Post on 24-May-2018
31
UNIDAD 2QUÍMICA
Heterocíclos aromáticos de 5 miembros
32
Aromaticidad
O es el átomo más electronegativo. Efecto atrayente de electrones menor
cesión del par a la deslocalización aromática.
Compuestos representativos
33
Resonancia en los heterociclos de 5 miembros
34
Momentos dipolares. Polarización molecular
35
La retrosíntesis
36
La retrosíntesis es una herramienta que nos permite elucidar teóricamente la ruta sintética hacia la consecución de las moléculas de interés. Es especialmente útil en síntesis de heterocíclos. Igualmente tanto a nivel laboratorio como en las rutas que ocurren en matrices alimentarias.
37
Pueden existir más de una ruta retrosintética.
38
Construcción de anillo por ciclación iónicaANILLOS DE 5 MIEMBROS
IDEALMENTE DESDE 1,4-DICARBONÍLICOS
39
FURANOS
40
Síntesis de Furanos
El Furano se puede obtener de su derivado 2-aldehído (FURFURAL).El FURFURAL se obtiene con facilidad por hidrólisis de polisacáridos de cáscarasde avena u otras sustancias naturales que contienen fragmentos de pentosas,como mazorcas de maíz y paja
41
La aromaticidad del furano es en general más baja que para tiofeno y pirrol
42
CHO
C OHH
C HHO
C OHH
CH2OH
Cl H
12% HCl
CHO
C OHH
C HO
C OHH
CH2OH
H
H
CHO
C OHH
C H
C OHH
CH2OH
H2O
CHO
C OH
CH
C OHH
CH2OH
CHO
C O
CH2
C OHH
CH2OH
H Cl
CHO
C O
C
CH
CH2OH
HH
H2O
O
H
H2C
C C
O
CHO
H HH Cl
O
H
H2C
C C
O
CHO
H H
H
OOH
CHO
H
H
H
Cl
O
CHO
H
H
O
CHO
Mecanismo de formación de furaldehído desde una pentosa
D-xilosa
Síntesis de Paal-Knorr de FuranosCalentamiento de un 1,4-dicarbonílico “enolizable” en medio ácido.
43
Ejemplo
Mecanismo de Paal-Knorr a Furanos
44
Esta reacción es más favorable en presenciade ácido sulfúrico o fosfórico que HCl
Síntesis de Furanos por la reacción de FEIST-BENARY
Reacción entre una αααα-haloacetona o aldehído con un ββββ−−−−cetoéster o ββββ-dicetona en condiciones básicas
45
46
Mecanismo de Feist-Benary
Ejemplo
Primero condensación
aldólica seguido de ataque
nucleófilo intramolecular
de tipo C-alquilación
Mecanismo competitivo en Feist-Benary
47
• En algunos casos como tenemos competencia con la reacción de C-alquilación seguida de una reacción tipo Paal-Knorr (1).
• En algunos casos podemos controlar eso en condiciones más básicas (2).
• (REPASAR QO-II Condensación aldólica vs C-alquilación en αααα−−−−halocarbonilo) ) ) )
Cl
OMe
COOEt
O Me
Me
O
Me
O
COOEt
Cl
Me
OH COOEt
O
Me
O
O
Me
Me
COOEt
Me
COOEt
Me
(COOH)2
-H2O
-HCl
-H2O
-HCl
EtONa/EtOH
NaOH, H2O
Condiciones más suaves
ataque a C a carbonilo
Condiciones más f uertes
Condensación aldólica
Típicamente Feist-Benary
H
(1)
(2)
Reacción tipo Paal-Knorr
Pirroles
48
Síntesis comercial de Pirroles
Mediante destilación fraccionada de alquitrán de hulla y aceite dehueso, o haciendo pasar furano, amoniaco y vapor sobrecatalizador de alúmina a 400 °C.En un segundo proceso se puede añadir amina primaria y seobtiene Pirrol N-sustituido
49
Síntesis de Paal-Knorr de Pirroles
Calentamiento de 1,4-dicarbonílico en presencia de amoniaco o amina primaria
50
51
Mecanismo de la Síntesis de Paal-Knorr a Pirroles
52
Ciclocondensación entre αααα-aminocarbonílico a un 1,3-dicarbonílico en presencia de base. Seguido de deshidratación
Síntesis de Knorr de Pirroles
R1O
NH2
R2
COOEt
R3
O
NH
COOEt
R3
R1
R2
COOEt
R3
O
B
NR3
O
COOEtR1
R2
H
H
OH
NR3
OH
COOEtR1
R2
H
OH
Mecanismo
53
Otra posible ruta de mecanismo sugiere la presencia de un intermedio ββββ-enaminona. Seguida de adición nucleófila intramolecular catalizada (asistida) por base y eliminación.
Síntesis de Knorr de Pirroles
Síntesis de Hantzsch
54
• 1,3-dicarbonilo (cetoéster) + amoniaco + αααα-halocarbonilo• Primero ataque nucleófilo del amoniaco a 1,3-dicarbonilo (cetoéster)• Seguido de N-alquilación a αααα-halógeno carbonilo• Por último ataque nucleófilo intermolecular al carbonilo catalizado por base
Mecanismo secundario en Hantzsch
55
Esta ruta es menos factible porque la amina es más propensa
a N-alquilación que ataque a C carbonilo
R1 R2
O NH2
X
OR3
XR1R2
O
N
enamina
N
R3
R2
H
O
R1
H2O
-H/+H
R3
OH
XHO
NH
R3
R2
O
R1
TIOFENOs
56
TiofenoLa síntesis comercial de tiofenos se realiza con H2S o fuentes de
azufre mayormente pentasulfido de fosforo o el trisulfuro de fósforo.
57
El tiofeno es líquido, p.eb. 84°C, que se encuentra en el alquitrán de hulla. Su presencia como contaminante en el benceno
derivado de alquitrán se detectó en 1882 y se donominó tiofeno para resaltar su aparente similitud con el benceno
Síntesis de Paal-Knorr
58
R1 O
R2
O
+ H2S
-2 H2OS
R1 R2
1,4-dicarbonilo
Ejemplo
C6H5
O
O
COOCH3
H2S
95 °C C6H5
S O
COOCH3
H
H
catalizada en medio ácido
S
(CH2)2CO2CH3
OH
C6H5
S
(CH2)2CO2CH3
C6H5
1,4-dicarbonilo reacciona con fuente de azufre seguido de ataque nucleófilo interno
Síntesis de Hinsberg de Tiofenos
Compuestos 1,2-dicarbonílicos condensan (Medio básico) con tiodiacetales o tiobismetilencetonas para dar tiofenos disustituidos: (2,5-diácidos o dicetonas)
59
Mecanismo de Hinsberg
60
UNIDAD 2 QUÍMICAReactividad de anillos
de 5 miembros con un heteroátomo
61
Reacción de Diels-Alder. Dieno rico en electrones reacción favorecida
Diels Alder en tiofenos. Dieno activado
63
S
R
C
C
R
O
O
O
160 °C
CH
2 Cl2
S
O
O
O
Exo y Endo
S
R
R
OJO! Reacciona con bases. Naturaleza ácida del protón en N. pKa = 17.51
64
Reacciona con reactivos de Grignard o litiados
65
La sustitución electrófilaaromática (SEAr)
La adición en C-2 es la más probable!
66
X
E
X XX
X
X XX
E
H
E
H
E
H
E
H
E
H
E
- H
- H
E
X
E
Complejo
Arriba es más ef iciente que abajo
Más estructuras resonantes
Mayoritario
Complejos
67
DIAGRAMA DE ENERGIA DE UNA SEAr en HETEROCÍCLOS DE 5 MIEMBROS
68
Reactividad frente a SEAr
Azufre es menos electronegativo su par e- más cedido a la aromaticidad mayor ER menor SEAr
PUEDE TENER EXPLICACIÓNEN LA ELECTRONEGATIVIDAD DE LOS HETEROÁTOMOS
O (3.5) > N (3.1) > S (2.4)
Energía de resonante (ER)/Estabilidad aromática
¿Por qué pirrol es más reactivo que furano frente a SEAr?
69
ER de pirrol > furan: Tendría que ser al revés pero pasa lo contrario debido a estabilidad adicional del intermedio
N estabiliza mejor la carga positiva que O. Analogía con ión amonio +NH4
EJEMPLOS(Pueden ser los mismos vistos en SEAr de bencenos)
Acilación
Nitración
70
Metalación
Reacción de adición 1,4. Los furanos actuan como 1,3-dienos conjugados
71
O
Me O
H
Br Br
HBr
OMeO
Br
Acilación a tiofeno
Metalación y SNAr
72
SEAr en Pirroles
73
HN C NH
R
HCl
R C N
HN
C
H
O
R
HN
NH2
R
HN
O
R
H2O
Reacción con sales de diazonio para dar azo compuestos
Hidroximetilación
74
75
SEAr con heterociclos de 5 miembros con un
heteroátomo sustituidos
Cuando posición C2 y C4 están sustituidas la reacción transcurre por C3 o C4
X
R
SEAr
RX
R
SEAr
R
76
En sustitución C2 y C5 asimétrica siemprehay una posición más favorecida para SEAr
mayoritario
minoritario
X
Gr Electrodonador
SEArX
Gr Electrodonador
SEAr
77
O
CH3
i) HCN, HCl
ii) H2OO
CH3
CHO
S
Br
HNO3
(CH3CO)2O
S
Br
S
Br
S
Br
S
Br
NO2
NO2
H
NO2
H
etc...NO2
H
H
Cuando en posición C3 hay un electrodonador C2
Cuando en C3 hay un electroatractor
Mayor número de estructuras resonantes y más estables
78
C5
Con electroatractor en C3
79
Con electrodonador en C2
80
C5
81
OJO con electrodonador en C2 pueden haber mezclas en tiofenos
En el tiofeno este efecto se observa por ser menos reactivo frente a la SEAr. El S es menos electronegativo (menos efecto inductivo) luego tiene más peso el grupo electrodonador.
Con electroatractor en C2
El azufre y nitrógeno son menos electronegativos
Menor efecto orientador
82
C5 o C4
ONO2
SNO2
NH
NO2
ONO2
SNO2 S
NO2
NH
NO2 NH
NO2
O2N
O2N
O2N
O2N
O2N
HNO3
HNO3
HNO3
(CH3CO)2O
(CH3CO)2O
(CH3CO)2O
(85%) (15%)
(80%) (20%)
83
Con electroatractor en C2
O
O
OC
SC
NH
C
OC
SC
SC
NH
C NH
C
O2N
O2N
O2N
O2N
O2N
HNO3
HNO3
HNO3
(CH3CO)2O
(CH3CO)2O
(CH3CO)2O
(50%) (50%)
O
O
O O
OO
(67%) (33%)
El O es el mas electronegativo luegotiene mayor efecto orientador.
No hay mezclas
Esquemageneral
84
85
Polimerización y apertura de anillo
85
Igualmente polimerización en pirrol
En furano o tiofeno