15-X-10. Fuentes.NEUROPROTECCIÓN FETAL CON SULFATO DE … · SULFATO DE MAGNESIO. Neuroprotección...

Ana Fuentes RozalénMIR 2 Obstetricia y Ginecología

CHUA

NEUROPROTECCIÓN FETAL CON SULFATO DE MAGNESIO

JUSTIFICACIÓN

Nelson y Grether, 1995:

� Estudio de casos y controles.� Casos: Nacidos < 1500 gr con parálisis cerebral.� Controles: Nacidos < 1500 gr sanos de la misma población.� El sulfato de magnesio durante el trabajo de parto se asoció con

una disminución del riesgo de parálisis cerebral (OR 0.14; IC 95%: 0.05-0.51)

Nelson y Grether. Can magnesium sulfate reduce the risk of cerebral palsy in very low birth weight infants) Pediatrics 95: 263, 1995.

JUSTIFICACIÓN

� 1995 y 2002:� Estudios observacionales con resultados heterogéneos.� Reducción de parálisis cerebral con el uso de sulfato de

magnesio (Hauth 1995; Schendel 1996; Wiswell 1996).

� Reducción de hemorragia intracraneana (Finesmith 1997; Perlman 1994; Wiswell 1996).

� No beneficio del sulfato de magnesio (Canterino 1999; Kimberlin1998; Paneth 1997; Weintraub 2001).

Los estudios observacionales no pueden ser la base para un cambio en la práctica clínica

OBJETIVO

Evaluar la efectividad del sulfato de magnesio como neuroprotector administrado a pacientes con

Riesgo de Parto Prematuro

PARTO PRETÉRMINO.Epidemiolog ía

� Entre la semana 22 – 37 (FIGO. OMS).

� Europa: 5-9 %.

� España:6.94% de las gestaciones.

� Disminución de los nacidos entre la semana 32-36.

� Aumento de la incidencia de nacidos < 32 semanas.

� 69% de la mortalidad perinatal.

� Aumento de la mortalidad y morbilidad a < edad

gestacional.G.Merlo.2006. Cap 38. Parto pretérmino. Obstetricia. 5ª Edición. Elsevier España.Documentos Consenso SEGO.


RN < 37 Semanas:

� 2007:350 (10.46%)

� 2008:369 (10.54%)

� 2009:296 (11.52%)


EG RN %

<28 24 6,85%28-31 29 8,20%32-36 297 84,80%

2007 2008

EG RN %

<28 15 4,05%28-31 53 14,32%32-36 302 81,62%

EG RN %

<28 19 6,98%28-31 30 11,03%32-36 223 81,98%

2009

PARTO PRETÉRMINO.Clasificación.

� Según su origen:� Espontáneo (50%)� Rotura prematura de membranas pretérmino

(25%)� Yatrogénico (25%)

� Según la maduración fetal (edad gestacional):� Prematuridad extrema: < 28 semanas.� Prematuridad moderada: 28-31 semanas.� Prematuridad leve: 32-36 semanas (80%).

Bajo Arenas J.M. et al. Cap 51. Parto pretérmino y prematuridad. Fundamentos de Obstetricia. SEGO.

PARTO PRETÉRMINO.Morbilidad.� Inmadurez pulmonar (SDR).� Disfunciones neurológicas

� Hemorragia intra ventricular.� Parálisis cerebral.� Retardo psíquico.� Epilepsia.� Ceguera o sordera.

� Infecciones.

� Alt. Metabólicas.

� Alt. Coagulación y anemia.

� Enterocolitis necrotizante.G.Merlo.2006. Cap 38. Parto pretérmino. Obstetricia. 5ª Edición. Elsevier España.Documentos Consenso SEGO.

PARTO PRETÉRMINO. Manejo.

� Diagnóstico correcto y precoz.

� Tocolíticos.

� Prevención inmadurez pulmonar.

Corticoides

Obstetricia de Williiams. Cápitulo 36. Parto Pretérmino. Páginas 864-873.Documentos Consenso SEGO.

PARTO PRETÉRMINO.Corticoides.

� Supuso un hito en la prevención del PP.� Tocolíticos: retrasar el parto durante el

tratamiento con corticoides (24-48 horas).� El uso de tocolíticos no ha disminuido las tasas

de prematuridad.� La corticoterapia ha disminuido el riesgo de

SDR y favorece la acción del surfactante sintético tras el nacimiento.

� Disminuyen la probabilidad de hemorragia intraventricular.

G.Merlo.2006. Cap 38. Parto pretérmino. Obstetricia. 5ª Edición. Elsevier España.Documentos Consenso SEGO.

PARTO PRETÉRMINO.

¿Posibilidad de disminuir las

secuelas de la inmadurez

neurológica antes del nacimiento?

PARTO PRETÉRMINO.Secuelas Neurológicas.

� No descenso de secuelas neurológicas en los RN pretérmino.

o Supervivencia RN de muy bajo peso ( grandes pretérmino).

� Inmadurez SNC.� Hemorragia intraventricular.� Pretérminos de muy bajo peso: 10% parálisis

cerebral.G.Merlo.2006. Cap 38. Parto pretérmino. Obstetricia. 5ª Edición. Elsevier España.Documentos Consenso SEGO.

SULFATO DE MAGNESIO(So4Mg)

� Muy conocido en Obstetricia.

� Prevención y manejo de ECLAMPSIA :� Bloqueo de entrada de Calcio en la neurona a través del canal de

glutamato.� Concentración plasmática de 4-7 meq/ l para evitar convulsiones.

SULFATO DE MAGNESIO

� TOCÓLISIS :

� Concentración plasmática de 8-10 meq/l.� Bloqueo de entrada de Ca++ en la célula miometrial:

disminución de la contractilidad uterina.� En España no está aprobado su uso como tocolítico.� No recomendado como tocolítico en las últimas

revisiones.

Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW Sulfato de magnesio para prevenir el nacimiento prematuro en la amenaza de trabajo de parto prematuro (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

SULFATO DE MAGNESIO

� Efectos secundarios:

� Náuseas y vómitos.

� Palpitaciones.

� Cefalea.

� Edema pulmonar (raro)

SULFATO DE MAGNESIO

� Efectos secundarios:� Intoxicación:

� Pérdida de reflejos rotulianos (10 meq/l)� Depresión respiratoria (>10 meq/l)� Paro respiratorio (12 meq/l).� Tratamiento de la intoxicación:

o Gluconato cálcico 1gr. Iv.o Suspensión de sulfato de magnesio adicional.o En caso de paro respiratorio: intubación y ventilación

mecánica.

SULFATO DE MAGNESIO.Neuroprotección fetal

� Posible mecanismo de acción:

� Hipoxia liberación de glutamato daño cerebral� El So4Mg bloquea la liberación excesiva de glutamato en

el canal de calcio.


� 2002(EE.UU.)� 1995-1997: 149 mujeres con trabajo de parto 25-33 semanas.� Dilatación < 5 cm: Tocólisis con sulfato de magnesio u opción

tocolítica al azar (no cegamiento).� Dilatación > 5 cm: Sulfato de magnesio como neuroprotector o

placebo.� Resultados:

� Aumento de mortalidaden el brazo tocolítico tratado con magnesio.

� No se encontraron diferencias significativas en los resultados sobre parálisis cerebral.

Mittendorf R, Dambrosia J, Pryde PG, Lee KS, Gianopoulos JG, Besinger RE, et al. Association between the use ofantenatal magnesium sulfate in preterm labor and adverse health outcomes in infants. American Journal of Obstetricsand Gynecology 2002; 186(6): 1111-8.


� 2003 (Australia)

� 1996-2000: 1062 mujeres < 30 sem. con previsión de parto en 24 horas.

� 50% recibieron sulfato de magnesio como neuroprotector (4 g en 20 min y 1g/hora hasta 24 horas o hasta el parto).

� 50% placebo de suero fisiológico.� Seguimiento de los recién nacidos hasta los 2 años.� Resultados:

� No diferencias en las tasas de mortalidad.

� Disminución de disfunción sustancial motora gruesa.

Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW, Haslam RR for the Australasian Collaborative Trial of Magnesium Sulphate(ACTOMgS)4) Collaborative Group. Effect of magnesium sulfate given for neuroprotection before preterm birth. JAMA2003; 290(20): 2669-76.


� 2006 (Francia)

� 573 mujeres < 33 semanas con parto esperado en 24 horas.� 4 gr. Sulfato de magnesio IV o placebo durante 30 min. (asignación

al azar).� Evaluación de la lesión de la sustancia blanca del lactante

diagnosticada por ecografía craneal.� Resultados:

� No diferencias en las tasas de mortalidad.

� Disminución de disfunción motora gruesacon sulfato de magnesio.

Marret S, Marpeau L, Zupan-Simunek V, Eurin D, Lévêque C, Hellot MF, et al. Magnesium sulfate given before very-pretermbirth to protect infant brain: the randomized, controlled PREMAG trial. BJOG: an international journal of obstetrics andgynaecology 2007; Vol. 114, issue 3: 310-8.


� 2006 (Internacional)� 1998-2001.� 10141 mujeres con preeclampsia (no necesidad de sulfato de

magnesio).� 4 gr. Sulfato de magnesio IV o placebo durante 30 min. (asignación

al azar).� Evaluación de resultados morbilidad materna� Morbilidad fetal como resultado secundario.� Resultados:

� No diferencias en la morbilidad ni mortalidad materna.

� No diferencias en la mortalidad neonatal.

� Seguimiento de recién nacidos heterogéneo.

� Beneficios en disfunción motora gruesa.

Magpie Trial Follow Up Study Collaborative Group. The Magpie Trial: a randomised trial comparing magnesium sulphate withplacebo for pre-eclampsia. Outcome for children at 18 months. BJOG: an international journal of obstetrics and gynaecology 2007; 114(3): 289-99.


� 2008(EE.UU)� EEUU (20 centros).� 2241 mujeres en semana 24-32 con riesgo de parto prematuro.� Sulfato de magnesio IV 6 g/20 min.� Placebo de suero fisiológico.� Mortalidad al año.� Parálisis cerebral a los 2 años.� Resultados:

� No diferencias en mortalidad.

� Reducción de parálisis cerebral moderada-severa en el grupo de magnesio.

Rouse D, Hirtz D, Thom E, Varner M, Alexander J, Spong C, Mercer B, Iams J, Wapner R, Sorokin Y, Harper M, Thorp J, Ramin S, Malone F, Carpenter M, Miodovnik A, Moawad A, O'Sullivan M, Peaceman A, Hankins G, Langer O, Caritis S, Roberts J. Magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy. New England Journal of Medicine 2008; 359: 895-905.


� RESULTADOS:� Administrar sulfato de magnesio a las mujeres con

riesgo de parto prematuro mejora las probabilidades de supervivencia sin parálisis cerebral.

� Riesgo absoluto para los expuestos: 3,7%. � Riesgo absoluto para los no expuestos: 5,4%.� NNT :63 (IC 95%: 43-87).� Los subgrupos objetivo neuroprotector son los únicos

que muestran diferencias significativas en la reducción de parálisis cerebral.

Lex W Doyle, Caroline A Crowther, Philippa Middleton, Stephane Marret, Dwight Rouse. Sulfato de magnesio en mujeres en riesgo de parto prematuro para la neuroprotección del feto (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2009 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2009 Issue 1 Art no. CD004661. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


� RESULTADOS:

� Beneficio neuroprotector del sulfato de magnesio en disfunción motora gruesa sustancial en tres ensayos (Crowther 2003; Magpie 2006; Rouse 2008).



� RESULTADOS:

� No se encontraron diferencias significativas en el riesgo de otras deficiencias neurológicas:

� Retraso del desarrollo o déficit intelectual.� Ceguera.� Sordera.� Discapacidades neurológicas graves.

Lex W Doyle, Caroline A Crowther, Philippa Middleton, Stephane Marret, Dwight Rouse. Sulfato de magnesio en mujeres en riesgo de parto prematuro para la neuroprotección del feto (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2009 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The CochraneLibrary, 2009 Issue 1 Art no. CD004661. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


� RESULTADOS:

� No se encontraron diferencias en la mortalidad pediátrica (fetal y posterior).

� Mayor tasa de efectos secundarios en mujeres tratadas con sulfato de magnesio que con placebo.


SULFATO DE MAGNESIO.Neuroprotección fetal� RESULTADOS:

� Limitaciones en el seguimiento a largo plazo:� Sólo 2 estudios se diseñaron para evaluar los efectos neurológicos

a largo plazo como resultado primario. (Crowther 2003 y Rouse2008).

� Evaluación sólo hasta los 2 años cuando el diagnóstico todavía no es seguro.

� Necesidad de evaluación al menos hasta la edad escolar.


SULFATO DE MAGNESIO.Neuroprotección fetal� RESULTADOS: Análisis de subgrupos:

� Cuando el objetivo fue neuroprotección: reducción significativa de parálisis cerebral a favor del grupo magnesio (RR 0,85, IC del 95%: 0,74 a 0,98; cuatro ensayos, 4 446 neonatos) y reducción de la disfunción motora gruesa sustancial (RR 0,60, IC del 95%: 0,43 a 0,83; tres ensayos, 4 387 niños).

� Para los cinco estudios que reclutaron mujeres < 34 semanas hubo una reducción del riesgo de parálisis cerebral (RR 0,69, IC del 95%: 0,54 a 0,88; cinco ensayos, 5 357 neonatos).


SULFATO DE MAGNESIO.Neuroprotección fetal� RESULTADOS: Análisis de subgrupos:

� Para los estudios con cualquier dosis de carga y cualquier dosis de mantenimiento hubo una reducción significativa de la parálisis cerebral, en gran parte debida a los resultados de Rouse 2008.

� Para el ensayo donde se permitió el retratamiento(Rouse 2008) la parálisis cerebral mostró una reducción significativa con el magnesio.


SULFATO DE MAGNESIO. Neuroprotección fetal� RESULTADOS: Análisis de subgrupos:

� Sería interesante realizar un metaanálisis con los resultados de algunos subgrupos:

o Edad gestacional.o Dosis de sulfato de magnesio.o Embarazo único o múltiple…

� Se necesitan estudios que evalúen quién debe recibir la medicación, en qué momento, dosis, mantenimiento o reetratamiento.


SULFATO DE MAGNESIO. Neuroprotección fetal

� ACOG:� Ningún ensayo encuentra diferencias significativas en su

resultado primario.� Evidencia de beneficio del uso del sulfato de magnesio

en mujeres con riesgo de parto prematuro para reducir el riesgo de parálisis cerebral.

� Se deben realizar guías específicas (criterios de inclusión, dosis, momento de tratamiento...).

ACOG, Society for maternal-fetal Medicine. Committee Opinion No.455: Magnesium sulphate beforeanticipated preterm birth for neuroprotection.Obstet Gynecol.2010 Mar;115(3):669-71.

SULFATO DE MAGNESIO. Neuroprotección fetal

National Clinical Practice Guidelines

Clinical recommendations Grade of recommendationIn women at risk of early preterm* imminent #

birth, use magnesium sulphate for Aneuroprotection of the fetus, infant and child:

*When gestational age is less than 30 weeks. B

#When early preterm birth is planned ordefinitely expected within 24 hours. (When birth Ais planned, commence magnesium sulphate asclose to four hours before birth as possible.)

· Intravenously with a 4g loading dose (slowlyover 20-30 minutes) and 1g per hourmaintenance dose via IV route, with no Cimmediate repeat doses. Continue regimenuntil birth or for 24 hours, whichever comesfirst.

· Regardless of plurality (number of babies in Butero).

· Regardless of the reason women (at lessthan 30 weeks gestation) are considered to Bbe at risk of preterm birth.

· Regardless of parity (number of previousbirths for the woman). B

· Regardless of anticipated mode of birth B

· Whether or not corticosteroids have been Bgiven.

The Antenatal Magnesium Sulphate for NeuroprotectionGuideline Development Panel. Antenatal MagnesiumSulphate Prior to preterm Birth for neuroprotection of thefetus. National Clinical Practice Guidelines 2010 Feb.

CONCLUSIONES

� El parto pretérmino constituye un problema socioeconómico a nivel mundial.

� Las principales secuelas en los recién nacidos son las derivadas de la inmadurez pulmonar y cerebral.

� Importancia del uso sistemático de corticoides para maduración pulmonar fetal.

� Los datos sugieren que el tratamiento prenatal con sulfato de magnesio en el riesgo de parto prematuro disminuye las complicaciones neurológicas.

CONCLUSIONES

� Se deben realizar estudios que evalúen a los recién nacidos más a largo plazo (en la edad escolar).

� Necesitamos estudios que comparen la dosis, pacientes a tratar, momento de administración y si se requiere tratamiento de mantenimiento.

� Evaluar diferentes estrategias para disminuir los efectos secundarios.

GRACIAS

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