PAPEL ACTUAL DE LA TROMBOFILIA

EN EL DIAGNÓSTICO Y MANEJO DE LA

ETEV

Debate y tertulia

XV Curso puesta al día de tratamiento

antitrombótico

JC Souto

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.

Barcelona

Castelldefels, 9 de marzo de 2017

DATOS EPIDEMIOLÓGICOS

RECIENTES

Estudio sobre 3293 primeros episodios de ETEV

Olmsted County, Minnesota (Clínica Mayo) entre 1980 y 2010

Población 493.000 hab.

La incidencia anual de ETEV es muy estable. Media de 123/100.000

Heit et al. Thromb Haemost 2017;117:390-400.

Prevalencia de factores de riesgo. Tendencia 1980-2010

Obesidad

Cirugía

Cáncer

Heit et al. Thromb Haemost 2017; 117:390-400.

Riesgo poblacional atribuible (PAR)

80%

50%

El PAR de la obesidad en ETEV no provocada es 33%

Heit et al. Thromb Haemost 2017;117:390-400.

Riesgo de recurrencia de ETEV (35.373 casos)

Martínez et al. Thromb Haemost 2014;112:255-63

Riesgo de recurrencia de ETEV

Martínez et al. Thromb Haemost 2014;112:255-63

Incidencia de primer evento e

incidencia de recurrencia según la edad

Martínez et al. Thromb Haemost 2014;112:255-63

Riesgo de recurrencia de ETEV no provocada y

no asociada a la trombofilia clásica

Kyrle PA, et al: J Thromb Haemost 2016;14:2402-9

N = 839 pacientes

Sin tratamiento

Seguimiento medio de 7.7 años

Incidencia recidiva: 3.3% pacientes-año (20 años)

Riesgo de recurrencia tras ETEV relacionada con

ingreso hospitalario. Tromso Study.

N = 822

Incidencias acumuladas de

ETEV recurrente a los 5 años,

tras 1ª ETEV asociada a:

Cáncer 27.4%

Enfermedad médica 20.1%

Cirugía 11.0%

Bjori et al. J Thromb Haemost 2016;14:2368-75.

Impacto global de ETEV

Mortalidad mundial en 2010

Cardiopatía isquémica 7 millones

Ictus 6 millones

Mortalidad en Europa (sólo EU) en 2010

Por ETEV 0.55 millones

Es decir, 1 muerto/minuto en la Unión Europea

La mortalidad mundial por ETEV puede ser entre 2-3 millones/año

– Otras consecuencias de ETEV: 10-20% de casos con SPT severo; HTP crónica en 4% de TEPs. También stress, ansiedad y preocupación por recidivas espontáneas.

Raskob et al. ATVB 2014;34:2363-71.

Sin embargo….

Mortalidad mundial en 2010 Cardiopatía isquémica 7 millones Ictus 6 millones ETEV 2-3 millones

Sin embargo* La mortalidad en USA relacionada con el TEP

es mayor que la relacionada con el IAM y con el ACV

*Heit J, et al. ATVB 2008;28:370-2

Reflexiones (1)

• La ETEV es un GRAN problema médico

mundial

• Es una enfermedad de alta recurrencia en

general, incluyendo los casos inicialmente

“provocados”

• Hay muchísimo campo para mejorar

Concepto de trombofilia

Indicaciones de estudio

Definición de trombofilia “obsoleta”

(OMS/ISTH 1996)

Tendencia genéticamente determinada al

tromboembolismo venoso. Tanto anomalías dominantes, en algunos casos, como combinaciones de defectos más leves, en otros, pueden causar trombosis venosa a edad temprana de inicio, recidivas frecuentes o historia familiar de trombosis. Los rasgos leves pueden ser sólo revelados mediante investigación de laboratorio. Todavía no se conocen ni se han comprendido todas las influencias genéticas ni sus interacciones

Lane D, et al Thromb Haemost 1996

Concepto de enfermedad compleja

El 60% de la variabilidad poblacional del riesgo de

trombosis se explica por la variación genética (Souto et al. Am J Hum Genet 2000)

Cualquier trombosis es el resultado de la combinación

de factores genéticos y ambientales

Explicación de la trombosis

60% genético 40% ambiental

Enfermedades predisponentes

10%

Factores ambientales conocidos

20%

Factores ambientales desconocidos

10%

FVL + PT20210A

5%

TIC

10%

Factores genéticos aún desconocidos

45%

Características clínicas de la trombofilia. No

necesariamente deben presentarse todas.

• Edad joven de la 1ª trombosis (< 45 años, criterio

inicial)

• Trombosis de repetición

• Historia familiar positiva (sin especificar)

• Localizaciones inusuales de la trombosis

• Severidad desproporcionada con un estímulo

reconocido

Lindhoff-Last. Vasa 2008,37:19-30

Lindhoff-Last. Vasa 2008,37:19-30

Lindhoff-Last. Vasa 2008,37:19-30

Reflexiones (2)

• La investigación biológica habitual de la

trombofilia se reduce a estos pocos

biomarcadores y es claramente insuficiente.

• En realidad no sabemos explicar con rigor

científico ningún caso individual de ETEV

– ¿Por qué este paciente?

– ¿Por qué ahora?

– ¿Qué riesgo tiene de recurrencia?

Estudio de trombofilia

Riesgo de recidiva

“In our view, the uncritical implementation of genetic

tests for thrombophilia without prior discussion is

commonplace and insupportable. Good clinical

practice demands that tests are carried out for

carefully considered clinical reasons and that doctors

must be in a position to give their patients an accurate

and thorough understanding of the implications of

results, be they normal or abnormal.”

Merriman L and Greaves M. Postgrad Med J 2006

¿Qué está pasando hoy?

Meyer MR, et al. Thromb Res 2015;136:1160-4

Estudio multicéntrico en USA (Colorado, Utah y California)

1314 pacientes con ETEV objetivada

Registro RIETE 21.367 pacientes (Diciembre 2007)

• El 60 % tenía criterios para estudio

• Sólo en el 28% de los registrados con criterios de estudio se

estudió la trombofilia

• En el 34% el resultado fue positivo

• Un 10% sin criterios a priori fueron estudiados.

• En el 24% de estos, el resultado fue positivo

Criterios de estudio:

- Un episodio espontáneo

- Episodio en < 50 años

- Si anticonceptivos o embarazo

- ETEV recurrente

Trombofilia:

- Déficit de AT

- Déficit de proteína C

- Déficit de proteína S

- FVL / F2 20210A

- AAF

Roldan V, et al. Thromb Res 2009;124:174-7

Consideraciones

• La presencia de un defecto trombofílico es sólo uno

de entre múltiples elementos que determinan el

riesgo de ETEV.

• No existen estudios prospectivos ni randomizados

que hayan testado la utilidad de investigar la

trombofilia en casos de ETEV.

• Las evidencias disponibles proceden de estudios

epidemiológicos.

Stevens SM, et al. J Thromb Thrombolysis 2016;41:154-64.

Estudio de trombofilia: Riesgos potenciales

• Resultados negativos que inducen a retirar

anticoagulación en pacientes de alto riesgo de

recidiva.

• Mantener anticoagulación tras un hallazgo positivo,

pero con bajo riesgo de recidiva.

• Costes excesivos.

• Falsos positivos (por realización incorrecta del estudio (ej. déficit de prot. C durante AVK).

• Incorrecta interpretación de los resultados.

• Ansiedad en los pacientes.

• Discriminación genética.

Estudio de trombofilia: Utilidades potenciales

• Identificación de factores de riesgo biológicos.

• Explicación (parcial) de las causas de un evento

TEV.

• Aumenta la probabilidad de realizar profilaxis en

situaciones de riesgo en los parientes afectos.

El estudio resulta indiferente respecto a:

- Supervivencia en los casos de ETEV.

- Riesgo de síndrome postrombótico.

EPCOT (1994-2001) PC, PS, AT, FVL

Baseline data Lifetime risk of VTE in asymptomatic carriers

Supervivencia libre de ETEV

Controles 1212

Familiares 846

Propositus 600

Incidencia por 1000 pac-año

Controles 0.3

Familiares 4.4

Riesgo relativo: 16.4

(pero incidencia absoluta

es “baja” vs 1-1.5 por mil)

Controles

Familiares

Propositus

Vossen C, et al J Thromb Haemost 2004;2:1526-32

EPCOT (1994-2001) Riesgo prospectivo del primer ETEV en familiares portadores

Incidencias (por 100 personas-año)

Portadores (n= 575) 0.8 (0.5-1.2)

PC 0.7 (0.3-1.6)

PS 0.8 (0.3-1.9)

AT 1.7 (0.8-3.3)

FVL 0.1 (0.0-0.6)

Defectos combinados 1.6 (0.5-3.7)

Controles* (n =1118) 0.1 (0.1-0.2)

Vossen C, et al. J Thromb Haemost 2005;3:459-64

* No emparentados

Groningen Family Study Riesgo del primer ETEV en familiares portadores

Incidencias (por 100 personas-año)

Portadores (n= 149) 1.5 (1.0-2.3)

PC 1.0 (0.4-2.3)

PS 1.6 (0.7-3.2)

AT 2.3 (1.2-4.4)

FVL -

Defectos combinados -

No portadores* (n =233) 0.3 (0.1-0.6)

Mahmoodi BK, et al. J Thromb Haemost 2010;8:1193-200

*Consanguíneos

Groningen Family Study

Incidencia anual del primer ETEV según tipo de

episodio (% pacientes-año)

Eventos Portadores No portadores RR

Todos ETEV 1.53 0.29 7.0

No provocados 0.95 0.05 22.3

Provocados 0.58 0.24 2.8

Estudio prospectivo

Se aconsejó profilaxis en todos los portadores en situaciones de riesgo

Sólo realizaron profilaxis en 51% de las situaciones !!!

Todos los ETEV (n = 6) en portadores ocurrieron sin profilaxis !!!!

Mahmoodi BK, et al. J Thromb Haemost 2010;8:1193-200

Incidencia anual de ETEV en familiares asintomáticos

portadores de trombofilia, en estudios prospectivos

ESTUDIO Y AÑO

Pabinger 1994 Sanson 1999 EPCOT 2005 Groningen 2010

Tamaño total (port.) 93 (44) 208 (208) 1693 (575) 382 (149)

No portadores 0.0 - 0.1 0.3

Portadores 3.0 1.5 0.8 1.5

PC 2.5 1.0 0.7 1.0

PS 3.5 0.7 0.8 1.6

AT - 4.0 1.7 2.3

FVL - - 0.1 -

Déficit doble - - 1.6 -

Modelo de riesgo ETEV en familiares

asintomáticos (MARNI) Clínico + genético + fenotípico

VARIABLES:

1. Score de Hª Familiar 0-2

2. Nivel von Willebrand Ag 0-2

3. Edad 0-2

4. Tipo de trombofilia 0-1

5. FGG rss2066865 0-1

Cohen W, et al. J Thromb Haemost 2014;12:138-46

AUC 0.82

Reflexiones (3)

• Los familiares portadores de déficit de PC, PS o AT

tiene un riesgo de ETEV claramente superior a la

población general (unas 7-17 veces mayor) según

EPCOT.

• Los familiares portadores de déficit de PC, PS o AT

tiene un riesgo de ETEV claramente superior a los

familiares no portadores (unas 3-8 veces mayor)

según GRONINGEN.

• Los familiares portadores asintomáticos de FVL no

tienen un aumento de riesgo respecto a la población

general

• Hay muy pocos estudios de calidad en esta tema.

Factores de riesgo de recidiva

Clínicos

Aumentan riesgo

Cáncer activo

Paresia EEII

Enf. Autoinmune

Evento espontáneo

Scores de riesgo

Sexo varón

Obesidad

Varices

Sde. PosTrombótico

ETEV proximal o TEP

No efecto aparente

Evento provocado por

factor transitorio

- Cirugía mayor

- Hospitalización

- Traumatismo

- Fracturas…..

Disminuyen riesgo

Si anticonceptivos previos

Si embarazo / puerperio

Marcadores biológicos Aumento de riesgo de recidiva

• Acortamiento TTPA

• Aumento persistente F.VIII

• Aumento F.IX

• Déficit antitrombina

• Déficit proteína C

• Déficit proteína S

• Hiper Hcy

• Presencia de AAF

• FVL y FII 20210 A

• Dímero D

• Aumento de generación de trombina (ETP)

• Trombosis residual (ecodoppler)

Riesgo de recidiva de la trombofilia clásica

Brouwer et al. Thromb Haemost 2009;101:93-9

Brouwer et al. Thromb Haemost 2009;101:93-9

Incidencia de recidiva en EPCOT Study

Vossen C et al. ATVB 2005;25:1992-7

Incidencia de recidiva en LETS Study

Hazard ratio:

1.4 (0.9 – 2.2)*

Incidencias (por 1000):

Ningún marcador 22*

Algún marcador 28*

Déficit AT/PC/PS 45

FVL 30

PT20210 A 19

↑ F.VIII 29

↑ F.IX 21

↑ F.XI 16

↑ Fgno 38

↑ Hcy 23

Christiansen et al. JAMA 2005

Riesgo de ictus en FA según CHA2DS2-Vasc

Lip GYH, et al. Chest 2010;137:263-72

Palareti et al. Circulation 2003;108;313-8

Dímero D, trombofilia y riesgo de recidiva

Kearon et al. Ann Intern Med 2015;162:27-34

Dímero D negativo y riesgo de recidiva

58; 0.0% py

180; 9.7% py

67; 1.2% py, (AVK)

81; 5.4% py

Nº Factores de riesgo en pacientes con

2 episodios espontáneos

Marcadores estudiados

AT, PC, PS, FVL, PTM, A.Lúpico, Hcy, F.VIII, F.IX

N = 264 pacientes

Eichinger S et al. Thromb Haemost 1998;80:566-9 Kyrle PA. Pol Arch Med Wewn 2014;124:65-9

Impacto clínico del estudio de trombofilia Regla de decisión clínica sin estudiar trombofilia

Estudio trombofilia

AT

Proteína C

Proteína S

LA y aCL

FVL

PT20210A

Criterios clínicos REVERSE

SPT

Dímero D

IMC

Edad >65 años

Garcia-Horton A, et al. Thromb Res 2017;149:76-80

Aplicación de criterios REVERSE

Garcia-Horton A, et al. Thromb Res 2017;149:76-80

Decisión TAO indefinido (ETEV no provocados) basada en criterios clínicos

Antes de 2008 13%

Después de 2008 74%

Impacto clínico del estudio de trombofilia Regla de decisión clínica sin trombofilia

Garcia-Horton A, et al. Thromb Res 2017;149:76-80

Riesgo de complicaciones del TAO indefinido

Fármaco y modelo

N

Sangrado

grave

ETEV

Total

Dabigatrán 2.553 1.50 2.35 3.85 Meta-análisis de los 6

estudios pivotales

ACODs vs AVK en

ETEV.

Las incidencias son

en %.

(En % pacientes-año

deben ser mayores

necesariamente)

Rivaroxabán 4.150 0.90 1.85 2.75

Apixabán 2.609 0.60 2.30 2.90

Edoxabán 4.118 1.40 1.60 3.00

Combinados ACODs 13.430 1.10 2.0 3.10

AVK convencional

Óptimo

2.220 0.45 2.16 2.61 Vida real !!

Autocontrol de AVK

(PSM)

444 0.42 1.33 1.75 Vida real !!

Van Es, Blood 2014;124:1968-75 Larsen, et al. Thromb Haemost 2016;116: 524-9.

Reflexiones (4)

• La trombofilia clásica aumenta el riesgo de recidiva

• Otros fenotipos intermediarios (ej. FVIII, F IX, Hcy)

también aumentan el riesgo de recidiva

• Los biomarcadores de recidiva, como Dímero D,

pueden refinar notablemente la estimación individual

del riesgo de recidiva.

• Los datos clínicos como SPT, IMC o edad también

sirven para individualizar más el riesgo de recidiva

• Opinión personal:

– Hay que incrementar el número de parámetros de los

estudios biológicos de trombofilia y sistematizar la

consideración de todos los factores clínicos relevantes

Utilidad clínica del estudio de trombofilia en

complicaciones obstétricas

Trombosis gestacional o puerperal

Pérdidas fetales

Retraso crecimiento intrauterino

Desprendimiento prematuro de placenta

Eclampsia

Estudio de 9.100.000 gestaciones

Incidencia de ETEV 14.300 casos (1.6 /1000)

Riesgos de ETEV OR

Trombofilia 52

Antecedentes de trombosis 25

Sde AAF 16

Insuficiencia cardíaca 7

Transfusión sanguínea 7

Trastornos de electrolitos 5

Obesidad 4

Infección postparto 4

Hemorragia preparto 2

Cesárea vs parto vaginal 2

Pre-eclampsia 0.9

Riesgo de ETEV:

Embarazo y trombofilia

Lindhoff-Last. Vasa 2008,37:19-30

Riesgo de ETEV:

Embarazo y trombofilia

Embarazo, Trombofilia y riesgo de ETEV

Pacientes: 32.463, estudio NOHA First, 2007.

Factor V Leiden: 18.7 (IC 95%: 8.3 – 42)

G20210A PT: 14.3 (IC 95%: 6.2 – 33.2)

C46T F12 homocigotos: 6.46 (IC 95%: 2.1 – 17.3) 1/235 primeros embarazos

Maternal age 1.18 (IC 95%: 1.1 – 1.3)

Maternal BMI 1.31 (IC 95%: 1.1 – 1.5)

Trombofilia y pérdidas fetales

EPCOT. Datos retrospectivos

Preston FE, et al. Lancet 1996;348:913-6

Trombofilia y pérdidas fetales

EPCOT. Datos retrospectivos.

Por tipo de trombofilia

Preston FE, et al. Lancet 1996;348:913-6

Trombofilia y pérdidas fetales

EPCOT. Datos prospectivos

Trombofílicas Controles

Nº embarazos

(sin profilaxis)

48 60

Pérdidas fetales 10 (21%) 10 (17%)

RR 1.4 (0.5 – 3.8)

Vossen CY, et al. J Thromb Haemost 2004;2:592-6

Compendio de estudios retrospectivos

Kupferminc MJ. Reprod Biol Endocrinol 3003: 1:111.

Compendio de estudios retrospectivos (2)

Kupferminc MJ. Reprod Biol Endocrinol 3003: 1:111.

Trombofilia y complicaciones obstétricas Estudios prospectivos

Estudio prospectivo de complicaciones placentarias en embarazo

Efecto de FVL y PT20210A:

Tamaño: 7343 mujeres

Alguna complicación

Portadoras de FVL o PT20210 507 11.64%

No portadoras 6836 11.23%

Riesgo relativo 1.04 (0.81-1.33)

Rodger MA, et al. J Thromb Haemost 2014;12:469-78

Rodger MA, et al. J Thromb Haemost 2014;12:469-78

FVL y riesgo de prematuridad o retraso del

crecimiento IU

19 estudios caso-control (retrospectivos)

13 estudios de cohortes (prospectivos)

OR

Estudios retrospectivos 1.86 (1.35-2.56)

Estudios prospectivos 1.20 (1.03-1.41)

Hemsworth EM, et al. J Obstet Gynaecol 2016;38:897-908.

¿Tratamiento anticoagulante ?

Lancet 2014;384:1673-83

¿Tratamiento anticoagulante ?

Rodger MA, et al. Lancet 2014;384:1673-83

Reflexiones (5a)

• La trombofilia clásica se asocia nítidamente con el

riesgo de ETEV durante el embarazo o el puerperio.

• Su asociación con otras complicaciones obstétricas

es mucho más discutible y, en todo caso, mucho más

débil.

• El FVL y la mutación PT20210A no parecen

asociarse en absoluto a complicaciones obstétricas.

• No tenemos datos prospectivos sobre déficits de

AT/PC/PS y complicaciones obstétricas.

– Retraso crecimiento / pre-eclampsia / desprendimiento

– Prematuridad

• La realización de estudios de trombofilia en

complicaciones obstétricas distintas de trombosis es

por tanto cuestionable.

Reflexiones (5b)

• El tratamiento anticoagulante no parece tener efecto

sobre la disminución de complicaciones en gestantes

con trombofilia.

• El SAF hay que considerarlo aparte

Futuro de la trombofilia

3 preguntas

• ¿Por qué ha sucedido una trombosis?

– Estudio de los mecanismos y factores causales

• ¿Quién va a sufrir una trombosis?

– Modelos predictivos

• ¿Cuando?

– Profilaxis eficaz individualizada

32 Factores de riesgo ambiental (I)

Riesgo relativo

Edad >75 años 2.2 – 12.6

Raza negra 1.6

Piernas largas (>P80) 1.6

Obesidad (IMC>30) 2.3

Tabaquismo 1.1 – 1.5

HTA 1.5

Diabetes mellitus 1.4

Varices 1.4

Cualquier enfermedad grave 1.7

ICC 1.3

IRC 1.6 -1.9

Cáncer 1.8 – 2.2

EPOC 1.4 – 1.6

Enfermedad autoinmune 3.9 – 16.4

Infecciones 1.7 – 2.7

Ingreso hospitalario 1.9

32 Factores de riesgo ambiental (II)

Riesgo relativo

Fármacos antipsicóticos 1.5 – 1.8

AINEs 2.5

Tamoxifeno 1.5

Anticonceptivos orales 1.3

THS 1.2

Embarazo y puerperio 4.3

Traumatismo grave 4.8 – 8.6

Cirugía general 9.5

Cirugía ortopédica 16.2

Imovilización en cama 5.6

Escayolamiento 36.5

Viaje > 5 horas 2.8

Estación del año (invierno) 1.14

Polución ambiental 1.5

Consumo de café 0.7

Consumo de alcohol 0.7

19 Loci de riesgo genético identificados

Riesgo relativo

1. SERPINC1 (>130 mutaciones privadas) 10

AT Cambridge 10

SERPINC1 rs2227589 1.3

2. PROC (>160 mutaciones privadas) 10

3. PROCR rs867186 1.2

4. PROS1 (> 200 mutaciones privadas) 8

5. F5 rs6025 (FV Leiden) 5

F5 rs4524 1.2

F5 Cambridge -

F5 Hong-Kong -

6. F2 rs1799963 (PT20210A) 3

7. F12 rs1801020 (FXII C46T) 5

8. ABO rs8176719 y rs8176750 2 – 4

9. SERPIN10 rs2232698 3.3

10. VWF rs1063856-C 1.15

11. STAB2 rs4981021 1.29

12. TC2N rs1884841 1.22

13. FGG rs2066865 1.47

14. F11 rs2036914 y rs2289252 1.35

15. GP6 rs1613662 1.15

16. HIVEP1 rs710446 1.20

17. KNG1 rs710446 1.19

18. STXBP5 rs1039084-G 0.78

19. F13A1 rs5985 (FXIII Val34Leu) 0.85

Otros 33 Loci de riesgo genético probables

Riesgo relativo 1. ANX5 Haplotipo M2 1.90

2. APOA4 Gln360His 0.34

3. BAI3 rs9363864 0.58

4. CYP4V2 rs13146272 1.20

5. SELE Leu554Phe 0.39

6. F2A19911G 1.43 (para G/G)

7. F9 rs4149755 1.50

8. F10 rs69333 0.80

9. FGA rs6050 y rs2070006 1.40 / 1.25

10. FGB rs1800788 1.30

11. IL1RN rs2232354 3.90

12. IL4R Ile50Val 0.66

13. LPL Asn291Ser 3.09

14. SERPINA1 (PAI-1) rs2267667 1.26

15. KLKB1 rs3087505 1.27

16. PROC rs5937 y rs2069915 1.37 / 0.78

17. PROCR G4678C 0.50

18. CPB2 (TAFI) rs17844078 0.52

19. TFPI rs2192824 1.25

20. TNFSF4 921C/T 1.86

Soria JM et al. Haematologica 2010;95 (Extra1):81-92

Otros 33 Loci de riesgo genético probables

Riesgo relativo

1. PROC rs1799809 1.17

2. PROCR rs2069951 1.30

3. F2 rs3136516 1.19

4. F5 rs1800595 1.18

5. F8 rs1800291 1.13

6. NAT8B rs2001490 1.10

7. F13B rs6003 1.09

8. RGS7 rs670659 1.09

9. F9 rs6048 1.08

10. F11 rs3822057 1.06

11. NR1I2 rs3742264 1.05

12. F3 1208indel 1.06

De Haan HG, et al. Blood 2012; 120:656-663

13. THBD rs1042579 Ala455Val 0.72

Navarro S, et al. ATVB 2013; 33:1435-40

Fenotipos intermediarios

• Parámetros de laboratorio, de naturaleza cuantitativa y contínua.

• Complejos, por definición (resultado de la interacción de genes y ambiente).

• Se asocian con el riesgo de trombosis.

• Pueden ser muy útiles en busca de los factores genéticos de riesgo de trombosis.

• Pueden aumentar el poder predictivo de los modelos de riesgo.

41 Fenotipos asociados con el riesgo de trombosis

• Antitrombina

• Proteína C

• Proteína S

• TFPI

• Proteína Z

• Factor II

• Factor VII

• Factor VIII

• Factor IX

• Factor XI

• Factor vW

• Fibrinógeno

• PCI

• PAI-1

• TAFI

• T-PA

• APTT

• Parámetros dinámicos del APTT

• RPCA

• Tiempo de lisis del coágulo

• Test de generación de trombina (peak, ETP)

• Tromboelastometría (MA, ángulo )

• Volumen plaquetar medio (VPM)

• Agregabilidad plaquetar / PFAs

• Homocisteína

• Folato sérico

• Tiroxina libre (T4)

• AAF y a. lúpico

• TNFα / IL-1β / IL-6 / IL-8

• Hematocrito

• Recuento de monocitos

• Nucleosomas circulantes

• Complejos elastasa-1 antitripsina

Proteínas de coagulación y fibrinolisis Tests globales, células sanguíneas y otros

Heredabilidad de fenotipos intermediarios

Fenotipo Umbral Riesgo h2 (%)

Antitrombina Borderline bajo 2.0 49

Proteína C Borderline bajo 2.2 50

Proteína S total Borderline bajo 1.8 46

Anticoagulante lúpico Positividad 4-16 33

AAF (CL y β2GP I) Positividad 1.5 10-49

Homocisteína > Percentil 95 2.5 34

Factor II > 115% 2.1 49

Factor VII > Percentil 95 2.4 52

Factor VIII > Percentil 90 3.7 40

Heredabilidad de fenotipos intermediarios (2)

Fenotipo Umbral Riesgo h2 (%)

Factor IX > 130% 2.5 39

Factor XI > Percentil 90 2.2 45

RPCA (sin FVL) Positividad 1.7 71

Fibrinógeno > Percentil 90 2.9 34

Factor von Willebrand > Percentil 90 4.0 32

Inhibidor Prot. C > Percentil 95 1.6 -

TFPI < Percentil 5 1.9 52

TTPA Ratio <0.90 2.4 83

t-PA > Percentil 75 1.8 27

Heredabilidad de fenotipos intermediarios (3)

Fenotipo Umbral Riesgo h2 (%)

PAI-1 > Percentil 75 1.6 30

TAFI > Percentil 90 1.7 41

Tiempo lisis coágulo > Percentil 90 2.0 26

Generación Trombina (ETP) Por cada % aumento 1.03 52

VPM > 9.5 fL 1.3 50

PFA epi < Percentil 5 4.3 52

PFA adp < Percentil 5 2.8 45

Hematocrito Por cada 5% aumento 1.25 36

RDW > 15% 3 49

Heredabilidad de fenotipos intermediarios (4)

Fenotipo Umbral Riesgo h2 (%)

Cifra de monocitos > 700/mm3 2.1 20

Elastasa / α -1 antitripsina > Percentil 80 3 -

Proteína Z Descenso de niveles 2.2 71

Folato sérico Descenso de niveles - 32

Tiroxina libre (T4) > Percentil 98 2.5 -

TNFα Niveles detectables 2.1 -

IL-1β Niveles detectables 1.7 -

IL-6 Niveles detectables 2.4 -

IL-8 Niveles detectables 2.8 -

Thromb Haemost 2014;112:1036-43

Souto et al. Thromb Haemost 2014;112:1036-43

Mecanismos inmunológicos y trombosis

Trombosis

e infecciones Trombosis

y cáncer

Trombosis

y autoinmunidad

NETs

Modelos predictivos

del riesgo de trombosis

Quién y cuándo

DEFINICIONES Y CARACTERÍSTICAS

• Podemos definir el perfil de riesgo individual al

conjunto de variables clínicas y biológicas cuya

evaluación combinada y ponderada permite estimar

de forma cuantitativa y objetiva el riesgo de

enfermedad en cada individuo

• La estimación del riesgo se obtiene mediante

algoritmos matemáticos

• Clasificación

– Algoritmos de riesgo situacional

– Algoritmos de riesgo general o basal

OBJETIVO

• Conocer con la mayor aproximación posible

– ¿Quién ?

– ¿Cuándo?

• Por lo tanto, anticipar el evento

• Establecer medidas preventivas eficaces

• Individualizar la prevención

ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA

ALGORITMOS DE RIESGO SITUACIONALES

• Embarazo

• Cáncer y quimioterapia

• Cirugía general

• Traumatología y cirugía ortopédica

• Hospitalización de pacientes médicos

• Riesgo de Recidiva

Modelos de riesgo de recidiva, en ETEV

no provocada

HERDOO2

Rodger 2008

VIENNA

Eichinger 2010

DASH

Tosetto 2012

DAMOVES

Franco 2016

Dímero D Dímero D Dímero D Dímero D

Edad Edad Edad

(sólo mujeres) Sexo Sexo Sexo

IMC IMC

SPT

Localización

Tto. hormonal

F. VIII

FVL / PTM

Varices

Vienna prediction model Eichinger S, et al. Circulation 2010;121:1630-6.

Seguimiento prospectivo, 4 años.

929 pacientes tras primer episodio espontáneo.

Se excluyen

trombofilias (C, S, AT), homocigotos,

SAF y defectos combinados.

Recurrencia global 19%

RIESGO BASAL DE TVP

Búsqueda de un algoritmo unificado

Datos clínicos + genéticos + fenotipos intermediarios

Datos clínicos

Datos clínicos + datos genéticos

BMJ 2011;343:d4656 doi:10.1136/bmj.d4656

564 Centros de Medicina Primaria en Reino Unido (2004-2010)

Cohorte de

obtención del algoritmo

2.314.701 pacientes

14.756 casos de ETEV

(1.46 / 1000 pac-año)

14 variables predictoras

Cohorte de

validación del algoritmo

1.354.517 pacientes

6.913 casos de ETEV

(1.49 / 1000 pac-año)

VARIABLES PREDICTORAS DEL ALGORITMO

QThrombosis

• Tabaquismo, edad, IMC

• Antecedentes clínicos (7)

– Varices venosas

– Insuficiencia cardíaca congestiva

– Enfermedad renal crónica

– Cualquier cáncer

– EPOC

– Enfermedad inflamatoria intestinal

– Ingreso en hospital en los 6 meses previos

• Medicación actual (4)

– Antipsicóticos

– Tamoxifeno

– Anticonceptivos orales

– Tratamiento hormonal

Algoritmo disponible en www.qthrombosis.org

2. Capacidad predictiva del algoritmo R2 33%

D 1.43

ROC 75% (AUC)

1. Predicción vs observación:

Algoritmo con datos clínicos + genéticos

AUC

Algoritmo inglés (sólo clínico) 75%

Variables clínicas 77%

5 variantes genéticas 70%

Combinando clínica + genética 82%

De Haan et al, Blood 2012

Importancia de las variables genéticas

Estudio caso control TVP, H. Sant Pau

GRS basado en De Haan et al

FVL

Grupo ABO

PT20210A

F11 rs2036914

FGG rs2066865

Otros 26 SNPs obtenidos en GWAS

GRS TiC (microchip comercial)

FVL

Grupo ABO

PT20210A

F13 Val34Leu

F12 C46T

FV Hong-Kong

FV Cambridge

AT Cambridge II, Ala384Ser

ZPI R67X

GRS basado en

FVL

PT20210A

AUC 57%

IDI 1

NRI 1

Variabilidad explicada:

7,1%

64%

2,43

-5,7

9,9%

68%

5,49

19,2

15,1%

Soria JM, et al. Am J Heart Assoc 2014

Algoritmo con datos clínicos, genéticos y

fenotípicos

Bakker B, Reitsma P, van Ooijen H, van de Ham R, Rosendaal F, Lijfering W. Optimal risk estimation for DVT requires measurement of coagulation protein concentrations. OC 59.4. XXIV Congress ISTH.

Amsterdam 2013. J Thromb Haemost 2013;11 (Suppl 2):85-289.

Variables clínicas

Cirugia reciente

Traumatismo EEII

Inmovilidad

Viaje reciente

Embarazo

Anticonceptivos

Obesidad

Cáncer

Hª familiar TVP

Variables genéticas

FVL

Grupo ABO

PT20210A

F11 rs2036914

FGG rs2066865

Fenotipos intermediarios

Antitrombina

Proteína C

Proteína S

F II

F VII

F VIII

F IX

F X

F XI

Fibrinógeno

ROC (AUC) 86% (vs 82% sin fenotipos)

Modelo de riesgo ETEV en familiares

asintomáticos (MARNI) Clínico + genético + fenotípico

VARIABLES:

1. Score de Hª Familiar 0-2

2. Nivel von Willebrand Ag 0-2

3. Edad 0-2

4. Tipo de trombofilia 0-1

5. FGG rss2066865 0-1

Cohen W, et al. J Thromb Haemost 2014;12:138-46

AUC 0.82

Mejorando los algoritmos

Tenemos mucha información

desaprovechada

Hay que introducir nuevos modelos

matemáticos

Más información

• Clínica

• Genética

• Epigenética – expresión ARN

– micro ARN en plasma

• Plasmática – Proteómica

– Factores de la coagulación (VIII, IX, X, XI, XII,...)

– Test globales de hemostasia (TEG, TGT)

– Tiempos (APTT, TP, RPCA, PFA, Lisis del coágulo)

– Variables del hemograma (Hto, VPM, monocitos)

– Fenotipos de activación de neutrófilos

Procesamiento de la información

• Diseño de estudios – Casos y controles

– Cohortes prospectivas poblacionales

• Modelos matemáticos nuevos

– MPCA (multilinear principal component analysis)

– ICA (independent component analysis)

– SVM (support vector machines)

– PLS (partial least squares)

– Neural network machine learning methods

CONSIDERACIONES

• Un buen algoritmo de riesgo individual basal sería un

instrumento clínico muy útil.

• Los pocos algoritmos existentes en ETEV son

todavía insuficientemente predictivos.

• Están basados fundamentalmente en variables

clínicas.

• Es preciso incorporar más información biológica

(genética y plasmática).

PERSPECTIVAS INVESTIGACIÓN Enfermedad tromboembólica venosa

• Progresión en el conocimiento de la base genética de

la trombosis.

• Hallazgo de nuevos factores de riesgo ambiental.

• Descripción de los mecanismos “celulares”:

– Inmunidad innata: efecto de las NETs y monocitos

– Papel de las plaquetas y eritrocitos

– Micropartículas

– Regulación del endotelio

• Desarrollo de algoritmos predictivos de ETEV

– Selección óptima de variables informativas

– Modelos matemáticos nuevos

– Computación intensiva

Ejemplo 1

Trombofilia “inexplicada” con los marcadores

convencionales

Datos clínicos

Varón, 44 años

A los 26 años, TVP poplítea +

TEP. Secundario a férula por

traumatismo tobillo. TAO 8

meses

A los 44 años, TEP masivo,

bilateral y espontáneo

Obesidad: IMC 33

Resultados EBT extenso

F.VIII 235%

Grupo ABO B/O1

PFA epi 67” (<P5%)

PFA adp 64” (<P10%)

VPM 11.1 fL

Agregación a baja concen. +

Fibrinógeno 4.24 g/L

Monocitos 770/mm3

TGT (ETP) ↑↑

TGT (pico) ↑

Dímero D: negativo

(test bajo HBPM)

Ejemplo 2

Trombofilia “inexplicada” con los marcadores

convencionales

Datos clínicos

Mujer, 64 años

A los 30 años, TFS en EID. Tto un

mes con heparina.

A los 64 años: TVP fémoro-poplítea

EID.

Obesidad: IMC 35

Polimialgia reumática

Historia familiar:

- Madre TVP con 58 años

- Hermana con ETEV recidivante

Resultados EBT extenso

F.VIII 243%

Grupo ABO B/O1

PFA epi 75” (<P5%)

PFA adp 62” (<P10%)

Agregación a baja concen. +

Fibrinógeno 6.24 g/L

RPCA 2.11

TGT (ETP) ↑

TGT (pico) ↑

Dímero D: negativo

(test bajo HBPM)