Este capítulo se centra en la farmacoterapiadel trastorno de ansiedad generalizada. La ansie-dad crónica se ha tratado, durante gran parte dela historia, con fármacos. Empezando por el al-cohol en la prehistoria y siguiendo por el uso delos bromuros, el hidrato de cloral y el paraldehí-do en el siglo XIX, hasta llegar a la síntesis de losbarbitúricos, los antihistamínicos y las benzodia-zepinas en el siglo XX, se ha dispuesto en todomomento de tratamientos farmacológicos efica-ces para estos síntomas. De hecho, probable-mente existan más tratamientos para el trastornode ansiedad generalizada que para cualquier otrotrastorno de ansiedad, porque muchos gruposfarmacoterapéuticos poseen efectos ansiolíticos.

Sin embargo, gran parte de los primeroscompuestos producían efectos secundarios gra-ves; los avances más recientes en la farmacotera-pia del trastorno de ansiedad generalizada sehan basado en el uso de agonistas de los recep-tores de serotonina de tipo 1A (5-HT1A), anti-depresivos tricíclicos y otros antidepresivos másespecíficos, como los inhibidores selectivos dela recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibi-dores de la recaptación de serotonina y noradre-nalina (IRSN). En este capítulo se revisa de for-ma sucinta la evaluación, inicial y posterior, delos pacientes con trastorno de ansiedad genera-lizada desde el punto de vista psicofarmacológi-co; se consideran algunos de los primeros traba-

jos en los que se emplearon benzodiazepinaspara este trastorno, y se revisan los estudios so-bre la buspirona, los antidepresivos tricíclicos ylos antidepresivos más recientes.

Evaluación inicial y posterior

En capítulos anteriores se han expuesto algu-nas de las controversias que suscita el construc-to del trastorno de ansiedad generalizada. Nosólo puede haber dificultades conceptuales paraseparar la ansiedad crónica de la ansiedad nor-mal o del rasgo de ansiedad (Akiskal, 1985), sinoque, además, los pacientes suelen mostrar almismo tiempo depresión mayor y otros trastor-nos psiquiátricos. Para el psicofarmacólogo esesencial fijar los síntomas objeto de la interven-ción y establecer el espectro psicopatológicoque puede responder a la medicación. Aunquelos criterios del DSM-IV-TR (American Psy-chiatric Association, 2000) son, por supuesto,esenciales para la evaluación inicial, convieneseñalar que casi ningún estudio sobre la farma-coterapia de la ansiedad crónica se basa en estoscriterios. Los síntomas sobre los que incide lafarmacoterapia pueden ser la ansiedad psíquica,los síntomas somáticos y el deterioro de la acti-

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Norman Sussman, M.D.Dan J. Stein, M.D., Ph.D.

vidad global. Más aún, los diagnósticos asocia-dos resultan a veces determinantes para estable-cer la intervención. Por ejemplo, una depresiónmayor o un trastorno por abuso de sustanciaspueden llevar al clínico a utilizar un antidepresi-vo más que una benzodiazepina.

Además de examinar el tipo y la intensidad delos síntomas propios del trastorno de ansiedadgeneralizada, conviene evaluar al paciente den-tro del contexto más amplio de sus expectativasy motivaciones. Muchos pacientes sufren sínto-mas desde varios años antes. Ésta no es una ra-zón para el pesimismo, pero los cambios ocu-rren de forma bastante paulatina y el tratamien-to a veces debe prolongarse en el tiempo. Desdeluego, la retirada de la medicación puede se-guirse de una recaída sintomática. De maneraanáloga, como los síntomas pueden afectar auna gama de áreas vitales muy diferentes, hayque incluir, en ocasiones, una psicoterapia deapoyo específica para corregir estas alteracio-nes. Poca investigación empírica ha efectuadouna comparación directa entre la farmacotera-pia y las intervenciones cognitivo-conductualeso su uso combinado en el trastorno de ansiedadgeneralizada; sin embargo, en la práctica clínicaparece lógico tratar a los pacientes con la máxi-ma flexibilidad y eclecticismo posibles.

Hay otros motivos para adoptar, en la prácti-ca, un enfoque con fundamento clínico y caute-loso en la práctica de la farmacoterapia en eltrastorno de ansiedad generalizada. Los sínto-mas pueden fluctuar en el tiempo, y en los ensa-yos controlados sobre farmacoterapia se handescrito a menudo tasas elevadas de respuesta alplacebo. Los efectos generadores de confusiónen los ensayos previos comprenden el uso de de-finiciones obsoletas del trastorno y el efecto delconsumo previo de benzodiazepinas en la res-puesta a los fármacos comparados. Hay que ani-mar a los pacientes a que afronten la ansiedad debajo grado sin medicación y a que la reservenpara las ocasiones claramente necesarias. Al ele-gir la medicación es importante tener en cuentala relación entre el riesgo y el beneficio para elpaciente; por desgracia, muy pocos medicamen-tos han superado los requisitos rigurosos queexigen los organismos reguladores para el trata-miento del trastorno de ansiedad generalizada,y el número de estudios posteriores a su comer-

cialización para tratar este trastorno es relativa-mente escaso.

Benzodiazepinas

Las benzodiazepinas han sido muy empleadasen el tratamiento del trastorno de ansiedad ge-neralizada y de los síntomas de ansiedad crónica.La popularidad de estos medicamentos obedecea su actividad ansiolítica rápida, su inocuidad re-lativa en comparación con los preparados ante-riores del tipo de barbitúricos y su comodidadde uso. El agonismo del ácido γ-aminobutírico(GABA) por las benzodiazepinas se asocia condescenso de la ansiedad, aumento de la sedación,lentificación cognitiva, actividad antiepiléptica yrelajación muscular. Desde luego, en una seriede ensayos controlados se ha confirmado la efi-cacia de estos preparados en el tratamiento de laansiedad crónica. Los diferentes tipos de benzo-diazepinas muestran, en principio, la misma efi-cacia en dosis equivalentes, pero no se ha esta-blecido ninguna relación entre las concentracio-nes plasmáticas y la respuesta clínica.

La difusión en el uso de las benzodiazepinasha resultado polémica (Lader, 1994). Aunquepueden asociarse con abuso, más inquietante re-sulta la dependencia (los síntomas somáticos ypsicológicos aumentan cuando se suspende suadministración) (Hollister y cols., 1961), inclu-so cuando se retiran dosis relativamente bajas(Covi y cols., 1973). Las benzodiazepinas conefectos terapéuticos de duración corta exigenintervalos posológicos más cortos, muestran pi-cos (valores máximos) y valles (valores mínimos)más acusados, inducen más amnesia anterógra-da y se siguen de una abstinencia más rápida.Las características clínicas, como los valores re-siduales de los síntomas de ansiedad y depre-sión, también parecen predecir la intensidad dela abstinencia (Schweizer y Rickels, 1998).

Al abordar este debate sobre el valor final delas benzodiazepinas hay que recordar, una vezmás, la cronicidad de los síntomas del trastornode ansiedad generalizada. Tras el tratamientoagudo con benzodiazepinas, es frecuente unarecaída de los síntomas o que aparezca una an-

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siedad de rebote (es decir, que la ansiedad retor-ne a un grado mayor que el inicial antes del tra-tamiento) (Schweizer y cols., 1995). Más aún, seha comprobado que las benzodiazepinas indu-cen una remisión sostenida de los síntomas deansiedad a lo largo de 6 meses o más, sin necesi-dad de aumentar su dosis (Schweizer y cols.,1995). Estas consideraciones hablan de la utili-dad del tratamiento benzodiazepínico relativa-mente prolongado.

No obstante, quedan algunas dudas no resuel-tas acerca de la eficacia y la inocuidad de las ben-zodiazepinas (Woods y cols., 1992). Estos prepa-rados ejercen efectos persistentes sobre la aten-ción, función psicomotora, cognición y memoriaque pueden asociarse con morbilidad importantee incluso mortalidad (Thomas, 1998). Las benzo-diazepinas también pueden exacerbar la hosti-lidad y la impulsividad en algunos pacientes(Cowdry y Gardner, 1988; Dietch y Jennings,1988). Se han señalado otros riesgos de su usocrónico y, pese a que se requieren pruebas empí-ricas adicionales, conviene destacar que los pa-cientes que toman otros ansiolíticos pueden al-canzar, en última instancia, una respuesta más fa-vorable (Rickels y Schweizer, 1990). Por último,la eficacia a largo plazo de las benzodiazepinas noestá del todo clara (Schweizer y cols., 1995).

De hecho, dadas las posibles dificultades queentraña la retirada de las benzodiazepinas, mu-chos clínicos prefieren no utilizarlas como tra-tamiento inicial del trastorno de ansiedad gene-ralizada. No obstante, algunos pacientes precisansu administración prolongada. En estos casos,los síntomas del trastorno crónico y discapa-citante se pueden reducir sin incrementar ladosis. Además, incluso entonces, la retiradapaulatina del tratamiento y el cambio a benzo-diazepinas con vida media más larga o el uso deotras intervenciones para cubrir la retirada delos fármacos puede surtir finalmente el efectodeseado (Schweizer y Rickels, 1998).

Buspirona

La buspirona, un derivado azapirónico, es unagonista parcial de los receptores 5-HT1A con

eficacia en dosis de 20-40 mg, según diversosensayos clínicos de trastorno de ansiedad gene-ralizada (Napoliello, 1986; Wheatley, 1982). Apesar de la eficacia aparente de otros agonistasde 5-HT1A en este trastorno, no se ha comercia-lizado todavía ninguno.

Se ha argüido que la buspirona muestra, en eltrastorno de ansiedad generalizada, una eficaciacomparable a la de las benzodiazepinas en losestudios de comparación directa (Cohn y cols.,1989); un metaanálisis de ensayos controladoscon buspirona en este trastorno (donde se ex-cluyó a los pacientes con depresión mayor) re-veló que la buspirona puede resultar tan eficazcomo en pacientes con síntomas de carácter másdepresivo (Gammans y cols., 1992). No obstan-te, se conocen algunos ensayos con resultadosnegativos de este agente (p. ej., un estudio sobrevenlafaxina y buspirona en el trastorno de ansie-dad generalizada), y los agonistas de 5-HT1A nohan dado, por regla general, los resultados espe-rados, porque aún no se ha comercializado nin-gún otro miembro de este grupo. Por último, labuspirona tarda más en actuar que las benzodia-zepinas y hay pruebas de que los pacientes quehan recibido estos medicamentos creen que labuspirona resulta menos eficaz (Schweizer ycols., 1986).

El perfil de efectos secundarios de la buspiro-na ofrece grandes ventajas sobre el de las benzo-diazepinas. No altera la cognición ni la funciónpsicomotora, no potencia el alcohol y se tolerabien durante el tratamiento de mantenimiento(Rakel, 1990). Además, los enfermos tratadoscon buspirona no experimentan ansiedad de re-bote ni síntomas de abstinencia. De hecho, des-pués de 6 meses de tratamiento con buspirona oclorazepato, los pacientes con trastorno de an-siedad generalizada tratados con buspirona ma-nifestaban una tasa más baja de recaídas al cabode 3 años (Rickels y Schweizer, 1990).

Así pues, cuando el paciente no precise, enconcreto, un alivio inmediato de los síntomas,cuando no exista una depresión mayor asociaday cuando no se hayan administrado con anterio-ridad benzodiazepinas, la buspirona puede re-presentar una opción para la farmacoterapia deltrastorno de ansiedad generalizada. Su perfil fa-vorable de efectos adversos la convierte en unaalternativa muy atractiva.

Capítulo 11 Farmacoterapia del trastorno de ansiedad generalizada 167

Hidroxizina

La hidroxizina es un antagonista de los re-ceptores de histamina (H1) que no induce de-pendencia entre los animales ni en la especiehumana. En los primeros ensayos clínicos se haobservado que posee efectos ansiolíticos, peroestos estudios se hicieron antes de que se esta-bleciera el trastorno de ansiedad generalizadacomo entidad diagnóstica.

En los ensayos clínicos más recientes, basa-dos en los criterios diagnósticos del trastorno deansiedad generalizada del DSM-IV (AmericanPsychiatric Association, 1994), se encontró quela hidroxizina (50 mg) mostraba, de acuerdo conuna serie de medidas, una superioridad sobre elplacebo desde la primera semana (Ferreri yHantouche, 1998). La eficacia se mantuvo nosólo durante el período de ensayo sino tambiéndespués de su interrupción brusca, lo que con-firma la ausencia de efecto de rebote.

En un ensayo controlado frente a lorazepam,los dos medicamentos desplegaron una eficaciaansiolítica comparable, pero la hidroxizina in-dujo una mejora cognitiva más intensa y rápida(Ferreri y Hantouche, 1998). El efecto secunda-rio más común consistió en somnolencia, aun-que en la mayoría de los pacientes este proble-ma mejoró en el transcurso del tratamiento.

Antidepresivos

Probablemente no exista un ejemplo de con-fusión más evidente que el que constituye la cla-sificación tradicional de los medicamentos comoantidepresivos o ansiolíticos. Con excepción deciertos antidepresivos noradrenérgicos relativa-mente selectivos como la anfebutamona, la desi-pramina y la maprotilina, casi todos los agentesaprobados inicialmente para el tratamiento de ladepresión poseen una eficacia demostrada en eltratamiento del trastorno de ansiedad generali-zada o de los síntomas parecidos (Rickels y cols.,1993). Aunque no se ha investigado sistemática-mente la eficacia de todos los antidepresivos eneste trastorno, estos compuestos reducen los sín-

tomas de ansiedad asociados a la depresión y pa-recen ejercer efectos ansiolíticos aun entre pa-cientes sin una depresión manifiesta.

Así pues, en los primeros estudios se halló quelos pacientes con ansiedad y una depresión sub-sindrómica respondían mejor a los antidepresivostricíclicos que a las benzodiazepinas (Johnstoney cols., 1980; Kahn y cols., 1986). Estos hallaz-gos se han confirmado en estudios más recien-tes; por ejemplo, en un estudio comparativoentre imipramina, trazodona y diazepam, esteúltimo fue el más eficaz para los pacientes contrastorno de ansiedad generalizada durante lasprimeras 2 semanas, pero la imipramina lo fuea partir de las 6-8 semanas. Además, según unsubanálisis de los pacientes con los síntomas másdepresivos, la eficacia del diazepam disminuía altiempo que aumentaba la de los antidepresivos(Rickels y cols., 1993). En cambio, algunos in-vestigadores han propuesto que ciertas benzo-diazepinas (como el alprazolam) tienen propie-dades antidepresivas (Rimon y cols., 1991), sibien se ha documentado asimismo la apariciónde síntomas depresivos durante el tratamientobenzodiazepínico (Lydiard y cols., 1987).

En algunos estudios recientes se ha exploradoel uso de los nuevos grupos de antidepresivos enel trastorno de ansiedad generalizada. El ISRNvenlafaxina fue el primer antidepresivo que re-cibió la aprobación de los organismos regulado-res para tratar este trastorno. Se han realizadoestudios controlados con placebo de corta dura-ción, estudios comparativos de corta duración(con buspirona y diazepam), estudios de eficaciaprolongada y un estudio de prevención de recaí-das, todos ellos con resultados alentadores.Hace poco se ha aprobado el uso del ISRS paro-xetina sobre la base de ensayos breves, controla-dos con placebo, en que se probó su eficacia.

Conviene destacar que la mayoría de los tras-tornos asociados con el trastorno de ansiedad ge-neralizada responde a los antidepresivos, algunosmejor que otros. Por ejemplo, el trastorno obse-sivo-compulsivo y la depresión mayor respondensatisfactoriamente a los ISRS. De hecho, inclusolos ISRS que poseen efectos activadores inicialesejercen propiedades ansiolíticas con la adminis-tración continuada. Los antagonistas de la sero-tonina e inhibidores de su recaptación, como lanefazodona, y el antagonista selectivo noradre-

Parte II TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA168

nérgico y serotoninérgico mirtazapina podríaninducir efectos ansiolíticos tempranos e intensos.

No obstante, pese a su tolerabilidad razo-nable, los efectos secundarios de los antide-presivos distan mucho del objetivo ideal. De-pendiendo del medicamento, el cumplimientoduradero puede verse mermado por efectos se-cundarios tales como reacciones anticolinérgicasy cardiovasculares (antidepresivos tricíclicos),sedación (antagonistas e inhibidores de la recap-tación de serotonina), aumento de peso (anta-gonistas selectivos noradrenérgicos y serotoni-nérgicos) y disfunción sexual (ISRS). En losestudios futuros sobre la farmacoterapia deltrastorno de ansiedad generalizada deberán in-cluirse variables farmacoeconómicas y de la cali-dad de vida para examinar la relación general decoste-beneficio y la eficacia de los antidepre-sivos en el tratamiento.

Antipsicóticos

Las primeras pruebas documentales respaldanel concepto de que los antipsicóticos ejercen ac-ciones ansiolíticas y se ha propuesto que estospreparados tienen una eficacia intermedia entrela de las benzodiazepinas y el placebo en el tras-torno de ansiedad generalizada (Rickels y cols.,1993). La disponibilidad de nuevos antipsicóti-cos atípicos, junto con la escasa incidencia deefectos secundarios extrapiramidales, ha llevadoal uso de estos agentes en el trastorno obsesivo-compulsivo refractario al tratamiento y en lostrastornos no psicóticos. Sin embargo, hasta lafecha no hay pruebas que respalden su eficaciaen el trastorno de ansiedad generalizada ni docu-mentación cuidadosa sobre la relación de riesgo-beneficio asociada con su uso (El Khayat y Bald-win, 1998).

Resistencia al tratamiento

La incapacidad para responder al tratamientoconvencional del trastorno de ansiedad genera-

lizada debería alentar la revisión del paciente.Como la ansiedad generalizada puede formarparte de muchos trastornos médicos o psiquiá-tricos, hay que plantear un diagnóstico diferen-cial amplio. Es necesario considerar otros tras-tornos de ansiedad, los trastornos de ansiedadinducidos por sustancias, los trastornos del esta-do de ánimo y los trastornos mentales secunda-rios a enfermedades médicas generales.

La base de datos sobre el manejo farmacote-rapéutico de los síntomas que no responden auna benzodiazepina, a la buspirona o a un anti-depresivo, es muy escasa. No obstante, parecerazonable prescribir un tratamiento combinadoen estos pacientes. La asociación de un ISRS ybuspirona es de ayuda para algunos pacientescon depresión refractaria al tratamiento y, desdeluego, debe sopesarse.

Se pueden utilizar otros grupos terapéuticospara casos muy rebeldes, como los antipsicóticosatípicos, y antiepilépticos, como el ácido val-proico y la gabapentina. Sin embargo, antes deestablecer recomendaciones empíricas, convie-ne proseguir las investigaciones en este campo.

Conclusión

Además de la corriente de opinión prevalente,los datos empíricos sugieren que el trastorno deansiedad generalizada no es un trastorno leve niuna variante de otros trastornos del eje I. Noestá claro si se asocia sin más a la depresión, altrastorno de angustia o a otros trastornos de an-siedad, o si predispone a la aparición de éstos. Lacronicidad, el deterioro de la actividad global, elelevado consumo de recursos sanitarios y la res-puesta relativamente pobre al tratamiento (Wo-odman y cols., 1999) son característicos. Porello, el desarrollo de una farmacoterapia eficaz einocua constituye un objetivo fundamental.

Pese a que desde hace tiempo se dispone devarios agentes eficaces en el trastorno de ansie-dad generalizada, muchos de los medicamentosutilizados de forma habitual producen efectossecundarios poco deseables. Así, existe contro-versia sobre el uso prolongado de las benzodia-zepinas en este trastorno. Se han aprobado una

Capítulo 11 Farmacoterapia del trastorno de ansiedad generalizada 169

serie de agentes para combatir el trastorno deansiedad generalizada definido según el DSM-IV-TR, pero quedan muchas preguntas sin con-testar de acuerdo con la base empírica actual dedatos. En concreto, hay muy poco trabajo acer-ca de la farmacoterapia de mantenimiento, laasociación con la psicoterapia y la farmacotera-pia en los casos rebeldes.

De hecho, apenas existe consenso sobre el al-goritmo farmacoterapéutico en el trastorno deansiedad generalizada. Los medicamentos tandispares que se utilizan reflejan las numerosasopciones «de primera línea». No obstante, dadoel elevado grado de comorbilidad, hay razonessuficientes para privilegiar, en tratamientos alargo plazo, a los antidepresivos sobre las ben-zodiazepinas. Pese a que tardan más en actuar,los antidepresivos tienen un espectro más am-plio de acción, su retirada es menos problemáti-ca y no inducen alteraciones por abuso. Algunospacientes no responden o no toleran los agentesconvencionales, y pueden precisarse estrategiasbasadas en medicamentos aprobados para otrasindicaciones.

Bibliografía

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