DESAFIOS DE LA PREFORMULACIN Descubrimiento y desarrollo

Las actividades de preformulacin van desde la identificacin de los nuevos agentes activos descubiertos hasta la caracterizacin de las propiedades fsicas necesarias para el diseo de las formas farmacuticas

NUEVO COMPUESTO QUMICO (NCQ) Se examinaban tejidos de animales y animales enteros. En la actualidad las enzimas recombinantes y los receptores se utilizan en muestreo a gran escala in vitro

Aunque muchos NCQ son extremadamente potentes en los ensayos enzimticos in vitro, son inactivos in vivo

SELECCIN DEL IFA Para la preformulacin las caractersticas fsicas se debern enfocar en las propiedades de disolucin del estado slido. La seleccin debe basarse en las mejores propiedades que acompaan la disolucin, estabilidad fsica y qumica, toxicologa, formulaciones con buena imagen, fabricacin a gran escala y almacenamiento del producto.

El estado puede presentar variaciones dependiendo del contenido de humedad, pH y temperatura. El agua (humedad) es uno de los factores que mas influye sobre la estabilidad del estado slido

AGUA VARIABLE AMBIENTALLa presencia o ausencia de humedad es uno de los factores ambientales principales. Puede afectar la estabilidad del estado solido. La superficie de una partcula IFA puede guardar o perder agua.

El recubrimiento en la superficie de la particula determina una inestabilidad fisica y quimica. La reactividad quimica es baja en los solidos devido a la separacion espasial de diferentes componentes reactivos. (impurezas) Temperatura y la humedad son muy importantes durante los analisis de un IFA.

PH microsircundente: sencibilidadinducida por la humedad de acidos/bases. La reactividad acido base en el cambio de estado solido puede mejorarse por la humedad.

TRANSFORMACIONES DE POLIMORFOS MEDIADAS POR SOLVENTES . Si ay dos formas polimorfas a una t dada ser mas soluble el poliformo mas estable. El agua en fase vapor tambin ser capaz de transformaciones mediadas entre formas amorfas y cristalinas en ambas direcciones. Las transformaciones pueden producirse al incorporar agua en la estructura cristalina. Una forma anhidra cambia monohidrato.

PUNTOS DECISIVOS EN EL DESCUBRIMIENTO Y EL DESARROLLO DE UN IFA

Expansin de biblioteca Series de seleccin Expansin de anlogos Seleccin del anlogo

Las principales caractersticas de un IFA son: la absorcin y la consistencia.

EXPANSIN DE LA SAL Las sales se forman mediante la reaccin de un contra acido con una contra base apropiado. Las sales y las formas libres tienen diferentes propiedades qumicas. El objetivo de la expansin de la sal es mejorar la absorcin oral por aumento de la velocidad de disolucin.

Las sales de bases dbiles bajan el phdel agua las sales de cidos dbiles lo elevan. Las bases dbiles mas comunes son los clorhidratos Las sales sdicas son las mas comunes de cidos dbiles. Las sales aumentan la solubilidad en agua. Alteran el ph de la solucin si en la solucin esta presente mas forma ionizada.

R E Q U E R IM IE N T O S D E L A F O R M A C I N C R IS T A L IN A

es estable con los cristales fsica y qumicamente - .

ca especial de un slido molculas se reorganizan en m

se pueden formar soluciones concentradas. de darse a partir de la solucin pura. enfriamiento impactan el modelo de cristales.

los IFA, se evitan formas metaestables debido a que son pro

SELECCIN DE LA SAL : ELECCIN DEL MEJOR IFA

o y toxicidad, que se pueden repetir si se cambia la sal form un equilibrio entre incremento de la absorcin y la compatib

articula sobre la absorcin. ia del estado solido: entales (tiempo de exposicin, UV, pH, H2O, T (temperatura) y op

IMPOSICIN DE LA ABSORCIN

digestivo GI es menor que la velocidad aparente en la va s

CONSISTENCIA Estabilidad del polimorfo: En los sistemas polimorfos puede haber diferentes tipos de formas cristalinas de una misma composicin molecular, la clasificacin enantiotrpica/monotrpica se basa en la observacin de que algunos sistemas pueden interconvertirse en forma reversible y otros no. Solubilidad del polimorfo: El equilibrio termodinmico de solubilidad estar limitado por la

Tcnicas de caracterizacin de polimorfos: A una temperatura dada, una transformacin de fluido de fase puede originar que un polimorfo metaestable cambie a una forma mas estable, aunque menos soluble. A medida que vare la temperatura el polimorfo ms soluble se disolver y el menos soluble crecer. Existen dos tcnicas tiles para detectar sistemas polimorfos empleando muestreo calorimtrico diferencial: la tasa de muestreo de

El poder de difraccin de los rayos X constituye el mtodo ms adecuado para detectar las formas polimricas, dado que los polimorfos poseen diferentes formas cristalinas, con diversos empaquetamientos de los tomos que pueden detectarse mediante difraccin de rayos X.

La resonancia magntica en el estado slido tambin es una tcnica adecuada para el estudio de los sistemas polimorfos.

Formacin de polimorfos metaestables: Explorar el potencial de una determinada sal para formar polimorfos es un aspecto muy importante para su seleccin.

En estos casos se cuente con tcnicas especiales para sintetizar polmeros metaestables. Esto requiere: 1.Condiciones de saturacin para la forma metaestable. 2.Cristalizacin del estado polimorfo metaestable antes de la formacin de la forma estable. 3.Condiciones de estabilidad para la forma metaestable, de modo de prevenir la conversin a la forma estable.

4.

Estabilidad del hidrato: La humedad relativa (HR) es el porcentaje de

Compresin y compactacinLos comprimidos siguen la forma farmacutica preferida, debido a su elevada velocidad de procedimiento. Las posibilidades de compresin y compactacin se relacionan directamente con la composicin de los comprimidos.

La compresin y compactacin se evalan con mayor frecuencia midiendo la fuerza tensional y la dureza de las formas compactadas.

Seleccin de excipientes: compatibilidades de la formulacin.

FUNCIN DE LOS EXCIPIENTES. Estabilizacin del principio activo Propiedades antioxidantes Proteccin frente a la luz Incrementar la biodisponibilidad Controlar la liberacin

Diluyen tes

Ligant es

EXCIPIENT ES

Desintegran tes

Lubricante s

EXPANSIN DE ANLOGOSINGENERA DE LA ABSORCIN

mecanismo limitante de la baja absorcin. de su paso al desarrollo.. las molculas tan pronto como sea posible.

so es importante identificar el mecanismo de insolubilidad. Cada mecanism blemas ms difciles requieren comprensin de las fuerzas intermoleculare para reducir el # y la fuerza de esas uniones.

RO veces la solubilidad intrnseca, en tanto que la solubilidad a un n la estructura de unin de hidrgeno, que liberaban un grupo solubil

alta en formulaciones orales. Conocimientos recientes han permitido di uciendo el paso de desolvatacin. Una forma en que se logr esto es po mportante para pasar a una permeabilidad eficiente.

molecular con la morfologa del cristal ha permitido tener una ide

a ciertas superficies y la repulsin en otras da un tipo de disol

Insolubilidad en agua : Mecanismos molecularesLa insolubilidad en agua de algunos frmacos se debe: A que la atraccin entre molculas es mayor a la habilidad del agua. La mayora de los slidos farmacuticos se elaboran en forma de cristales. Los cristales son molculas que se agrupan en forma regular.

La insolubilidad se Anlisis actual de la insolubil da cuando la fuerzas que forman el cristal ifraccin de rayos X . Para visualizar la conformacin de son muy fuertes.

s decir provee una imagen detallada, de la formacin de unione fuerzas se Estas denominan fuerzas intermoleculares q se oponen a las fuerzas intramoleculares.

Fuerzas de unin de H .

Grupos funcionales que poseen un grupo que sede H y un grupo aceptador.

Lo anterior se da en molculas flexibles conocidas tambin como slidos amorfos inestables.

En cristales estables o molculas rgidas, estos mismos grupos se unen unos con otros en estado cristalino.

Absorcin del frmaco

esentes en los frmacos favorecen su ingreso hacia la clula.

uede unir en las siguientes porciones:

ilcolina ilserina

frmacos en la membrana, esta directamente relacionada con la

ado en la medida que los predictores de polimorfos se han ms confiables

a ser la posible. En ciertos casos ser deseable evitar estas estructura

s que aumenten la disolucin para una determinada serie y los solventes

de potenciales NCQ, considerados en la etapa de expansin de anlog

determinacin de la solubilidad y de la disolucin en medios y pH que s tudios de metabolismo in vivo /in vitro , estudios de biodisponibilidad en

ar que el ensayo teraputico se lleve a cabo con la forma salina que e

CONCLUSIN : APLICACIN DEL CONOCIMIENTO

El producto actual de la Industria Farmacutica es el conocimiento; los comprimidos y la prescripcin de ungentos no es ms que equipaje para el conocimiento.

ESTUDIOS DE PREFORMULACIN FRMACOS Y EXCIPIENTES

INVESTIGACIN CLNICA

Investigacin sistemtica de la biologa , salud o enfermedades humanas.

Implica un conjunto de actividades orientadas a probar una hiptesis, obtener unas conclusiones y de esta manera contribuir a la obtencin de un conocimiento generalizable y til para todos

TIPOS DE INVESTIGACIN CLNICA Investigacin clnica en el desarrollo de nuevos medicamentos

Investigacin clnica sin beneficio teraputico particular Investigacin clnica que pretende aportar una metodologa de trabajo a tratamientos experimentales de practica clnica

MODELOS DE ESTUDIO EN INVESTIGACIN CLNICA Estudios de casos y series de casos: observaciones clnicas anecdticas en uno o varios pacientes

Estudios no controlados: son estudios que describen el curso de una enfermedad en un solo grupo de pacientes que han sido expuestos a la intervencin de inters

ENSAYO CLNICO Toda evaluacin experimental de una sustancia o medicamento a travs de su aplicacin a seres humanos. Poner de manifiesto su efectos farmacodinamicos. Establecer su eficacia. Conocer el perfil de sus reacciones adversas.

METODOLOGA DE LA IC . La investigacin clnica incluye tambin el estudio de procedimientos teraputicos (quirurgicos,radioterapia,etc) Experimento planificado cuyo objetivo es evaluar la eficacia de intervenciones sanitarias, medicas, quirurgicas.

FASES DE UN ENSAYO CLNICO

Planteamiento de una hiptesis. Poblacin de pacientes. Distribucin aleatoria. Aplicacin de las intervenciones. Medida de resultados. (prospectivo, realizarse en una muestra de poblacion,utilizar un control, emplear intervenciones.)

FINALIDAD DE LOS ENSAYOS CLINICOS

FASE I

Farmacocintica Farmacodinamia Test en humanos - tolerancia - accin farmacolgicas - rangos - dosificacin - absorcin - distribucin - metabolismo - excrecin efecto y seguridad del producto - sanos)

FASE II

Pacientes que padecen enfermedad - actividad biolgica especifica, control o profilaxis TEMPRANA 1 evidencia eficacia TARDIA - seguridad frmaco utilidad teraputica Seleccin de frmacos con potencial, eficacia. Suplementa datos de seguridad. Determinar el rango de dosificacin.

FASE III Valorarmercado)

la eficacia y seguridad (ciertas condiciones

bjetivo principal Seguridad.

stablecer la incidencia de efectos secundarios comunes. ndicar a aquellos que desarrollen efectos secundarios menos frecuentes.

rmaco comparara con tratamientos estndares preestablecidos.

Autorizacin del registro Comercializacin a una dosis Indicacin

FASE IV

izacin nciadel producto secundarios a largo plazo frmaco sobre la patologa en si misma de morbilidad y mortalidad

as indicaciones del producto , formulaciones y formas de dosificacin

CLASIFICACION DE LOS ENSAYOS CLINICOS Los ensayos clinicos se clasifican de acuerdo a una serie de factores: FINALIDAD: (segn el grado de desarrollo clnico farmacutico). INVESTIGADOR Y CENTROS que intervienen. METODOLOGIA. ASIGNACION del tratamiento. DISEO del estudio.

Ensayos clnicos segn su finalidad. Corresponde a los tipos de ensayos clnicos de acuerdo con el grado de desarrollo clnico del frmaco. Incluyen los ensayos clnicos denominados Fase I, Fase II, Fase III y Fase IV. Ensayos clnicos segn investigador y centros que intervienen. Estudios Unicntricos: Son aquellos estudios realizados por un solo investigador o equipo investigador, en un centro hospitalario o en centros dependientes. Suelen utilizarse para la valoracin de terapias que no utilizan frmacos.

Estudios Multicntricos: Entre las principales ventajas de este tipo de estudios podemos citar: Permite estudiar un nmero suficiente de pacientes en menor tiempo. Se alcanzan conclusiones ms fiables que permiten una mejor valoracin del tratamiento de la enfermedad elegida. Diseo, desarrollo e interpretacin estndar de los resultados.

Entre sus inconvenientes podemos indicar: vComplejidad en la planificacin y la administracin del estudio. vNecesidad de una buena coordinacin que permita la comunicacin para alcanzar un objetivo comn. vDifcil control, supervisin, recogida y manipulacin de los datos. vMantener activa la motivacin de los investigadores, lo cual se hace especialmente.

Ensayos clnicos segn su metodologa. Estudios No Controlados: Se consideran ensayos no controlados aquellos que no comportan una comparacin con un grupo control o grupo testigo. Los estudios no controlados pueden utilizarse para generar experiencia en la mejor utilizacin de un medicamento. El principal problema que presentan estos estudios es que al no tener un grupo de referencia pueden

Estudios Controlados: Son todos aquellos que comportan una comparacin estadsticamente valida entre los resultados obtenidos en un grupo tratado con la sustancia en experimentacin y otro grupo control. Dentro de los estudios controlados hay que distinguir: Estudios piloto: son un ensayo preliminar destinado a la puesta a punto de una modalidad para un ensayo posterior mas importante.

Estudios ABIERTOS o no ciegos: Son ensayos en los que tanto el sujeto como el investigador conocen a que tipo de tratamiento o intervencin mdica ha sido asignado. Los estudios no ciegos interesan por dos razones principales: Son mas fciles de realizar que los otros estudios. Los investigadores pueden sentirse ms cmodos, a la hora de tomar decisiones, si conocen la intervencin.

Estudios SIMPLE CIEGO: Son aquellos en los que el sujeto desconoce el grupo de tratamiento a que ha sido asignado. Hay que tener en cuenta que en determinados ensayos es necesario que el investigador conozca la intervencin que se est realizando. Estudios DOBLE CIEGO: Son estudios en los que tanto el sujeto como el investigador desconocen la asignacin a los grupos de

Ensayos clnicos segn el diseo del estudio.

Estudios comparativos ( paralelos ) Se compara la experiencia de un grupo de pacientes que reciben el nuevo tratamiento con un grupo control que recibe el tratamiento estndar.VENTAJAS DESVENTAJAS *Los resultados pueden ser *El nmero de sujetos extrapolados a la poblacin. requeridos. *Grupos iguales cuantitativamente. *Los sujetos pueden ser elegidos por randomizacin o estratificacin. *Muy costoso en: -Tiepo -Fuente de pacientes -personal involucrado

Estudios cruzados Cada sujeto del estudio recibe un tratamiento en la primera fase y el otro tratamiento en una etapa posterior.

VENTAJAS *Cada paciente sirve de su propio control. *Se reduce la variabilidad, por lo cual se necesita un tamao inferior de la muestra.

DESVENTAJAS *Solo sirve para valorar tratamientos paliativos de conductas crnicas.

Variantes Dentro de cada paciente: Cada paciente recibe ms de un tratamiento. Diseo cruzado en dos etapas: Cuando se puede evaluar la respuesta en un corto periodo de tiempo Igual al anterior pero se deja un periodo de lavado entre cada tratamiento. Los pacientes que fallan a un tratamiento son puestos en un tercer grupo.

Diseo en parejas Los sujetos que tienen factores relevantes idnticos se agrupan en parejas.

VENTAJAS *Los grupos son exactamente comparables.

DESVENTAJAS *Inflexibilidad del diseo

*Se necesitan pares de *Se puede concluir cul sujetos idnticos. tratamiento es mejor y el tipo de sujeto que responde mejor al tratamiento.

Estudios secuenciales Depende de los resultados obtenidos a lo largo del tratamiento.

Elementos del Ensayo Clnico

re de participacin responsable e informada de todos los que

disciplinarios que permitan fomentar un desarrollo mas eficaz

s la persona sana o enferma que participa en el ensayo.

o jurdica interesada en

la realizacin del ensayo, y quien

citado encargado del seguimiento del ensayo

Dirige la realizacin practica del ensayo y se responsabili

r un profesional sanitario calificado. los ensayos clnicos.

gacin Clnica : Aprueba o rechaza

Informacin Bsica ticas del preparado a estudiar, posible eficacia clnica y dat Protocolo de un Ensayo Clnico Anexo I . Cuaderno de recoleccin de datos Anexo II . Manual del investigador Anexo III . Procedimientos normalizados de trabajo

nexo IV . Datos analticos previos de las muestras a utiliza

ben de tener las muestras de medicamentos en una invCdigo del protocolo Numero de unidades y presentacin farmacutica Va de administracin Nombre y direccin de la farmacutica productora Nombre del Director tcnico responsable Numero de lote y fecha de caducidad Condiciones especificas de conservacin La inscripcin muestra para investigacin clnica

CALIDAD DE LA INVESTIGACIN CLNICA

cuanto a la calidad sea un principio incuestionable en cuanto a aspectos

siciones legales que tienen implicaciones directas para la investigacin en c

os presenta

por su naturaleza e experimental frente a la necesidad

igacin frente al

riesgo para los s

uestos al riesgo

nica a la vez que se

protegen la seguridad, confo

O a los derechos fundamentales de la persona y a los postulados ticos q

jadas por la Asamblea Mdica Mundial en la declaracin de

Helsinki (

s ticos particulares y evaluacin de las acciones humanas:

dao, si no tambin haciendo un esfuerzo por mejorar su bienestar.

dad de la distribucin, en relacin a quien debe

siguientes requerimientos:

capaces, deben tener la oportunidad de elegir o no que ocurrir con ello aturaleza, importancia, alcance y riesgo del ensayo, y haber comprendido e salir voluntariamente del mismo en el MOMENTO que as lo desee.

puesta en orden cuidadosa de los datos ms relevantes, incluyendo en algu de que habrn de ser justos los procedimientos y consecuencias de la sel

eamientos cientficos y metodolgicos correctos que aseguren la valid

PROCESO DE REALIZACIN DEL ENSAYO CLINICO

Fase de ejecucin o desarrollo Fase previa in de la documentacin tcnicaDistribucin de material por centros del estudio - Documentacin PC - Autorizaciones n de centros - Muestras motor, monitor, investigador Inclusin de pacientes Desarrollo de estudio cin y autorizacin del protocolo por el CEIC - Colaboradores (obligatorios o variabl pectos metodolgicos - Recogida de datos (investigador ) pectos ticos Monitorizacin pectos legales - Recogida de datos (monitor) otor, CEIC Valoracin estadstica de resultados cin definitiva por la Agencia Redaccin de informe para: - Registro cin administrativa) - Publicacin otor, CEIC Investigador y colab. Monitor, promotor.

Autorizacin de DGFyPS AEM - evaluacin - autorizacin - registro - control

Solicitud autorizacin (promotor )

Evaluacin AEM

biles para validar la solicitud y admitirla aAutorizado trmite

(resolucin expresa ) 30 das hbiles, mximo 60 dasautorizacin o denegacin

Protocolo EC y anexos Comprobante pago tasas Documentacin completa

de al menos un c

Compromiso del investigador Aprobacin CEIC Conformidad Direccin