un pico de estrógenos (no pedir analíticas).

• Éstos inhiben MAO y DAO (vía de la Quinurenina).

• Mayor presencia de serotonina, dopamina e histamina:

• Menor ansiedad.• Menor necesidad del dulces.• Mejor memoria, atención, sueño.

• La tiramina de la dieta:

• Inhibe la MAO. • Es vasoactiva pudiendo provocar:

• Migrañas.• Taquicardias.• Tensión y dolores músculo-

articulares.

• Cuidado: exceso de estrógenos (anticonceptivos) + tiraminadietética.

TEST DE ÁCIDOS ORGÁNICOS EN ORINA

• Hay dos tipos diferentes de polimorfismos involucrados con la MAO-A.

• El primer tipo, caracterizada por la rs6323 , provoca un aumento de la actividad de la enzima. El rápido metabolismo resultante de esta mutación causa el agotamiento del neurotransmisor.

TEST DE ÁCIDOS ORGÁNICOS EN ORINA (METABOLÓMICA)

• Un segundo tipo de polimorfismo al MAO-A es el que disminuye la actividad:

• Tienen una disminución de los metabolitos HVA y VMA en el TAO.

• Sin pruebas genéticas, estos resultados podrían llevar a un profesional a tratar con precursores de neurotransmisores, exacerbando los signos y síntomas.

TRATAMIENTO

• Para aumentar la actividad de MAO:

• Disminuir los alimentos que contienen aminas:

• Pescado, queso, fruta.

• Evitar tiramina días 12-14 del ciclo menstrual.

• Aumentar la progesterona:

• Agnus Castus + Vit B2, B6 + Zn.

• Colesterol dietético: huevos, mantequilla…

• Mejorar la circulación sanguínea:

• Nitratos (remolacha, espinaca).

• L-arginina.

• Omega-3, ginco biloba, cacao, quercetina, cítricos, polifenoles, ibiscus, castano de indias…

• Para disminuir la actividad de MAO:

• Muy difícil de tratar.

• ¿Proporcionar más L-tirosina y triptófano?

• ¿Fatiga adrenal?

TRATAMIENTO

• COMT (Cateco-O-metiltransferasa):

• Junto con la MAO degradan la Dopamina, Adrenalia y N.A.

• Si los valores de metabolitos en orina son bajos, descartar MAO o COMT.

• Para descartar la COMT medir homocisteína en sangre.

NEUROINFLAMACIÓN

M1/M2 polarización de la microglia y sus funciones inmunorreguladoras.

• Las células microgliales en reposo son estimuladas con PAMPS o DAMPS a través de receptores TLR o ATP.

• En presencia de LPS y IFN-γ, las células microgliales se polarizan al fenotipo M1 y producen citoquinas pro-inflamatorias (IL-1β, IL-6, TNF-α, CCL2, ROS, y NO).

• Por el contrario, la IL-4 y la IL-13 inducen una activación alternativa de la microglia al fenotipo M2 ('M2a') que regula a la baja la función de M1 por mediación de la citoquina antiinflamatoria, IL-10.

Los procesos moleculares asociados a patógenos (PAMPS) o los procesos moleculares asociados a daños (DAMPS) pueden estimular a los macrófagos en reposo a través de receptores de peaje (TLR) o los receptores ATP, respectivamente.

• En individuos sanos, la corteza prefrontal regula los circuitos neurales del humor, incluyendo las neuronas de la amígdala y la dopamina, proyectando desde el AVT (área tegmental ventral) hasta el N. Ac (núcleo accumbens) (1, 2).

• En los pacientes con trastornos depresivos graves, la hiperactivación de los circuitos neurales induce la polarización M1 de la microglia (3), resultando en una disfunción de las fibras nerviosas entre la corteza prefrontal y el circuito neural (4) y la hipoactivación de las neuronas 5-HT se proyectan desde el núcleo del rafe hasta la corteza prefrontal (5).

• La disfunción de la corteza prefrontal puede reducir la actividad de las neuronas de la dopamina que se proyectan de ATC a N.Ac (6).

• La hipoactivación de la corteza prefrontal y el N.Ac son asociados con el estado de ánimo deprimido y la pérdida de interés/placer, respectivamente.

• La microglia M2 restablece la homeostasis de las fibras nerviosas y la biosíntesis 5-HT, recuperando la disfunción de la corteza prefrontal y N.Ac (7, 8).

• Cómo inhibir M1:

• Activar córtex prefrontal.

• Reishi: reduce la citoquinas proinflamatorias e inhibe la activación de la Microglía.

• DHA: nueroprotector (menor presencia en gente deprimida).

• Cúrcuma.

• Bacopa.

Reishi

Funciones clave de los mediadores de lipídicos antiinflamatorios y pro-resolución:lipoxina A4, resolvina D1, resolvina E1, y protectina D1

• NPD1 (Nueroprotectina D1; Lipoxigenasa, metabolito de la DHA):

• Los mecanismos que median los efectos neuroprotectores del DHA y su metabolito de lipoxigenasa, la Neuroprotectina D1, puede implicar varias vías complementarias, incluyendo reducciones en la señalización proinflamatoria[síntesis de prostaglandina E2], aumentando los genes antiapoptóticos (Bcl-2, Bcl-xl, Bfl-1), y disminuyendo genes proapoptóticos (Bax, Bad) (40).

• Es importante que los elevados marcadores de excitotoxicidad e inflamación sean observada en el PFC postmortem de pacientes bipolares (41).

• Niveles más bajos de:

• Productoras de butirato como Faecali Bacterium y Coprococcus (consistentemente asociados con indicadores de mayor calidad de vida).

• Dialister, Coprococcus spp. (agotado en la depresión).

• Niveles más bajos de butirococo (cepa de racimo clostridial IV) (relacionado con el tratamiento antidepresivo).

• La depresión y la baja calidad de vida están asociadas con el enterótipo 2 de los bacteroides (proteolíticas inflamatorias, concentraciones más altas que la Prevotella; glucolítica, antiinflamatoria productora de AGCC).

• Niveles más altos de:

• Abundancia relativa de Lactobacilos en los participantes con depresión (vinculada al tratamiento antidepresivo):

• Metabolitos en orina: D-Lactate.

• Las personas que padecen depresion tienen una microbiota alterada su composicion se caracteriza por:

• Mayor cantidad de bacterias del philo bacteroidetes que firmicutes.

• Mayor cantidad de Alistipes.

• Mayor cantidad de Enterobacteriaceae (proteolítica como E. colipatógena).

• Menor cantidad de Lachnospiraceae.

• Menor cantidad de Faecalibacterium.

TRATAMIENTO CON PROBIÓTICOS

• En estudios recientes que investigaron a pacientes con depresión y ansiedad, una mezcla de los probióticosLactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei y Bifidobacterium bifidum durante ocho semanas encontró una disminución significativa en las puntuaciones de depresión [393] (usando la puntuación del Inventario de Depresión de Beck)

• Mientras que una investigación separada de los efectos del Bifidobacterium longum en la ansiedad y la depresión en pacientes con SIBO, demostró que el tratamiento con probióticos reducía la depresión pero no las puntuaciones de ansiedad y aumentaba la calidad de vida de los pacientes con SIBO [167], lo que indica que este probiótico puede reducir la reactividad límbica.

PROBIÓTICOS

El L. Rhamnosus y diferentes metabolitos de la microbiota como los AGCC aumentan la expression del receptor GABA del N. Vago del sistema neurologico intestinal (ENS) que propagan esta senal hacia el area postrema y el

Nucleo del Tracto Solitario del tronco cerebral,hasta regiones del Sistema Limbico del cerebro relacionadas con el humor y el comportamiento

MICROBIOTA PRODUCTORA DE GABA

• Lactobacillus Brevis.

• L. Rhamnosus.

• L. Helveticus.

• Bifidobacterium Longum.

• B. Dentium.

MICROBIOTA PRODUCTORA DE GABA

• Para producir dichas bacterias:

• Chucrut.

• Kimchi.

• Kefir.

MICROBIOTA PRODUCTORA DE SEROTONINA

DISBIOSIS POR ESTRÉS

• El eje HPA se activa por:

• Estres. • Citoquinas proinflamatorias sitemicas.• LPS.

• Las bacterias E. Coli, Enterobaceae, Proteus (gramm negativas), poséenreceptores para las hormonas del estrés.

• Inhibent la expresión de las uniones estrechas de los enterocitos y de la barrera hematoencefálica.

• Acitvación de la Microglía M1.

DISBIOSIS EN LA TERCERA EDAD (INFLAMMAGING)

• Una menor diversidad bacteriana, tipico del envejecimiento, condiciona:

• Enfermedades inflamatorias cronicas como:

• La obesidad.• Enfermedad Intestinal

Inflamatoria.• Colon irritable.• Diabetes tipo I-II• Infarto, hipertension,

arteriosclerosis, alergia o• DEPRESION.

LOS PACIENTES DEPRIMIDOS TIENEN MENOS RUMINICOCCUS Y FAECALIBACTERIUM PRAUSNITZII...

bacterias que fermentan el Almidón Resistente para producir SCFA

PREBIÓTICOS

• Los más eficaces son los GOS (Galacto Oligo Sacáridos):

• Ansiolítico.

• Antidepresivo.

• En el colon ayudan a incrementar las bacterias sanas.

• Ayudan a reducir inflamaciones.

• Provocan saciedad.

• Activan la expresión de las uniones estrechas.

MARCADORES DE

PERMEABILIDAD INTESTINAL

CÓMO ACTIVAR LAS

UNIONES ESTRECHAS

EJERCICIO FÍSICO

• El equipo de investigacion de Juliano Boufleur Farinha el 2015 ha comprobado que el EJERCICIO FISICO DE MODERADA INTENSIDAD durante 12 semanas (3 meses) :

• Reduce inmunomensajeros pro-inflamatorios en suero (Il-1b, Il-6, TNF-alfa i INF-gamma).

• El tejido adiposo y nuestros musculos esqueleticos son una gran fuente de citoquinas (inmunomensajeros). El ejercicio fisico provoca la fabricacion de la Il-6 en les celulas musculares (miocito) por la activacion de la AMPK que tiene efectos antiinflamatorios oponiendose a la Il-6 secretada por el tejido adiposo (pro-inflamatoria), y además, inhibe la produccion del TNF-alfa, la Il-1beta (pro-inflamatorios) y aumenta la Il-10 (antiinflamatoria), i les NK cells (activadas por la adrenalina).

EJERCICIO FÍSICO

• Aumenta inmunomensajeros anti-inflamatorios (Il-10).

• Menor expresion del NFKappa-beta y del TLR en el sistema inmune innato provocando una reduccion del numero de monocitos y de inflamaciones en nuestro cuerpo.

• Aumenta los tioles totales (T-SH): reserva antioxidante para neutralitzar radicales libres.

• Aumenta la lipolisis o capacidad para quemar grasas.

EJERCICIO FÍSICO

• Recientes evidencias indican que el ejercicio fisico puede aumentar la fabricacion de nuevos vasos sanguineos (angiogenesis) y aumentar la circulacion sanguinea que tanto necesitamos para el cuerpo luteodurante la fase lutea o un ICTUS, por ejemplo. Por lo tanto, reducira la hipoxia y la inflamacion.

• Mejora la capacidad de regenerar las celulas endoteliales despuesde una lesion, reduce las moleculas de adhesion, la migracion de leucocitos y tambien reduce la inflamacion local.

Máster y Experto en suplementación nutricional integrativa basado en la evidencia 83

EJERCICIO FÍSICO

• El 20-60% de los deportistas tienen estres por exceso de ejercicio fisico o falta de descanso.

• Activación eje HPA.

• Despues de 1-2h de ejercicio fisico encontramos:

• Aumento de los niveles de:

• Dopamina en el cerebro.

• NPY (regula inflamaciones y reduce el estres).

• GABA.

DISBIOSIS INTESTINAL Y DEPRESIÓN

¡MUCHAS GRACIAS!

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