Uso racional de corticoides inhalatorios en asma

Dr. Andrés Koppmann AttoniPediatra Broncopulmonar

HCSBA – U. de ChileClínica Dávila

El autor declara no tener conflictos de interés

Aspectos Epidemiológicos

• Asma es la enfermedad inflamatoria crónica más frecuente en la edad pediátrica

• Presenta una alta y creciente prevalencia• Afecta la calidad de vida y provoca ausentismo

escolar• Afecta a casi 300 millones de personas en el mundo• En Chile prevalencia se estima entre 9.7 y 16.5% (6-7

años) y entre 7.3 y 12.4% (13-14 años)

GINA 2014Mallol J. Rev Med Chil 2000; 128: 279-285

Tratamiento del asmaObjetivos

• Sin sintomas diurnos ni nocturnos• Ausencia de crisis o consultas al Servicio de

Urgencia• Minimos requerimientos de beta 2 agonistas• Sin limitación en actividad fisica• Normalización de función pulmonar

GINA 2014

Pilares del Tratamiento

• Educación• Medidas de control ambiental• Terapia farmacológica– Controladores

• Corticoides inhalatorios• Beta 2 de acción prolongada (LABA)• Antileucotrienos• Omalizumav

– De rescate• Beta 2 de acción corta• Anticolinérgicos

REDUCIR AUMENTAR

CI dosis baja + teofilina

TeofilinaCI dosis baja + Modif. LTs

Anti Ig-EModif. LTsCI dosis

media y altaModif. LTs

Corticoides orales

CI dosis media + B2 acción

prolongada

CI dosis baja + B2 acción prolongada

CI dosis baja

Agregue1 o ambos

Agregue 1 o másSeleccione 1Seleccione 1

Opc

ione

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m

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lado

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B2 agonistas de acción rápida, según necesidad B2 agonistas de acción rápida

Educación AsmaControl ambiental

Escalones (“steps”) del tratamiento Step 1 Step 2 Step 3 Step 4 Step 5

© Global Initiative for Asthma

• La mayoria de los pacientes con asma logra control de su enfermedad con dosis bajas de corticoides inhalados

• Un grupo pequeño de niños no logra el control de sus sintomas a pesar de usar el máximo del tratamiento convencional (5% del total de niños asmáticos)

Bush A. Lancet 2010; 376: 814-825GINA 2014

Corticoides

Barnes PJ. Eur Respir J 2006

Barnes PJ. Eur Respir J 2006

Corticoides inhalatorios

• Constituyen el tratamiento de primera linea en el control del asma persistente de cualquier severidad– Mejoria de sintomas clinicos (diurnos y nocturnos)– Mejoria de función pulmonar e HRB– Mejoria de asma inducida por ejercicio– Disminución de uso de terapia de rescate– Disminución de número de exacerbaciones y

hospitalizacionesGINA 2014

Eficacia Clínica• Mayoria de escolares asmáticos

logran control de sintomas y función pulmonar con dosis bajas de EI (100-200 ug/día Budesonida o equivalente)

• Dosis > (400 ug/día) y por más tiempocontrol HRB

• Mejoría de estos parámetros al dosis es poca (Curva dosis respuesta)

Corticoides Inhalatorios

• Beclometasona dipropionato (1976)• Budesonida (1997)• Fluticasona propionato (2000)• Beclometasona ultrafina (2000)• Mometasona* (2005)• Ciclesonide (2008)• Fluticasona Furoato* (2014)

*Polvo seco

FP -MOM

99%

BUD 90%

BECLO 60-70%

Corticoide inhalatorio ideal

• Alto indice terapéutico– Gran eficacia clínica • Alta actividad local• Larga permanencia en el pulmón

– Escasos o nulos efectos adversos • Baja biodisponibilidad oral• Alta afinidad por proteinas plasmáticas• Clearence sistémico rápido

Determina la proporción del ICS depositado en la vía aérea inferior * < 5 ug: bronquios y bronquiolos * > 5 ug: cavidad orofaríngea

EficaciaTamaño de la Partícula

EficaciaFormulación de la Partícula

* CFC v/s HFA * HFA solución v/s suspensión

HFA solución : - Ciclesonida - Beclometasona (Qvar)

EficaciaTamaño de la Partícula

Corticoide Deposito pulmonar

Beclometasona (Qvar) 55-60%Fluticasona Propionato 12-13% Mometasona 7,4-24,5%Budesonida MDI 15-18%Budesonida DPI 15-28%Ciclesonida >50%

EficaciaDepósito Pulmonar

- Efecto positivo en el pulmón

- Efectos colaterales locales y sistémicos

EficaciaAfinidad de unión al receptor

Tiempo de permanencia en el pulmón

-Lipofilicidad

-Conjugación lipídica *Ciclesonida *Budesonida

Corticoide Lipofilicidad relativaCiclesonida 4Fluticasona 3,2Mometasona 2Budesonida 1

EficaciaTiempo de permanencia en el pulmón

SeguridadCaracterísticas Farmacocinéticas

Corticoides Inhalatorios

• Problemas

– Efectos sistémicos

– Falta de adherencia

Ciclesonide

• Prodroga inactiva• Metabolito activo: dis-CIC• Dispositivo MDI y en solución de HFA• Particula de menor tamaño: 1.1-2.1 um• Deposito pulmonar > 50%• Biodisponibilidad oral < 1%• Eficacia clínica 200 mcg 1 vez/dia superior a placebo• Uso en > 6 años

Bateman E. et al. Chest 2006Pearlman DS. et al. JACI 2005

• Objetivo: evaluar eficacia y efectos adversos de CIC vs otros corticoides a dosis equivalentes o bajas de CIC (hasta 320 mcg)

• 6 RCT• 3256 niños de 4 a 17 años• CIC vs FP: no hubo diferencias en mejoria de sintomas,

exacerbaciones, ni efectos adversos.• CIC vs BUD: no hubo diferencias en mejoria de sintomas, ni

exacerbaciones. Grupo BUD tuvo menor secreción de cortisol en orina de 24 h

• Estudios de hasta 12 semanas

Fluticasona Furoato

O

S C H2FO

O

F

H O

F

C OO

3O

S C H2FO

O

F

H O

F

C O C H2C H

Propionato de Fluticasona

Furoato de Fluticasona

• El Furoato de Fluticasona (FF) está constituído por una molécula distinta a la del propionato de fluticasona (FP) y no es una pro-droga de esta última

• No tienen metabolitos en común

• FF tiene un éster activo diferente al de FP

• Efecto prolonagado (24 h)

• Recientemente (Agosto 2014) fue aprobado su uso en monoterapia DPI

Valotis A and Högger P. Respiratory Research. 2007;8:54–62.

CL/FFT/0003/14

Estudio Dosis-Respuesta con FF: Diferencia en VEF1 pre-dosis o nadir con respecto a placebo (Semana 8)

Bateman ED et al. Respir Med 2012; 106: 642–50.Bleecker ER et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2012; 109: 353–8

Busse WW et al. Thorax 2012; 67: 35–41.

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Estudio 1 (n=598) Estudio 2 (n=615) Estudio 3 (n=622)

FF FF FF FF FP FF FF FF FF FP FF FF FF FF FP25 50 100 200 100 100 200 300 400 250 200 400 600 800 500OD OD OD OD BD OD OD OD OD BD OD OD OD OD BD

VEF

1: D

ifere

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5% (L

)

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Once-daily fluticasone furoate 50 mcg in mild-to-moderateasthma: a 24-week placebo-controlled randomized trial

-N= 351-Edad > 12 a-24 semanas-Polvo seco-End Point:Cambio VEF1 a las 24 sem.

No hubo diferencia entre FF 50 od vs Placebo (37 ml, p=0.43)Hubo diferencia entre FP 100 bid vs FF 50 od y Placebo (102 ml, p= 0.03)

Busse W et al. Allergy 2014; 69: 1522-1530

Efficacy and safety of fluticasone furoate 100 μg and 200 μg once daily in the treatment of moderate-severe asthma in adults and adolescents: a 24-week randomised study.

-N=239-Edad >12 años-24 semanas-End Point: Cambio VEF1 a las 24 sem

Con ambas dosis hubo aumento significativo de VEF1 desde el basal, 208 y 284 ml respectivamente. No hubo cambios en cortisol urinario 24 h

Woodcock A et al. Bmc Pulm Med 2014

FluticasonaPropionato

Ciclesonide Fluticasona Furoato

Afinidad GR Moderada Baja Alta

Selectividad GR Alta Baja Alta

Potencia Antinflamatoria

Moderada Moderada Alta

Inicio de la acción Moderada Lento Rápido

Duración de la acción

12 horas 12-24 horas >24 horas

Biodisponibilidad Baja Baja Baja

Dosis de corticoides inhalatorios en niños mayores de 5 años

Droga Dosis Baja Dosis Media Dosis Alta

BDP 100-200 mcg 200-400 mcg >400 mcg

BUD 100-200 mcg 200-400 mcg >400 mcg

FP 100-200 mcg 200-500 mcg >500 mcg

MOM 100-200 mcg 200-400 mcg >400 mcg

CIC 80-160 mcg 160-320 mcg >320 mcg

GINA 2014

Efectos adversos

• Droga– Dosis– Potencia– Tiempo– Modo entrega

• MDI (Espaciador)• Polvo seco• Propelente (FC-HFA)

– Farmacocinética

• Paciente– Edad

– Severidad del asma

Efectos adversos

• Crecimiento• Metabolismo óseo• Eje hipotálamo hipófisis suprarrenal• Ocular (catarata)• Sistema nervioso central• Desarrollo pulmonar• Tópicos (candidiasis, disfonia)

Allen D. J Pediatr 2015

Efectos adversosCrecimiento I

• Estudios demuestran que biodisponibilidad y efectos secundarios de CI son mayores en niños con asma leve

• Estudios controlados no han demostrado alteración del crecimiento con dosis de 100-200 mcg/dia de Budesonida o equivalente

• Estudios de corto y mediano plazo han revelado que retardo del crecimiento es dosis dependiente

GINA 2014

Efectos adversos

Crecimiento II• Grupos etarios distintos tienen

suceptibilidad diferente (niños de 4 a 10 años los más suceptibles)

• Existen diferencias en el impacto sobre el crecimiento entre los distintos CI (BDP >BUD>FP)

GINA 2014

Long term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma

The Chilhood Asthma Management Program Research Group (CAMP)

N Engl J Med 2000; 343: 1054-63

Effect of Inhaled Glucocorticoids in Childhood on Adult Height

The Chilhood Asthma Management Program Research Group (CAMP)

Kelly HW. N Engl J Med 2012;367:904-12.

Kelly HW. N Engl J Med 2012;367:904-12.

Effect of Inhaled Glucocorticoids in Childhood on Adult Height

The Chilhood Asthma Management Program Research Group (CAMP)

Como evitar potenciales efectos adversos

• Iniciar terapia con dosis de máxima efectividad y luego disminuir al mínimo que logre el control de la enfermedad

• Elegir el corticoide de mejor biodisponibilidad• Usar siempre aerocámara y aseo bucal• Asociar medicamentos si se requiere subir dosis de

corticoides• Considerar el efecto sumatorio de corticoides nasales• Analizar bien la indicación en menores de 3 años

Neumol Pediatr 2014; 9 (2): 43-50

Rev Chil Enf Respir 2014; 30 (2): 81-90

Algoritmo de manejo de las sibilancias recurrentes del preescolar

Rev Chil Enf Respir 2014; 30 (2): 81-90

Neumol Pediatr 2014; 9 (2): 43-50

Conclusiones

• Los CI son los medicamentos antiinflamatorios más eficaces para controlar los sintomas del asma, mejorar la función pulmonar y la calidad de vida

• La gran mayoría de los pacientes asmáticos pueden controlar su enfermedad con dosis bajas de CI

• Nuevos fármacos de uso una vez al día podrían mejorar la adherencia

Conclusiones II

• Los efectos adversos dependen de la edad del paciente, de la dosis utilizada y de las propiedades farmacocinéticas del CI.

• En preescolares y lactantes con sibilancias recurrentes moderadas o severas independiente el API, se recomienda una prueba terapéutica con CI en dosis bajas por 3 meses para evaluar su eficacia