Trombofilia (TF) y Embarazo

Giganti, Pablo Demian

Videla Vilà, Pablo Javier

Viale, Lucila

Definición

Trombofilia: es la predisposición hereditaria o adquirida a la aparición de trombosis venosas recurrentes, en ocasiones en sitios inusuales, por una alteración de los mecanismos que previenen el exceso de coagulación.

Epidemiología

Incidencia de enfermedad tromboembólica durante el embarazo es de 0.76 y 1.72 por 1.000 embarazos

4 veces superior al de la población no gestante. El 20% de esos eventos ocurren en territorio arterial y el

80% en el venoso. El riesgo de TVP p TEP es mayor en el postparto. Durante

las primeras 6 semanas postparto el riesgo aumento de 20 a 80 veces; y en la primer semana postparto esta cifra es cerca de 100 veces.

La embolia pulmonar es la primera causa de mortalidad materna en el mundo desarrollado, va de 1.1 a 1.5 muertes por cada 100.000 partos en EEUU y Europa.

Marik PE, Plante LA. Venous thrombolic disease and pregnacy. N Engl J Med 2008; 359:2025-33Andra H. James Pregnancy-associated thrombosis. Department of Obstetrics and Gynecology, Duke University, Durham, NC

Fisiología El embarazo es un estado fisiológico de

hipercoagulabilidad:

Marik PE, Plante LA. Venous thrombolic disease and pregnacy. N Engl J Med 2008; 359:2025-33

Aumento de la generación de fibrinaDisminución de la actividad fibrinolíticaFactores II, VII, VIII y X aumentanProt. S libre disminuyeAumentan: la resistencia a la Prot. C activada, TAFI, PAI-1, protrombina F1+2 y el dímero D.Mecánicos: reducción de hasta el 50% del flujo sanguíneo en las piernas alrededor de la semana 25-29, y que dura hasta la 6 semana posparto.

FisiopatologíaAlteraciones en la

pared vascular: lesión endotelial

Flujo sanguíneo:circulación enlentecida

Composición de la sangre:Estados de hipercoagulabilidad

TRIADA DE VIRCHOW

Factores de Riesgo Embarazo per se Antecedentes personales previos de

tromboembolismo o antecedentes familiares. Diabetes Mellitus LES Embarazos múltiples Edad > de 35 años Obesidad Enfermedades cardiacas Raza negra Cesáreas (sobre todo las no electivas)

Marik PE, Plante LA. Venous thrombolic disease and pregnacy. N Engl J Med 2008; 359:2025-33Andra H. James Pregnancy-associated thrombosis. Department of Obstetrics and Gynecology, Duke University, Durham, NC

¿Cuándo sospechamos una TF? Antecedentes de TEV-TEP durante el

Embarazo: o 50% de las embarazadas con tromboembolismo

tiene una trombofilia, adquirida o hereditaria Antecedentes de : Abruptio placentae Preeclamsia Eclampsia Perdida Fetal Restricción del crecimiento intrauterino

TVP y TEP

La incidencia de enfermedad tromboembólica en la gestación se estima entre 0,76 y 1,72 por 1.000 embarazos

(Artículo de Revisión- Dr. Rafael Hurtado Monroy, Dr. L. Fernando García y Frade R -Alteraciones Hematológicas Durante el Embarazo - Revista anestesia en Mexico -Volumen 20 No. 2 (Mayo - Agosto 2008)

Riesgo de CVG* asociado a la presencia de trombofilia según registro TREATS

Complicaciones vasculares gestacionales OR (IC 95%)

Abruptio placentae 3,26 (2,10-5,06)

Preeclampsia 1,91 (1,60-2,28)

Pérdida fetal antes de la semana 24 2,22 (1,70-2,91)

Pérdida fetal tras la semana 24 2,31 (1,66-3,21)

Retraso de crecimiento intraútero 2 (1,49-3,40)

*CVG: Complicaciones Vasculares Gestacionales

Clasificación de Trombofílias

Trombofílias Adquiridas: Gran relación con los factores de riesgo de trombosis

Trombofílias Hereditarias

Trombofilias adquiridas Alteraciones reológicas

CirugíaSíndrome de hiperviscosidadDrepanocitosis

Alteraciones vasculares

Síndrome antifosfolípidos:

HiperhomocisteinemiaVasculitis

Diabetes Mellitus

Trombofilias adquiridas Alteraciones plaquetarias

Síndromes mieloproliferativos crónicosHemoglobinuria Paroxística NocturnaHiperlipemiaDiabetes Mellitus :

o Alteraciones plasmáticasEnfermedades NeoplásicasEmbarazoSíndrome Nefrótico

Otros

Anticonceptivos orales, antineoplásicos, hormonasLeucemia Promielocítica Aguda

Trombofílias Hereditarias

Déficit de AT-III Déficit de Proteína-C Déficit de Proteína-S Mutación del factor V:Q506 o V Leiden Variante alélica del gen de la Protrombina

20210A. Disfibrinogenemia Variante Homocigota de la MTHFRC677T

(Hiperhomocisteinemia) Niveles elevados de factor VIII

RIESGO DE TROMBOSIS EN EMBARAZO Y PUERPERIO EN TROMBOFILIAS HEREDITARIAS

 Riesgo de trombosis (%)

Trombofilia Embarazo Puerperio

Antitrombina III 12 – 60 11 - 33

Proteina C   3 - 10    7 - 19

Proteina S    0 - 6    7 - 22

Resistencia Prot C Activada 10 - 14 19

MANEJO DE LA EMBARAZADA CON TROMBOFILIA HEREDITARIA. (Drs. Jorge Hasbún H., Guillermo Conte L. Revista chilena de obstetricia y ginecología v.68 n.6 Santiago  2003)

Prevalencia de trombofilia y riesgo asociado de trombosis durante el embarazo

Trombofilia Prevalencia (%) OR

Factor V Leiden

Heterocigosis 2,0-7,0 9 Homocigosis 0,2-0,5 34

Mutación de la PT20210A

Heterocigosis 2,0 7 Homocigosis Baja 26

Déficit de antitrombina < 0,1-0,6 5

Déficit de proteína C 0,2-0,3 5

Déficit de proteína S < 0,1-0,2 3

Asociación trombofilias y pérdida recurrente del embarazo (PRE)

Parámetro Población PRE Población control p• N: 115 (%) N:100

Déficit proteína C 6/115 (5,2%) 1/100 NS

Déficit proteína S 5/115 (4,35%) 1/100 NS

Déficit antitrombina III 0/115 0/100

ACA o AL* +, o ambos 46/115 (40%) 7/100 p<0,0001 OR = 8,85 IC95% 3,8-20,8

Lipoproteína a 36/115 (31%) 7/100 p<0,0001> 300 mg/l OR = 6,05 IC95% 2,5-14,30

Hiperhomocisteinemia 11/115 (9,56%) 5/100 p<0,3basal > 15 umol/l

Trombofilia y pérdida recurrente de embarazo - Dres. Ana María Otero*, Ricardo Pou Ferrari†,- Rev Med Uruguay 2004; 20: 106-113

¿Qué mujeres deben hacerse el examen de trombofilias?

Toda mujer con:-Antecedente de trombosis que se encuentre cursando un embarazo o planificando una gestación próxima.-Historia obstétrica de muerte fetal, desprendimiento prematuro de placenta normoinserta, preeclampsia severa, restricción severa del crecimiento fetal y aborto recurrente

¿Como estudiamos las trombofilias?

Estudios de situaciones clinicas adquiridas que determinen un estado protrombótico:

Anamnesis y examen fisico:

determinar factores de riesgo, antecedentes, T.A., etc

Laboratoriales:

Glucemia, homocisteinemia, perfil lipidico, anticuerpos,anticardiolipinas

¿Como estudiamos las trombofilias?

Trombofilias especificas o primarias:Historia familiar y antecedentes personales

• El estudio plasmático: la antitrombina funcional, la proteína C, la proteína S libre, funcional y antigénica, anticoagulante lúpico, los antifosfolípidos como los anticuerpos anticardiolipinas IgG e IgM y el fibrinógeno funcional.

• El estudio genético: la mutación factor V Leiden y la mutación de la protrombina PT20210A.

Manejo de la paciente trombofílicaDiagnóstico de episodio de TVE y TEP

Diagnostico difícil: sus síntomas suelen estar en una embarazada normal (TC, Disnea, TP, edema de MMII)

Herramientas Diagnósticas:•Doppler: buena para las femorales, no tanto para visualizar iliacas y cava.•RMN: No utiliza radiación, precisa, especifica, costo elevado.•TAC: Utiliza radiación, menos sensible y especifica que RMI pero mas barata. Puede hacerse una de torax para evaluacion pulmonar.•DD: necesita ser evaluado con otros estudios. Su negatividad no significa ausencia de enfermedad. Su positividad no la confirma.Diagnostico no confirmado?•Rx de Torax•Estudio de Ventilación/Perfusion (+ riesgo de Ca en bebe pero – en Ca de mama)•Angiografía pulmonar con TAC (- riesgo en Ca de bebe pero + en Ca de mama)

Profilaxis y Tratamiento

Enfermedad Trombo-Embólica (TEP y TVP) durante la gestación.

La heparina y los compuestos afines (HNF y HBPM) son de elección durante el embarazo como profilaxis o como tratamiento a corto y a largo plazo.En lugar de los cumarínicos, excepto para las pacientes con reemplazos valvulares.

HBPM en dosis terapéutica (Dalteparin 200U/kg / d o %2 c/12hs) 1-2/dAntifactor Xa a las 4-6 hs. Manejar valores de 0,4-1 UI/mlPor lo menos 6m y 6-12 sem post parto.Los filtros de vena cava solo se indica cauando esto esta contraindicado o cuando hay un TE extenso 2 semanas previas al parto.

Profilaxis y TratamientoEnfermedad Trombo-Embólica (TEP y TVP) durante la gestación.

Parto: en anestesia espinal suprimir la HBPM terapeutica 24 hs antes (o 12 si dosis profiláctica) y reiniciar en el pos parto a dosis profilácticas (Dalteparin 5000U/d SC) 6-12 hs dps hasta 1-2 dias sin sangrado.

Luego pasar a dosis terapéutica o cambiar a ACO (Manteniendo un RIN de 2-3).Algunos frente a la impredectibilidad del TdP prefieren usar las últimas semanas HNF.Algunos utilizaron terapia trombolítica hasta 1hs después de parto vaginal y hasta 12hs después de cesarea en TEP masivo con inestabilidad hemodinámica exitosamente.TEP en embarazo tardío y Tdp: O2, Heparina EV y traslado a hospital de alta complejidad. En Tdp la Heparina debe ser frenada.

Profilaxis y TratamientoPrevención

1) Pacientes SIN TF con antecedentes de trombosis

• ETEV espontánea sin relación con gestaciones y • ETEV relacionada con gestaciones previas

observación o HBPM en anteparto y puerperio + medidas físicas.

Profilaxis y TratamientoPrevención

2) Gestación en pacientes con antecedentes de TF hereditaria o adquirida.

•Sin antecedentes de ETEV

ob servación en anteparto y HBPM en el posparto En la práctica asistencial generalmente se aconsejan medidas farmacológicas profilácticas en función de la trombofília.

•Heterozigotas para el factor V Leiden o mu tación de la protrombina PT20210 A, homozi gotas T/T del FXII: anticoagulación profiláctica con HBPM en anteparto, y en el puerpe rio con HBPM. •Déficit congénito de proteína C y proteína S, homocigosis para la mutación factor V Lei den y PT20210A, dobles heterocigotas o défi cits combinados: profilaxis durante todo el embara zo con HBPM a dosis intermedias o profilácticas de alto riesgo y en el puerperio. •Déficits congénitos de proteína S funcional o presencia de títulos bajos de anticuerpos an tifosfolípido: profilaxis durante el último trimestre y el puerperio, con HBPM profiláctica a dosis de alto riesgo.

Profilaxis y Tratamiento

2) Gestación en pacientes con antecedentes de TF hereditaria o adquirida.

•CON antecedentes de ETEV

•Déficits congénitos de proteína S, proteína C, mutación factor V Leiden y de la protrom bina PT20210A o síndrome antifosfolípido, do bles heterocigotos, homozigotos T/T (46 C/T) del FXII: anticoagulación a niveles terapéuticos du rante todo el embarazo y puerperio con HBPM.•Síndrome antifosfolípido con antecedentes de pérdidas fetales: anticoagulación a dosis tera péuticas de HBPM y AAS 100 mg durante el embara zo y 3 meses tras puerperio.•Déficit de antitrombina independientemente de antecedentes de ETEV: anticoagulación du rante todo el embarazo. Con la precaución de es tudiar inicialmente una resistencia a la heparina, y durante el parto y el posparto administrar concentra dos de antitrombina.

Profilaxis y Tratamiento

Pacientes con solo un episodio de Trombo embolismo con o sin un bajo riesgo de TF la profilaxis anteparto es opcional

(NEJM 2008 359;19)

Pacientes con complicaciones du rante el embarazo (PE grave o recurrente, pérdidas fetales 2do trim. abortos a repetición, muertes intrauterinas): realizar tratamien to (no hay protocolos de actuación basados en la evidencia). Recomienda una actitud activa terapéutica, ( aspirina a dosis bajas (100-125 mg/d) y/o con HBPM a dosis profilác ticas o terapéuticas).Faltan estudios bien aleatorizados.

Profilaxis y Tratamiento

Profilaxis desepues de una Cesarea.

Profilaxis y TratamientoSindrome Anti Fosfolipidico

Criterios clínicos mayores

– Aborto recurrente

– Muerte fetal 2º - 3er trimestre

– Trombosis venosa (trombosis venosa profunda,

tromboembolismo pulmonar, etc.)

– Trombosis arterial (TIA, amaurosis fugax,

AVE, etc.)

– Trombocitopenia

Criterios clínicos menores

– VDRL falso (+).

– Test de Coombs (+).

– Anormalidades de válvulas cardíacas.

– Livedo reticularis.

– Migraña.

– Ulceras de piernas.

– Mielopatía.

– Corea.

– Hipertensión pulmonar.

– Necrosis avascular.

Diagnóstico

Un criterio clínico mayor + alteración reproductiva

o vascular + una prueba serológica positiva

ACL positivo y/o ACP IgG o IgM en títulos moderados

o altos.(> 15 - 20 unidades GLP).

Debe repetirse 6 semanas después para obtener

confirmación

Profilaxis y Tratamiento•Trombofilia conocida, AAF (+) y antecedentes de pérdidas fetales recu rrentes. Profilaxis con HBPM a dosis profilácticas + AAS 100 mg/día durante la gesta ción y puerperio. •Trombofilia conocida + antecedentes de retardo RCIU, PE grave o recurrente o abruptio:• Prevención con HBPM a dosis profilácticas durante la gestación y el puerperio.•Mujeres SIN trombofilia conocida + antecedentes de complicaciones obstétricas. Valorar la profilaxis con HBPM a dosis de alto riesgo +/- AAS durante la gestación (si pérdidas fetales)