090428 Cefalosporinas [Modo de compatibilidad] · CEFALOSPORINAS Propiedades químicas Beta lactama...
Transcript of 090428 Cefalosporinas [Modo de compatibilidad] · CEFALOSPORINAS Propiedades químicas Beta lactama...
N
S
O
HN
O
H2N
COOH
COOH
O
O
CEFALOSPORINA C
CEFALOSPORINAS
Dr. Franklin Binns Quirós
Farmacéutico
CEFALOSPORINAS
� 1-Generalidades� 2-Síntesis de Cefalosporinas
3-Generaciones de Cefalosporinas
Tarea
FBQ. 20092
� 3-Generaciones de Cefalosporinas
2-Iónes metálicos y metalobetalactamasas degradan penicilinas
Mascaretti, 2003
1-GENERALIDADES1-GENERALIDADES
FBQ. 20094
CEFALOSPORINAS Historia
� Persistencia
� 1945 Cephalosporium acraemonium se aisló cefalosporina C: poca actividad antibiótica pero alta resistencia a penicilinasas
� Abraham y Nelson actividad contra cultivos resistentes a penicilina
� La fermentación de cefalosporinas es poco eficiente
FBQ. 20095
N
S
O
HN
O
H2N
COOH
COOH
O
O
CEFALOSPORINA C
NUMERACIÓN
CEFALOSPORINAS Propiedades químicas
� Beta lactama fusiona a un anillo de seis miembros de dihidrotiazina.
� Menos tensión pero recupera reactividad con el doble enlace C-2,3 y el metilenacetoxi en C-2
� Facilidad para abrir el anillo la modula C-7 y C-3
FBQ. 20096
� Inestables en solución acuosa
N
S
O
HNR
O
COOH
O
O
OH-N
SHNR
O
COOH
HO
O
HO O
CEFALOSPORINASMK de acción
� Bactericidas en términos clínicos: Penicilinas
� Resistencia:� Hidrólisis por betalactamasas generalmente constitutivas
(cromosoma) en Gram +: Citrobacter, Enterobacter, Pseudomonas y Serratia.
FBQ. 20097
Pseudomonas y Serratia.� Metalo beta lactamasas (ión metálico divalente p.ej. Zn+2)
codificadas por cromosoma o plásmidos de Gram –� Barreras de penetración
CEFALOSPORINASALERGENICIDAD
� Menos común y menos severa que con Penicilina� Pacientes con historia de reacción rápida y severa a
penicilinas no deben tratarse con Cefalosporinas.� 5-10% de alérgicos a penicilinas tienen reacción
cruzada
FBQ. 20098
CEFALOSPORINASAplicación terapéutica
� Infección� Respiratoria alta y baja� Piel y tejido blando� Urinaria� Articulaciones y huesos
Intraabdominal
� Elección� Gram+: 1era� Gram-: 3era
FBQ. 20099
� Intraabdominal� Tracto biliar
� Septicemias� Endocarditis
CEFALOSPORINASEfectos adversos
� Reacción alérgica moderada a severa� Temporal: náusea, vómito y diarrea asociada con la
alteración de la flora normal� Raro:
� Colitis pseudomembranosa
FBQ. 200910
� Discracias sanguíneas como anemia aplástica
� Algunas estructuras asociadas a tiempos de sangrado prolongados y efecto antabuse.
ETOH Acetaldehido Ácido acético
CEFALOSPORINASRelevancia clínica de las rxns degradación
� Inestabilidad más importante es la hidrólisis de la beta lactama
� Expulsión del sustituyente en C-3 como un proceso concertado cuando se une el AB a su objetivo es deseable
FBQ. 200911
CEFALOSPORINASMetabolismo
� Hidrólisis del grupo acetilo� El grupo hidroxilo es un pobre grupo saliente� La geometría favorece la lactonizaciónn espontánea� Ya no mimetiza la terminación D-Ala-D-Ala,
bloqueando la afinidad del inhibidor de la enzima.
FBQ. 200912
bloqueando la afinidad del inhibidor de la enzima.
N
S
O
HNR
O
COOH
O
O
N
SHNR
O
COOH
OOH
N
SHNR
O
HO O
O
Esterasa
Lactonización espontánea
O
2-Síntesis de cefalosporinas2-Síntesis de cefalosporinas
FBQ. 200913
Cephalosporium acraemonium
� DEWICK PAG 445 fig 7.37
FBQ. 200914
Obtención de 7-ACA para semisíntesis de cefalosporinas
N
S
O
NHHOOC
ONH2
N
S
O
H2N
O
1-PCl5, 2-MeOH
3-H2O
FBQ. 200915
N
COOH
O
O
O
COOH O
O
Cefalosporina C7-ACA
3-H2O
3, es
tabilid
ad a
nte
la
Variaci
ón d
e C-3
, es
tabilid
ad a
nte
la
lact
onizaci
ón
Cefalosporinas. FBQ. 200816AVENDAÑO, 2001
Obtención de 7-ACA es poco eficiente, ENTONCES….
Cefalosporinas. FBQ. 200817 Utilizado en Eli Lilly
AVENDAÑO, 2001
GENERACIONES DE CEFALOSPORINASGENERACIONES DE CEFALOSPORINAS
FBQ. 200918
CEFALO
SPO
RIN
AS
GENERACIÓN EJEMPLOS ESPECTRO ATB
Primera Cefalotina (Keflin)Cefalexina (Keflex)Cefadroxilo (Duracef)
G+ pero baja actividad contra G-. Actividad comparada a ampicilinaActivas contra Staphylococcus
productores de penicilinasas
Segunda Cefuroxima (Zinnat)Cefaclor (Ceclof)Cefprozil (Procef)Cefoxitina (Mefoxin)CefotetánCefamandol
Más efectivas contra G- aeróbicas como H. influenzae y N.
gonorrhoeae
Mejor resistencia contra beta lactamasas que la primera
CEFALO
SPO
RIN
AS
FBQ. 200919
Tercera CefotaximaCeftriaxona (Rocephin)Ceftazidima (Fortum)CefidimaCeftizoximeCefodizima
Mejor actividad contra G-principalmente entéricos pero una actividad menor contra G+ especialmente Staph. aureus
Cuarta Cefepima (Maxipime) Lo más característico es su estabilidad ante 1b beta lactamasas(B-J-Medeiros) y su capacidad de penetrar las porinas en la ME de G-
CEFALOSPORINASGENERACIÓN EJEMPLOS ESPECTRO ATB
Primera Cefalotina (Keflin)Cefalexina (Keflex)Cefadroxilo (Duracef)
Cocos G+Streptococcus pyogenes, agalactie, pneumoniae
Sthaphylococcus aureus (No MRSA) y epidermidis
Segunda Cefuroxima (Zinnat)Cefaclor (Ceclof)Cefprozil (Procef)Cefoxitina (Mefoxin)CefotetánCefamandol
Igual espectro que la primera aunque menos potente. También G -: Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Haemophillus
influenzae, Moraxella catarhallis
FBQ. 200920
Cefamandol
Tercera CefotaximaCeftriaxona (Rocephin)Ceftazidima (Fortum)CefidimaCeftizoximeCefodizima
G-: Enterobacter, Pseudomona
aeruginosa, Serratia, Neisseria
gonorrhoeae
Actividad contra Staph. aureus baja y Strep. pyogenes
Cuarta Cefepima (Maxipime) Similar a anterior pero con más resistencia a algunas beta lactamasas (Pseudomona aeruginosa
y algunas Enterobacter)
PRIM
ERA G
ENERACIÓ
NPRIM
ERA G
ENERACIÓ
N
Cefalosporinas. FBQ. 200821
MASCARETTI, 2003
PRIMERA GENERACIÓN� Cefalotina (primer cefalosporina modificada)
� IV (no tiene buena absorción oral y es muy dolorosa IM)
� Vida media breve (30 min): alto metabolismo y excreción. Útil en procedimientos quirúrgicos como profilaxis
� Metabolito desacetilado 20-30%� No penetra LCR
FBQ. 200922
� Eficaz en infecciones estafilocócicas graves como endocarditis (resiente menos el ataque de betalactamasa estafilocócica)
N
S
O
HN
O
COOH
O
O
S
CEFALOTINA
Baja absorción oral
INESTABILIDAD DE LA CEFALOTINAANTE ESTERASAS
N
S
O
HNR
O
COOH
O
O
N
SHNR
O
COOH
OOH
Esterasa
FBQ. 200923
N
SHNR
O
HO O
O
Lactonización espontánea
O
PRIMERA GENERACIÓN� Cefalexina
� Sustituyente en C-7 como ampicilina, VO, sin embargo no aumenta el espectro
� C-3 es un H: menos potente pero al sufrir desactivación metabólica mantiene la potencia
� Cocos G+ aerobios, limitado contra G-, sin embargo se usa en infexns de tracto urinario,
FBQ. 200924
embargo se usa en infexns de tracto urinario, en tejidos blandos (S. aureus, S. pneumoniaey S. pyogenes), faringitis y heridas menores.
N
S
O
HN
O
COOH
H2N
D
CEFALEXINA
PRIMERA GENERACIÓN� Cefadroxilo
� Sustituyente en C-7 como amoxicilina puede administrarse por VO.
� Propiedades inmunoestimulantes através de la activación de linfocitos T
OH
FBQ. 200925
N
S
O
HN
O
COOH
H2N
D
CEFADROXILO
SEG
UND
A G
ENERACIÓ
NSEG
UND
A G
ENERACIÓ
N
Cefalosporinas. FBQ. 200826 MASCARETTI, 2003
SEGUNDA GENERACIÓN� Cefuroxima
� Considerable resistencia a beta lactamasas pero no a todas
� Pseudomona aeruginosa resistente por penetración disminuida
� Alcanza LCR (uso en meningitis por H. influenzae)
� IV, IM, VO
FBQ. 200927
� IV, IM, VO
� Aciloetiléster
N
S
O
HN
O
COOHCEFUROXIMA
N
O
O
O NH2
O
SEGUNDA GENERACIÓN� Cefoxitin
� C-7 como Cefalotina, C-3 como Cefuroxima
� Innovación metoxilo alfa orientado en C-7, efecto estérico aumenta la estabilidad ante betalactamasas
� Útil contra gonorrea y con mayor probabilidad contra anaerobios
� Tiende a inducir betalactamasas de amplio espectro
FBQ. 200928
� Tiende a inducir betalactamasas de amplio espectro
N
S
COOH
O NH2
O
NH
O
O
S
O
CEFOXITIN
SEGUNDA GENERACIÓN� Cefaclor
� VO
� Igual a Cefalexina solo sustituye un metilo por un Cl en C-3
� Espectro G+ y en cuanto a los G- más activo que la 1era generación pero menos que los otros de la 2da generación
FBQ. 200929
� H. influenzae y M. catarrhalis
N
S
O
HN
O
COOH
Cl
HNH2
CEFACLOR
SEGUNDA GENERACIÓN� Cefprozil
� VO (no lo afectan los alimentos)
� C-7 como amoxicilina, C-3 un propenilo
� El isómero trans es más activo contra G-
� Un poco más potente que Cefaclor
� Más activo que la 1era G contra estreptococos sensibles a penicilina, E. coli, P. mirabilis, especies de Klebsiella y
FBQ. 200930
a penicilina, E. coli, P. mirabilis, especies de Klebsiella y de Citrobacter.
N
S
COOH
NH
O
O
CEFPROZIL
H2N
HO
� http://sites.google.com/site/franklinbinnsqm09/
FBQ. 200931
TERCERA G
ENERACIÓ
NTERCERA G
ENERACIÓ
N
Cefalosporinas. FBQ. 200832
MASCARETTI, 2003
TERCERA GENERACIÓN� Cefotaxima
� El sin-metoxi-imino lo que le confiere cierta resistencia a beta lactamasas (cromosómicas mutadas inducibles no)
� Buena actividad anti G-, de uso institucional
� C-3 acetoxi hidrolizable, 10% de actividad
� IM/IV
� Proteger de luz y calor
FBQ. 200933
� Proteger de luz y calor
� Se oscurece ligeramente sin perder potencia
N
S
O
HN
O
COOH
H
NO
N
SNH2
O
O
CEFOTAXIMA
TERCERA GENERACIÓN� Ceftriaxona
� C-7 igual a Cefotaxima, C-3 tiotriazindiona, suficientemente ácido como para formar una sal enólica de Na+
� Uso en infexns severas: p.ej. Meningitis causada por G-
� IM/IV
� Primera elección contra Gonorrea (uretral, cérvico-
FBQ. 200934
� Primera elección contra Gonorrea (uretral, cérvico-uterina, rectal, faringea)
� Estable ante beta lactamasas pero no las cromosómicas
N
S
O
HN
O
COOH
H
NO
N
SNH2
S
N
N
N O
OH
CEFTRIAXONA
TERCERA GENERACIÓN� Ceftazidima
� Oxima más compleja, proveyendo mayor estabilidad a beta lactamasas y actividad mayor anti Pseudomona
aeruginosa y G+
� C-3 de ión piridinio, aumentando solubilidad en agua y activando la beta lactama
� Proteger de luz y calor
FBQ. 200935
� Se oscurece ligeramente sin pérdida de potencia
� IV/IM
� Resistencia mediada por beta lactamasas cromosómicas o por disminución en la penetración
N
S
O
HN
O
COOH
H
NO
N
SNH2
NHOOC
CEFTAZIDIMA
TERCERA GENERACIÓN� Cefixima
� C-7 la oxima (ácido sin oximinio éter) y en C-3 un grupo vinilo, similar al 1-propenilo del Cefprozil
� VO
� Actividad intermedia para G- entre la 2da G y 3era G, mayor acción contra Enterobacteriaceae, H. influenzae y N. gonorrhoeae productores de beta lactamasa
FBQ. 200936
� Es pobre su acción contra estafilocos (no se une a PBP-2)
N
S
O
HN
O
COOH
H
NO
N
SNH2
HO
O
CEFIXIMA
TERCERA GENERACIÓN� Ceftibuten
� La oxima cambia a un doble enlace cis, aumentando la estabilidad a beta lactamasas y la actividad oral (afectada por alimentos)
� Mayormente usado en infexns del TR, OM, faringitis, tonsilitis y TU
FBQ. 200937
N
S
O
HN
O
COOH
H
N
N
SNH2
HOOC
CEFTIBUFEN
CUARTA GENERACIÓN
Cefalosporinas. FBQ. 200838
MASCARETTI, 2003
CUARTA GENERACIÓN� Cefepima
� C-7 sin metoxi-imina y un grupo aminotiazol, amplÍa el espectro y su estabilidad
� C-3 cuaternario N-metilpirrolidina parece aumentar penetración en G-
� Mayor actividad antiestafilocócica y mayor espectro G-
� IM/IV
FBQ. 200939
� IM/IV
� Infecciones de TU, piel y otras estructuras, pneumonía e infecciones intraabdominales
N
SHN
O
COOH
O
NO
N
S
H2N
N
CEFEPIME
OTROS BETALACTAMICOS-penems y -bactams
FBQ. 200940
Dr. Franklin Binns Quirós
Algunas estructuras interesantes
NO
NO
S
NO
S
NO
S
betalactam penam cephem penem
FBQ. 200941
NO
NO
O
NO SO3H
HN R2
R1
O
carbapenem clavammonobactama
CARBAPENEMSStreptomyces cattleya
FBQ. 200942
CARBAPENEMS
� Tienamicina e Imipenem� Su actividad de amplio
espectro y capacidad para inactivar beta lactamasas
� Mayor reactividad � S sustituido por CH2
NO
H H
S
NH2
OH
CO2H
Tienamicina
FBQ. 200943
� S sustituido por CH2
� Olefina endocíclica
� Problema de estabilidad del grupo NH2� Cambio por un grupo N formi
imino
� Unión fuerte a PBP 2 (1,4,5,6)
NO
H H
S
N
OH
CO2H
NH2
Imipenem
CARBAPENEMSImipenem (Primaxim MS&D)
� Infecciones causadas por:� Bacilos G–� Anaerobios� Staph. aureus y otros G+
� Uso en severas infecciones intraabdominales, TGU,
NO
H H
S
N
OH
CO2H
NH2
Imipenem
FBQ. 200944
intraabdominales, TGU, hueso, piel, TR, endocardio y septicemias
� Rxns alérgicas es el mayor riesgo en su uso
HN
S
CO2H
NH2
CO2HO
H
CILASTATINAInhibidor de Dihidropeptidasa I
???????
CARBAPENEMSImipenem (MS&D)
� Contra G- su actividad es comparable a Aztreonam y cefalosporinas 3ra y pseudomonas resistentes a penicilinas y aminoglicósidos
NO
H H
S
N
OH
CO2H
NH2
Imipenem
FBQ. 200945
� Contra anaerobios (excepto Clostridium difficile) actividad comparable a clindamicina y metronidazol
CARBAPENEMSImipenem + cilastatina (MS&D)
� Tx infecciones bacterias nosocomiales y adquiridas en la comunidad
� Imipenem+ceftazidime-piperacilina+aminoglicósidos son tx de elección para
NO
H H
S
N
OH
CO2H
NH2
Imipenem
FBQ. 200946
son tx de elección para infecciones con P. aeruginosa
CARBAPENEMSMeropenem (Merrem)
� Sintético� C-3 más complejo � C-4 metilo quiral que le
confiere estabilidad ante hidrólisis por dehidropeptidasa-1
NO
OH
H
S
NH
COOH
N
O
Meropenem
FBQ. 200947
dehidropeptidasa-1� Puede administrarse solo
(sin inhibidor de la enzima renal)
Meropenem
CARBAPENEMSMeropenem
� Uso en infexns intraabdominales en adultos y niños.
� Uso en meningitis bacteriana en pacientes mayores de 3 meses
OH
H
O
FBQ. 200948
meses� Más activo contra G- que
Imipenem� Activo contra Listeria
monocytogenes, pneumococos, MRSA.
NO
H
S
NH
COOH
N
Meropenem
CARBAPENEMSErtapenem (Invanz)
� IM, IV� Mayor ventaja es su
administración una vez al día� Espectro similar, excepto
que la mayoría de cepas de Pseudomona aeruginosa
FBQ. 200949
Pseudomona aeruginosa son resistentes.
NO
OH
H
S
NH
COOH
N
O
Ertapenem
COOH
CARBAPENEMSErtapenem
� Usos:� Infecciones intraabdominales complicadas: Cl. clostridioforme,
Eubacterium lentum, Peptostreptococcus spp., B. fragilis, B. ovatum, B.
thetaiotaomicron y B. uniformis
� Infecciones complicadas de la piel por MRSA, Str. pyogenes, E. coli, Peptostreptococcus spp.
� Pneumonía adquirida en la comunidad H. influenzae y M. catarrhalis. Infecciones complicadas del TU: E. coli y K. pneumoniae.
FBQ. 200950
Infecciones complicadas del TU: E. coli y K. pneumoniae.
� Infección aguda pélvica incluyendo endomiometritis, aborto séptico e infecciones ginecológicas posquirúrgicas por Str. agalactie, E. coli, B.
fragilis.
NO
OH
H
S
NH
COOH
N
O
Ertapenem
COOH
CARBAPENEMSMejor actividad antibiótica
� Dos razones: � 1-Penetración a G- por vía
específica por Canal de Porina OprD
� 2-Fuerte unión a PBP´s
FBQ. 200951
MonobactamAztreonam
� Primeros –bactams aislados de bacterias : Gluconobacter, Acetobactery Chromobacterium
� Restringido a infecciones intrahospitalarias graves por
HNR
OCH3
FBQ. 200952
intrahospitalarias graves por G-
� Unión fuerte a PBP 3� No comercializado en CR
NSO3HO
O
MonobactamAztreonam
HN
S
N
H2N
Aminotiazol Aumenta el espectro a un rango más amplio de G-
Metilo 4 alfaEstabilidad ante hidrólisis por beta lactamasas
FBQ. 200953
NSO3HO
ON
O
COOH
N
Syn iminoEstabilidad ante la hidrólisis por beta lactamasas
COOHAumenta actividad contra Ps. aeruginosa
1 SO3HReconocimiento de la PBP
Bibliografía� 1-Avendaño, C et al. Introducción a la Química Farmacéutica. Edit.
Mc Graw Hill. 2da edición. España, 2001. p: 257-273
� 2- Dewick, P. Medicinal Natural Products Edit. Wiley. 2da edición. UK, 2002. p: 444-450
3-Mascaretti, O. Bacteria versus Antibacterial Agents. Edit. ASM
Cefalosporinas. FBQ. 200854
� 3-Mascaretti, O. Bacteria versus Antibacterial Agents. Edit. ASM Press. EUA, 2003. p:139-146
� 4-Williams, D et al. Foye´s Principles of Medicinal Chemistry. Edit. Lippincott Williams & Wilkins. 5ta edición. EUA, 2002. p: 904-924
N
S
O
HN
O
H2N
COOH
COOH
O
O
CEFALOSPORINA C
CEFALOSPORINAS
Dr. Franklin Binns Quirós
Farmacéutico