02 B 270913 RESUMEN - HIPOGLICEMIANTES ORALES Y NUEVAS FORMAS TERAPÉUTICAS

Endocrinología – VIII Semestre 2013 IITema: Hipoglicemiantes orales y nuevas formas terapéuticasGr

Grimelda Foraquita Ramírez, Amparo Tito Chiriboga, Julio Tito Chiriboga

HIPOGLICEMIANTES ORALES Y NUEVAS FORMAS TERAPÉUTICAS

Dentro de este grupo de fármacos se encuentran las sulfonilureas y los análogos de las Meglitidinas. Son secretagogos de insulina, es decir, actúan sobre la célula beta pancreática estimulando la liberación de insulina, por lo que necesitan que exista cierto grado de funcionabilidad de la célula pancreática para poder actuar, de allí que están indicados en pacientes diabéticos tipo 2.

SULFONILUREAS (SU).

Se han sintetizado un gran número de sulfonilureas de primera y segunda generación, que tienen amplia utilización en el tratamiento de la DM tipo 2 sin obesidad, en la que el principal problema fisiopatológico es el deterioro en la secreción de insulina. En obesos es necesario asociarlas a antihiperglicemiantes que mejoren la sensibilidad periférica a la insulina, ya que el problema característico de los pacientes obesos es la insulinoresistencia.

Se dividen tradicionalmente en dos grupos o generaciones:Primera generación: Acetohexamida

ClorpropamidaTolbutaminaTolazamida

Segunda generación: Glibenclamida (gliburida)GlicazidaGlipizidaGlimepirida

Las de primera generación son menos potentes que las de segunda generación (ver tablas con características farmacológicas).

Mecanismo de acción: se unen a las subunidades SUR1 del canal de K+ dependiente de ATP en la célula beta pancreática; al unirse la sulfonilurea se produce el cierre del canal de K+, lo que conlleva a despolarización de la membrana y la consecuente apertura de los canales de Ca sensibles a voltaje. La entrada de Ca conlleva a contracción de los microtúbulos y exocitosis de las vesículas con insulina. También pueden incrementar las cifras de insulina al reducir su depuración en el hígado. También estimulan la liberación de somatostatina y suprimen la secreción de glucagon.

Se han descrito acciones extrapancreáticas sobretodo a largo plazo: facilitan la captación y utilización de glucosa (activando la traslocación de GLUT4), estimulan la lipogénesis y glucogenogénesis e inhiben la gluconeogénesis. Estos efectos sin embargo no tienen mucha significancia clínica excepto en el caso de la glimepirida. Glicazida inhibe la formación de trombos y la agregación plaquetaria.

Farmacocinética: Se absorben bien por vía oral, los alimentos pueden reducir su absorción. Se unen a proteínas plasmáticas como la albúmina (90-99%). Son predominantemente metabolizadas en el hígado y eliminadas por riñón. Muchos metabolitos de la gliburida (glibenclamida) son parcialmente activos, por el contrario glicazida y glimepirida son transformados a metabolitos inactivos. (ver tablas)

1era G TOLBUTAMIDA TOLAZAMIDA ACETOHEXAMIDA CLORPROPAMIDAPOTENCIA 1 5 2,5 6DURACION (hr) 6-10 16-24 12-18 24-72METABOLITOS Débilmente

activosModeradamente

activosActivos Débilmente activos

EXCRECION Urinaria Urinaria Urinaria Urinaria

1



2da G GLIPIZIDA GLIBENCLAMIDA GLIMEPIRIDAPOTENCIA 100 150 450DURACION 16-24 18-24 24METABOLITOS Inactivos y activos Moderadamente activos Débilmente activosEXCRECION Urinaria y fecal

(12%)Urinaria (50%) y fecal

(50%)Urinaria (60%) y fecal

(40%)

Efectos adversos: El principal efecto adverso es la Hipoglicemia y la ganancia de peso: La hipoglicemia prolongada y severa puede ocurrir en pacientes con deterioro de la función hepática y renal, y en pacientes ancianos especialmente, es mas frecuente con las SU de vida media más larga (clorpropamida y glibenclamida). Menos frecuente: reacciones por hipersensibilidad como exantema, prurito, fotosensibilidad, etc. Glipizida puede ocasionar manifestaciones digestivas: pirosis, náuseas, vómitos, epigastralgia. La clorpropamida inhibe a la alcohol deshidrogenasa, por lo que puede producir reacciones de tipo disulfiram.

Contraindicaciones: En pacientes con disfunción hepática moderada o severa, disfunción renal moderada o severa, diabéticos tipo 1, embarazo, lactancia.

Interacciones: Farmacocinéticas: los salicilatos inhiben su excreción renal; rifampicina, fenobarbital y alcohol en altas dosis inducen su metabolismo reduciendo su actividad hipoglicemiante; cloranfenicol inhibe su metabolismo aumentando su actividad hipoglicemiante; clofibrato y salicilatos incrementan su fracción libre al desplazarlas de su unión a proteínas plasmáticas. Farmacodinámicas: tiazidas y furosemida inhiben liberación de insulina; glucocorticoides y ACO aumentan gluconeogénesis; salicilatos aumentan secreción de insulina; beta-bloqueantes suprimen la respuesta adrenérgica a la hipoglicemia.

ANALOGOS DE LAS MEGLITIDINAS (Repaglinida, Nateglinida).

Mecanismo de acción: similar a las sulfonilureas: cierre de los canales de K sensible a ATP, despolarización de la membrana, apertura de canales de Ca y secreción de insulina. La diferencia es que se une a un sitio diferente al receptor de sulfonilurea.

Farmacocinética: Rápida absorción por vía oral. Inicio de acción más rápido que las SU y vida media más corta. La respuesta insulinosecretora es más rápida con la nateglinida pero también más corta. Se deben tomar 10 minutos antes de las comidas. Metabolismo hepático por la citocromo P450 hasta metabolitos inactivos. Repaglinida se elimina por bilis en un 90%, Nateglinida se elimina en un 80% por orina.Efectos adversos: El principal efecto adverso es la hipoglicemia, pero es menor con respecto a las SU. También producen: cefalea, bronquitis y rinitis (5%). Se ha descrito incremento de enzimas hepáticas al iniciar su uso.Contraindicaciones: Pacientes con disfunción hepática severa. Debe reducirse la dosis en pacientes con falla renal severa (nateglinida). Contraindicado el uso de Repaglinida y Gemfibrozil, ya que este último inhibe el metabolismo de la repaglinida incrementando su acción y riesgo de hipoglicemia.

ANTIHIPERGLICEMIANTES

BIGUANIDAS (Metformina)

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Utilizada sola o en combinación con otros antidiabéticos orales, como las sulfonilureas, o incluso con insulina. Recomendada como terapia de primera línea en pacientes con DM tipo 2 obesos.

Mecanismo de acción: Los mecanismos por los cuales la metformina ejerce efectos antihiperglicemiantes no son del todo claros. Su principal acción es que disminuye la producción hepática de glucosa, principalmente por inhibición de la gluconeogénesis y en menor grado inhibiendo la glucogenólisis. Incrementa la captación y utilización de glucosa por el músculo esquelético y el tejido adiposo (potenciando los efectos de la insulina en los tejidos periféricos). También se ha descrito que disminuye la absorción intestinal de glucosa.

Farmacocinética: Buena absorción oral (biodisponibilidad: 50-60%). Vida media: 2-3 horas. No se une a proteínas plasmáticas. No es metabolizada. Rápidamente excretada, sin cambios, por la orina.

Efectos adversos: Gastrointestinales: malestar y distensión abdominal, anorexia, diarrea, sabor metálico, en el 10-15% de los casos, dependiente de la dosis. No producen hipoglicemia cuando se utiliza como monoterapia ya que no influyen en la secreción de insulina. Menos frecuentes: riesgo de acidosis láctica, mala-absorción de vitamina B12 y folato.

Contraindicaciones: en pacientes con disfunción renal moderada o severa, disfunción hepática, disfunción cardiaca, alcoholismo, es decir, situaciones en las que la anoxia tisular o la alteración del metabolismo celular favorece la producción de lactato, aumentando el riesgo de desarrollo de acidosis láctica.

Interacciones: Con el alcohol se potencia el riesgo de acidosis láctica. Los glucocorticoides y las tiazidas antagonizan los efectos de las biguanidas y favorecen la hiperglicemia.

TIAZOLIDINEDIONAS (Rosiglitazona, Pioglitazona).Pueden combinarse con hipoglicemiantes orales, e incluso con insulina.

Mecanismo de acción: Actúan como ligando del receptor PPARγ (receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma), altamente expresado en el adipocito. Este receptor nuclear juega un papel fundamental en la regulación de la expresión de una variedad de genes involucrados en el metabolismo de los carbohidratos y lípidos. De esta manera mejora la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos. En el adipocito reduce la lipólisis reduciendo los niveles circulantes de ácidos grasos libres. Estimulan captación periférica de glucosa, inhiben la gluconeogénesis hepática e inducen la acumulación de glucógeno en el músculo. Incrementan síntesis de GLUT4 y su traslocación a la membrana tanto en el adipocito como en el músculo. Inhiben la liberación de leptina y TNF alfa por el adipocito atenuando el estado de insulinoresistencia. En modelos animales se ha demostrado que mejoran y preservan la función de la célula beta pancreática (no demostrado en humanos).

Farmacocinética: Buena absorción por vía oral. Alta unión a proteínas. Metabolismo hepático: rosiglitazona metabolitos inactivos, pioglitazona metabolitos activos. Eliminación renal y biliar.

Efectos adversos: Los principales efectos adversos son: ganancia de peso, edema periférico, anemia (se piensa que por hemodilución al favorecer retención de Na y agua, sin aumento de TA); menos frecuentes pero más graves: edema pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, derrame pleural en pacientes predispuestos, hepatitis. Se recomienda hacer controles de transaminasas a pesar de ser raro el efecto hepatotóxico.

Contraindicaciones: En pacientes con daño hepático, o cuando exista aumento importante de transaminasas.

Interacciones: Inducen el metabolismo de los anticonceptivos orales (ACO) reduciendo su eficacia.

INHIBIDORES DE LA α GLUCOSIDASA (Acarbosa, Miglitol)

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Mecanismo de acción: son inhibidores competitivos de la enzima α-glucosidasa presente en el borde en cepillo del intestino delgado, más específicamente en la mitad proximal, responsable de la degradación de carbohidratos complejos (p.e. almidón) y disacáridos a monosacáridos para su posterior absorción. Esto lentifica la absorción de dichos carbohidratos. Al retrasar su digestión, los carbohidratos no digeridos pasan al intestino grueso, donde sufren un proceso de fermentación que causa flatulencia, diarrea, distensión abdominal, etc. Se pueden utilizar en combinación con otros antidiabéticos orales, insulina o ambos.Farmacocinética: Actúan localmente, la acarbosa no es absorbida, es degradada por las bacterias intestinales, y los productos de degradación se eliminan por riñón y heces. El miglitol se absorbe bien, no se metaboliza y se elimina por orina. Se administran al iniciar la ingesta de alimentos.Efectos adversos: Los principales efectos adversos de estos fármacos son gastrointestinales como se mencionó anteriormente: meteorismo, dolor y distensión abdominal, diarrea y flatulencia (20% de los casos), malabsorción, síntomas que pueden disminuir con el uso continuo. No producen hipoglicemia cuando se usan en monoterapia.Contraindicaciones: pacientes con Sindrome de intestino irritable

NUEVAS FORMAS TERAPÉUTICAS

INCRETINAS

El concepto de “efecto incretina” o “acción tipo incretina” se basa en estudios que observaron una mayor respuesta secretora de insulina con la administración de glucosa por vía oral (enteral) cuando se comparó con la administración de cantidades equivalentes de glucosa por vía endovenosa. Por ello se planteó que sustancias derivadas de los intestinos, que se liberan tras la ingestión oral de nutrientes, eran poderosas secretagogas de insulina que aumentan la liberación de insulina. Dichas sustancias son enterohormonas llamadas “incretinas”.Las incretinas se producen en el tracto gastrointestinal, entre ellas el péptido 1 parecido o similar al glucagón (GLP-1) producido por las células L (ileon y colon) y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) producido por las células K (duodeno y yeyuno). Estas se liberan cuando los nutrientes ingresan al intestino, tras su liberación inducen la secreción de insulina de manera glucosa dependiente (sólo en condiciones de hiperglicemia). Las incretinas una vez secretadas se unen a sus receptores específicos y ejercen su función en los diferentes órganos y sistemas, sin embargo son rápidamente metabolizadas e inactivadas (en 1 a 2 minutos) por la acción de la enzima dipeptidil peptidasa IV (DDP-IV).

El GLP-1 además de inducir la secreción de insulina tiene otros efectos favorables: inhibe la secreción de glucagon; aumenta la secreción de somatostatina; retarda el vaciamiento gástrico reduciendo la absorción de glucosa a nivel intestinal; actúa como mediador de la saciedad en el SNC reduciendo el consumo de alimentos y, en modelos animales, se ha demostrado que estimula la proliferación y neogénesis de las células beta, a partir de células de los conductos pancreáticos, e inhibe su apoptosis; también se ha descrito que mejora la sensibilidad a la insulina. El GIP no afecta el vaciamiento gástrico, la secreción de glucagon ni el consumo de alimentos.

En los pacientes diabéticos tipo 2 está reducido el efecto incretina, debido a una menor concentración plasmática de GLP-1 observada en dichos pacientes (sin embargo los niveles de GIP son normales).

Para el desarrollo de una terapia eficaz basada en las incretinas como blanco farmacológico se han planteado dos estrategias:

En primer lugar se pueden emplear análogos del GLP-1 (incretinomiméticos) de acción prolongada, resistentes a la DDP-IV. Se utilizan como tratamiento inyectable subcutáneo: EXENATIDE (Byetta®), LIRAGLUTIDE (Victoza®).

En segundo lugar, se pueden emplear inhibidores selectivos de la enzima DPP-IV, lo que produce elevación de las concentraciones de GLP-1 endógeno, activo biológicamente; estos a diferencia de los incretinomiméticos son activos por vía oral: SITAGLIPTINA (Januvia®) y VILDAGLIPTINA (Galvus®).

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Cabe señalar que actualmente se disponen de preparados con la combinación de Sitagliptina-metformina (Janumet®) y Vildagliptina-metformina (Eucreas®).

INCRETINOMIMETICOS

Indicados en pacientes diabéticos tipo 2 que no alcanzan un buen control glicémico, a pesar de ser tratados en monoterapia o con combinaciones de antidiabéticos orales. No deben utilizarse en diabéticos tipo 1, o en casos de complicación aguda.

EXENATIDE: Es un péptido sintético estructuralmente idéntico a la exendina 4, un péptido natural aislado de la saliva de un lagarto (monstruo de Gila). Se administra por vía SC dos veces al día. Luego de su administración por vía subcutánea, alcanza su concentración plasmática media aproximadamente a las 2 horas. Vida media 2-4h. Es eliminada principalmente por excreción renal. Efectos adversos: el efecto adverso más frecuente son las náuseas (15-30%) que ceden espontáneamente. La hipoglicemia es infrecuente, aparece sobre todo si se combina con secretagogos de insulina. También se ha descrito vómitos, cefalea, dispepsia, diarrea, nerviosismo y vértigo. Se han detectado anticuerpos contra exenatide en 40% de los pacientes, pero no tiene repercusión clínica. Contraindicado en pacientes con enfermedad gastrointestinal severa e insuficiencia renal severa.

LIRAGLUTIDE: Vida media más larga que el exenatide (10 horas) por lo que se administra una vez al día por vía SC. Efectos adversos: los casos de hipoglicemia son inusuales. Los efectos adversos más frecuentes son de carácter intestinal (35%) entre los que destacan diarrea y náuseas. No se han detectado anticuerpos contra liraglutide.

Cabe destacar que los análogos de GLP-1 nunca deben ser considerados como sustitutos de la insulina, y no deben prescribirse en aquellos pacientes con indicación de insulina.

INHIBIDORES DE LA DPP-IV o INCRETINOFACILITADORES.

Otra oportunidad para aprovechar las propiedades antidiabéticas del GLP-1 es evitar que sea inactivada tan rápidamente por la DPP IV utilizando inhibidores de esta enzima. Cabe destacar que aunque estos elevan los niveles plasmáticos del GLP-1, permitiendo que se acople con su receptor para producir todos sus efectos mencionados anteriormente, los inhibidores de la DPP-IV no tienen mayores efectos en el retraso del vaciamiento gástrico, ni en la disminución del peso. Están indicados en el tratamiento de pacientes diabéticos tipo 2 que no alcanzan un buen control metabólico con el uso de hipoglicemiantes o antihiperglicemiantes. Entre los fármacos inhibidores de la DPP-IV tenemos:

SITAGLIPTINA: Administración por vía oral (alta biodisponibilidad). Metabolizada por la Citocromo P450 en bajo porcentaje. Un 70% se elimina por orina sin cambios. Vida media: 1114h. Efectos adversos: Su tolerancia medicamentosa es buena y sus efectos secundarios son leves: vómitos, náuseas, diarreas, dolor abdominal, nasofaringitis, infección de vías urinarias etc, sin embargo se necesitan estudios para evaluar su efecto a largo plazo. En sujetos con insuficiencia renal de grado moderado o severo se deberá realizar un ajuste de la dosis. Se puede utilizar como monoterapia o en combinación con otros fármacos hipoglicemiantes o antihiperglicemiantes.

VILDAGLIPTINA: Administración oral (biodisponibilidad del 85%). Unión a proteínas plasmáticas baja (9,3%). El metabolismo es la principal vía de eliminación de vildagliptina (69% de la dosis). La hidrólisis transforma vildagliptina en su principal metabolito inactivo, LAY151. Aproximadamente el 85% de la dosis se excreta en orina (23% de forma inalterada) y el 15% en heces. La semivida de eliminación es aproximadamente 3 horas. Puede darse en combinación con otros fármacos (sulfonilureas, metformina o tiazolidinedionas). Efectos adversos: cuando se usa en monoterapia los más frecuentes son: mareos, dolor de cabeza, edema periférico, estreñimiento, nasofaringitis, infecciones tracto respiratorio superior y artralgia. La hipoglicemia no parece un problema grave cuando se usa en monoterapia. Se han notificado casos de disfunción hepática (incluyendo hepatitis), que obligan a la monitorización de enzimas hepáticas antes del inicio de tratamiento y luego cada tres meses. Debe suspenderse su uso

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si se observa elevación de tres veces o más su valor, y en pacientes con ictericia u otro signo de disfunción hepática. Precauciones: No recomendado en pacientes con insuficiencia hepática, e insuficiencia renal moderada o grave.

AGONISTAS DE LA AMILINA

La amilina también llamada polipéptido amiloide del islote. Se almacena y cosecreta junto con la insulina en las células beta pancreáticas. Su liberación es estimulada por la ingestión de alimentos, glucagon, GLP-1 y agonistas colinérgicos, mientras que es inhibida por la somatostatina y la insulina. Sus acciones son similares a las del GLP-1, con la diferencia que no potencia la secreción de insulina. Efectos: inhibe la secreción de glucagon evitando la producción hepática de glucosa, retarda el vaciamiento gástrico reduciendo la absorción de glucosa a nivel intestinal, reduce la ingesta de alimentos promoviendo la saciedad.

PRAMLINTIDE: Primer análogo sintético de la amilina (no disponible en nuestro medio), de administración subcutánea antes de cada comida. Útil en el tratamiento de pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2 que utilizan insulina y no logran un buen control glicémico. Efectos adversos: gastrointestinales (náuseas, vómitos), cefalea, etc. No produce hipoglicemia ya que no potencia la secreción de insulina. Sin embargo, como su uso se indica junto con insulinoterapia, debe reducirse a la mitad la dosis de insulina.

Bibliografía consultada:

1. Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 12ª edición. McGraw-Hill Interamericana.

2. Katzung B. Farmacología Básica y Clínica, 11a. Edición. Manual Moderno.3. Manual de Endocrinología y Metabolismo - Norman Lavin.4. “MANUAL CTO DE MEDICINA Y CIRUGÍA (ENDOCRINOLOGÍA)” – Grupo CTO – 8º Edición – 2011.

Revisiones en la web5. “INCRETINPOTENCIADORES: PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Y FARMACOCINÉTICAS DE

LOS INHIBIDORES DE LA DPP-4” – Boletín Informativo Farmacoterapéutico – España 2012.6. “INCRETINAS, INCRETINOMIMÉTICOS, INHIBIDORES DE DPP-4 – REVISIÓN” Revista Argentina

de Endocrinología y Metabolismo- Bayón Claudia, Barriga Mercededs Araceli, Litwak León - 2010.

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7. “INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDILPEPTIDASA-4: FARMACODINAMIA, FARMACOCINÉTICA Y SEGURIDAD – ARTÍCULO DE REVISIÓN” Revista de Medicina Interna de México – Guillermo Di Girolano, Alejandra Lorena Tamez Peña, Héctor Eloy Tamez Pérez - Volumen 24 - 2008.

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