Post on 11-Oct-2018
Vasorreactividad cerebral y
síndrome isquémico cerebral
por enfermedad de pequeño vaso.
Dr. Fernando Góngora-Rivera
Profesor del Servicio de Neurología,
División de Cuidados Neurovasculares
Hospital Universitario José Eleuterio González, Monterrey, N.L. México.
fernando.gongora@hotmail.com
• Representan 25 % de los EVC isquémicos.
• Etiología de la oclusión del pequeño vaso:
– Un pequeño émbolo arteria –arteria o cardioembolismo.
– Aterosclerosis intracraneal del vaso portador (M1, basilar), o del mismo vaso perforante.
– Enfermedad intrínseca del vaso perforante (lipohialinosis).
Lesiones isquémicas de pequeño vaso(lacunares)
Cerebrovasc Dis 2013;36:131–138
Lesiones isquémicas de pequeño vaso (lacunares)
≈ 25% de los IC ≈ 20% overlap
La presencia de leucoaraiosis, multiples infartos lacunares, microsangrados y dilataciones de espacios perivasculares sugiere enfermedad intrínseca.
A. Lipohialinosis. Engrosamiento de la pared arterial por material fibrinoide. Fibrosis esclerótica con depósito de lípidos y colágeno; espacios perivascularesamplios e infiltrado discreto linfocitario.
B. Depósito de proteínas plasmáticas en lipohialinosis por HTA crónica. Ejemplo: Inmunohistoquímica a fibrinógeno.
A B
Andrade y Pittella. Arterial hypertension. Lenticuloestriate arteries.
• El endotelio cerebral:
– Regula el flujo sanguíneo cerebral y la integridad de la barrera hematoencefálica.
• La disfunción endotelial de los vasos pequeños (arteriolas).
– Puede ocasionar infartos lacunares al no lograrmantener la autoregulación y dañar su entornoneurovascular.
Lesiones isquémicas de pequeño vaso(lacunares)
Nature Medicine 2005;11: 923-924
Estructura Vascular Función Vascular
Microvasculatura normal Vasorreactividad normal
Microvasculatura reducida Vasorreactividad alterada
Stroke 1975;6:673-677.(Bélgica)
Grupo 1: normales, n=10Grupo 2: EVC, n=10Grupo 3: Demencia, n=15
Método de evaluación: Rev. Clínica, EEG, Reo-encefalograma (REG), angiografías (carotídea/aórtica), Perfusión con Xe133.
Nota: la señal REG es generada por un amplificador de impedancia craneal; mideindirectamente la variabilidad “líquida” producida por el flujo y la elasticidad vascular.
Grupo 1: normales, n=10 40% Grupo 2: EVC, n=10 80% REG anormales. Grupo 3: Demencia, n=15. 86%
Stroke 1975;6:673-677.(Bélgica)
Diferencia en los picos de curva92 ms (normal) vs 256 ms (arteriosclerótico)
Independientemente de la FC
J Electr Bioimp, vol. 1, pp. 18–40, 2010.
Int J Stroke. 2013 Aug;8(6):413-21
• Casos y Controles (pareados en género, ± 5 años de edad, HTA o DM).• Objetivo: Determinar la presencia de alteraciones en la vasorreactividad
cerebral y braquial en pacientes con infarto lacunar.
Técnica: • Endotelio dependiente:
• VR-C en ACM con DTC 2-MHz e inhalación de CO2 al 5% por 5 min.• VR-Carot en ACC con US-Doppler 7.5-MHz e inhalación CO2 al 5% por 10 min.• VR-B en A. Humeral con US-Doppler 7.5-MHz
• Hiperemia reactiva a bloqueo >200 mmHg con brazalete por 4 min.
• No Endotelio dependiente: • VR-B en A. Humeral con US-Doppler T-7.5-MHz
• Antes y después de 300 μgr nitroglicerina SL • VR-Carot en ACC con US-Doppler T-7.5-MHz.
• Antes y después de 300 μgr nitroglicerina SL.
Cerebrovasc Dis 2013;36:131–138
• Casos y Controles (pareados en género, ± 5 años de edad, HTA o DM) .
• Objetivo: Determinar la asociación entre las moléculas de
1. La disfunción endotelial:
• Molécula de activación endotelial: F. von Willebrand (FvW).
• Moléculas de interacción endotelial: PCR y homocisteína.
2. Activación plaquetaria y trombosis:
• Expresión de la activación del receptor GP IIa/IIIb.
• Activación plaquetaria: P-selectina y micro partículas plaquetarias.
y el Infarto cerebral por enfermedad de pequeño vaso: adultos, <1 mes evolución;
Excluidos: enfermedad cardiaca, aterosclerosis de grandes vasos; demencia.
Hospital Bichat, Paris. Francia.
Cerebrovasc Dis 2013;36:131–138
• Casos y Controles (pareados en género, ± 5 años de edad, HTA o DM) .
• Objetivo: Determinar la asociación entre las moléculas de
1. La disfunción endotelial:
• Molécula de activación endotelial: F. von Willebrand (FvW).
• Moléculas de interacción endotelial: PCR y homocisteína.
2. Activación plaquetaria y trombosis:
• Expresión de la activación del receptor GP IIa/IIIb.
• Activación plaquetaria: P-selectina y micro partículas plaquetarias.
y el Infarto cerebral por enfermedad de pequeño vaso: adultos, <1 mes
evolución;
Excluidos: enfermedad cardiaca, aterosclerosis de grandes vasos; demencia.
Hospital Bichat, Paris. Francia.
Cerebrovasc Dis 2013;36:131–138
Hospital Bichat, Paris. Francia.
* Si, en IC aterosclerótico. Recordar R(-) SPS3
* Disminuye a los 3 meses.
*
*
Secondary Prevention of Small
Subcortical Stroke SPS3SPS
3
Dr. Oscar Benavente
Randomizado a:
aspirina + placeboo
aspirina + clopidogrel
“usual” 130-149 mmHg sist.o
“intensivo” <130 mmHg sist.
Terapia antiagregante Meta control T/A
ambos
3020 pacientes con infarto lacunar
• USA / Canadá: 1960
• Latinoamerica / España: 1060
Outcome primario:
• EVC
Outcome secundario:
• Deterioro cognitivo
• Evento vascular mayor / muerte.
N Engl J Med 2012;367:817-25.
The hazard ratio for the primary outcome, recurrent stroke, was 0.92 (95% CI, 0.72 to 1.2)
SPS
3
N Engl J Med 2012;367:817-25.
Endotelio
Vasodilatadores
Oxido Nítrico
Prostaciclinas
(EDHF)
Vasoconstrictores
Endotelina 1
Tromboxanos
Angiotensina IIRegula el tono vascular, Participa en la trombosis e inflamación. La disfunción vasomotora precede al cambio estructural.
Pro-inflamatoriaDisfunción endotelialAterogénico
AumentA con la edad.
(Endothelium-Derived Hyperpolarizing Factor)
El endotelio y mediadores: vaso –dilatación y -constricción
Guía Estenosis Carotídea Asintomática
• EC recomendada en estenosis >70% con bajo riesgo
quirurgico (IIa/B).
• Riesgo Anual Evento Ipsilateral.
TG Brott et al. Stroke. 2011;42:e420
Paraskevas KI et al. J Vasc Surg 2012;55:1504
EstenosisRiesgo anual
ictus
<50% <1%
50-80% 0.8-2.4%
>80% 1-5%
Riesgo anual de IC ipsilateral en pacientes
con estenosis asintomática carotidea >50%
Marquardt L et al. Stroke 2010;41:e11-e17 Abbott A L Stroke 2009;40:e573-e583
Riesgo de IC ipsilateral ha caido a <1%
Se asocia al incremento en el uso de estatinas, mejor control anti-
hypertensivos, y uso de antiplaquetarios.
Estenosis Carotídea Asintomática
• Progresión de estenosis
• Placa embolígena o vulnerable– Placa ulcerada– Placa ecolúcida– Microembolismo
• Isquemia silenciosa
• Pobre reserva vasomotora
• Edad
• Expectativa de vida
• Severidad de estenosis
• Sexo
• Estado de carotida contralateral
Riesgo de ictus es bajo
Existen factores que incrementan riesgo
Similitudes entre la EVC y la Demencia de
Alzheimer
• 60-90% de los pacientes con D. de Alzheimer tienen infarto
cerebral o lesiones microvasculares de substancia blanca.
• La hipertensión y la diabetes son factores comunes de riesgo.
• En anatomía patológica de pacientes con AZ hay:
anormalidades en capilares, disrupción de la BHE, angiopatía
amiloide y mayor aterosclerosis intracraneal.
• Fisiopatología vascular: Alteraciones neurovasculares
producen una pobre depuración del A, que es tóxico para el
endotelio: aumenta el daño vascular, produce
vasoconstricción y disminuye la vasorreactividad.
NEJM 2010; 362. 329-344.
Curr Hypertens Rep 2004; 6:201-207.
Arch Neurol 2002;59:378-384.
JAMA. March 12, 1997; 277(10): 813-817.
Objetivo: Determinar la relación entre el infarto cerebral y
la expresión clínica del Alzheimer.
61/102 cumplieron los criterios patológicos de AD.
Si IC más deterioro cognitivo.
Tipo y Localización infarto Proporción
con
demencia
OR (IC95%)
1-2 infartos lacunares en GB,
tálamo y substancia blanca
profunda
0.93 (14/15) 20.7 (1.5-288)
>=1 infarto extenso in neocorteza 0.75 (9/12) 6.7 (0.9-48.3)
Sin IC 0.57 (21/37) ----
NEJM 2003; 348:1215
Diseño: Cohorte prospectiva (Rotterdam) de sujetos sin
demencia y sin EVC basal. Estudio e IRM entre 1995-96 y
seguimiento entre 1999/2000. 2ª eval.: N=781 (81%), IRM;
N=668 (70%).
Resultados: En 3697 p/a de seguimiento ( 3.6 años por
persona). 30 / 1015 desarrollaron demencia.
• 6% EVC: 42 infarto, 6 HC, resto desconocido.
• 54% infartos silenciosos: La presencia de ICS duplica el
riesgo de demencia (HR 2.26 IC 95% 1.09–4.7).
Current Alzheimer Research, 2014, 11, 11-17
Aisha S.S. Meel-van den Abeelen, Joep Lagro, Arenda H.E.A. van Beek and Jurgen A.H.R. Claassen*
ALTERACIONES EN LA VASORREACTIVIDAD CEREBRAL POR DOPPLER
TRANSCRANEAL EN DEMENCIA.
Neurología, Neurología Vascular, Hospital Universitario, U.A.N.L. Monterrey, N.L.
Alzheimer
26
Control
19
Edad, media (DE) † 79 ± 6.8 77.5 ± 9.2
Genero, fem (%) 21 (81%) 15 (79%)
Escolaridad, media (DE)† 4 ± 3.8 4 ± 3.6
IMC, media (DE)†† 23.8 (±3.8) 29.3 ± 4.8 *
A. Diabetes (%) 9 (35%) 4 (21%)
A. Hipertensión (%) 13 (50%) 8 (42%)
A. Dislipidemia (%) 5 (19%) 9 (47%)
A. Tabaquismo (%) 6 (23%) 7 (37%)
* p<0.05, † años, †† IMC kg/m2.
In press.
ALTERACIONES EN LA VASORREACTIVIDAD CEREBRAL POR DOPPLER
TRANSCRANEAL EN DEMENCIA.
Neurología, Neurología Vascular, Hospital Universitario, U.A.N.L. Monterrey, N.L.
In press.
Alzheimer
26
Control
19
Leucoaraiosis (> 5mm) 6 (23%) 2 (11%)
Placa carotídea > 30% 11 (42%) 6 (32%)
Espesor íntima media 0.902 (0.60 -2.0) 0.826 (0.6-1.10)
p > 0.05
ALTERACIONES EN LA VASORREACTIVIDAD CEREBRAL POR DOPPLER
TRANSCRANEAL EN DEMENCIA.
Neurología, Neurología Vascular, Hospital Universitario, U.A.N.L. Monterrey, N.L.
In press.
Mediciones en la Arteria Cerebral Media a 55 mm profundidad a través de la ventana temporal, Velocidad Flujo en cm/s.
Variación absoluta antes y
depués del CO2
Alzheimer
26
Control
19
Vasorreactividad Sistólica 5.9 (-1.80 a 26.4) 12.7(0-28.8) p=0.003
Vasorreactividad Diastólica 1.8 (-6 a 18)* 5.5 (0 a 13.0) p=0.002
Vasorreactividad Media 4.8 (-4.0 a 23.6)* 8.7 (1.3-17) p=0.005
Perspectivas
• Vasorreactividad: marcador de disfunción endotelial.
• Método de evaluación neurovascular para:
– Medir reserva vascular cerebral.
– Definir riesgo de infarto cerebral por enfermedad de pequeño vaso, incluyendo en síndromes demenciales.
• Evaluar tratamientos concomitantes en:
– Isquemia por enfermedad de pequeño vaso.
Tratamientos para mejorar vasorreactividad- estatinas: pleiotropía
A favor: ✔Pravastatina 20 mg. 1. Sterzer P, et al. Stroke 2001;32:2817-2820.
Infarto lacunar (n=16). DTC VRC con acetazolamida.Pravastatina 40 mg 2. Sander K, et al. J Neuroimaging 2005; 15(3): 266-70.
Sujetos sanos (n= 35). End-tidal CO2.Atorvastatina 40 mg 3. Pretnar-Oblak, et al. Stroke 2006;37:2540-2545.
Infarto lacunar (n=18) vs controles pareados en edad y FR.DTC VRC infusión L-arginina.4. Xu G, etl al. Brain Imaging Behav 2008;2(2):94.Sujetos sanos (n=15), atorvastatina en 8 sujetos. RMf BOLD
Atorvastatina 80 mg 5. Forteza A, et al. J Stroke and Cerebrovasc Dis 2012;21(6):487-492.Infarto lacunar (n=36). DTC VRC con C02 5%.
En contra: ✗Atorvastatina 80 mg 1. Lavallée P, Góngora-Rivera F, et al. Stroke 2009;40:1721-1728.
Infarto lacunar (n=94). Ensayo clínico, controlado por placebo. Posiblemente por VRC basal baja (enfermedad severa).DTC VRC con C02 5%.
Amarenco P, et al.NEJM 2006;355:549-559
Inclusión: Ictus agudo (mRS<4) y AIT.
LDL 100 – 190 mg/dl
No antecedentes de coronariopatía.
No cardioembolismo, ni HSA.
N=4731
Maniobra:
Atorvastatina 80 mg vs placebo.
Seguimiento: 4.9 años
Outcome: EVC fatal o no
15.8% aterosclerótico
29.8% pequeño vaso
21.5% causa indeterminada
30.9% ait // 2% hemorrágico.
Redución del riesgo:
3.5% adicional al uso de antitrombóticos,
antihipertensivos e hipoglicemiantes.
OR 0.80 IC95% 0.69 – 0.92; p=0.002
LDL (mg/dl)
Grupo Atorvastativa 132.7 72.9
Placebo 133.7 128.5
Tratamientos para mejorar vasorreactividad- L-arginina
A favor: ✔L-arginina. Zimmermann C, et al. Stroke 2003;34:643-647.
FR cardiovascular y VRC baja (n=42). DTC VRC con C02 5%
Atorvastatina 40 mg Pretnar-Oblak, et al. Stroke 2006;37:2540-2545. + L-arginina Infarto lacunar (n=18) vs controles pareados en edad y FR.
DTC VRC infusión L-arginina.
Tratamientos para mejorar vasorreactividad- sildenafil e inhibidores de la 5-fosfodiesterasa.
Sildenafil. 1. Kruuse C, et al. Eur J Pharmacol. 2012 Jan 15;674(2-3):345-51.Estudio experimental de laboratorio. 2. Rosengarten B, et al. Cerebrovasc Dis 2006;21:194-200.En pacientes con hipertensión pulmonar mejora la dinámica
cerebrovascular. n=11.
- antihipertensivos ✔Perindopril Walters M, et al. Stroke 2004;35:1899-1902.
Effect of Perindopril on Cerebral Vasomotor Reactivity in Patients with Lacunar Infarction.
Vasorreactividad cerebral por Doppler transcraneal y deterioro
cognoscitivo en sujetos sanos mayores a 60 años.
Sede: Servicio de Neurología, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”UANL
Alteración en la vasorreactividad cerebral: cambio inferior al5% en las velocidades medias del flujo.
Deterioro cognoscitivo Leve: 1 desviación estándar por debajo dela media en las pruebas de memoria verbal y visoespacial. MMSE,NEUROPSI, Escala de Depresión Geriátrica, Escala de Ansiedad del AdultoMayor, Actividades básicas de la vida diaria e instrumentales.
2años 5añosCIMVAC
Vasorreactividad cerebral por Doppler transcraneal y deterioro
cognoscitivo en sujetos sanos mayores a 60 años.
Sede: Servicio de Neurología, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”UANL
TABLA 3. ESTRATIFICACIÓN DE GRUPOS POR VRC.
n=126
<5, n (%) 46 (36)
5-9.99, n (%) 20 (16)
10-14.99, n (%) 15 (12)
15-19.99, n (%) 15 (12)
>20, n (%) 30 (24)
Los valores se muestran en porcentaje
Los porcentajes fueron redondeados al decimal más próximo
Vasorreactividad cerebral por Doppler transcraneal y deterioro
cognoscitivo en sujetos sanos mayores a 60 años.
Sede: Servicio de Neurología, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”UANL
TABLA 10. ANÁLISIS MULTIVARIADO DE REGRESIÓN LOGISTICA PARA VARIABLES ASOCIADAS A DCL
B E.T. Wald df P Odds Ratio 95%CI
Edad 0.098 0.107 0.850 1 0.357 1.103 0.895-1.360
Sexo 2.151 0.932 5.324 1 0.021 8.597 1.383-53.459
Escolaridad -1.676 1.099 2.324 1 0.127 0.187 0.022-1.614
BUN 0.105 0.063 2.814 1 0.093 1.111 0.982-1.256
VDF -0.131 0.059 4.959 1 0.026 0.877 0.782-0.984
Constante -8.041 8.439 0.908 1 0.341 0.000Se muestran variables con valor de p <0.1 en el análisis multivariado
BUN indica Nitrógeno Ureico en Sangre, VDF Velocidad Diastólica Final
Vasorreactividad cerebral por Doppler transcraneal y deterioro
cognoscitivo en sujetos sanos mayores a 60 años.
Sede: Servicio de Neurología, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”UANL
El tratamiento anti-
hipertensivo se
asocia a una mejor
VRC.
Uso antihipertensivos, n (%) 52(61.9) 32 (42.1) 0.012
IECAS, n (%) 15 (28.8) 6 (12.0) 0.035
ARA 2, n (%) 10 (19.2) 5 (10.0) 0.188
Calcioantagonistas, n (%) 5 (9.6) 7 (14.0) 0.551
Uso betabloqueadores, n (%) 10 (19.2) 4 (8.0) 0.150
Con vasorreactividad Sin vasorreactividad p
n=94 n=76
Unidad neurovascularConclusión: 1) Participa en la etiología del infarto cerebral
y el deterioro cognitivo.2) Representa un blanco terapéutico potencial.3) Es un área fértil para la investigación clínica neurovascular.