16 DE MARZOTRANSC: TATI MIRANDA

ANTIHISTAMÍNICOS H2

Cuando hablamos de antihistamínicos H2, estamos hablando de sistema gastrointestinal. Los problemas gastrointestinales son un tema muy importante en la farmacia de comunidad.

…Conversación sobre volcanes, el lago Nicaragua, el calentamiento global, el mundo globalizado, el estrés y las preocupaciones de los estudiantes, y la foto de JuanJo…

¿Cómo podemos definir una dispepsia? Alteración de la secreción normal. Pero es algo totalmente genérico. Es algo complicado. “Dolor o malestar centrado en el epigastrio, con o sin síntomas asociados (ardor, distensión, flatulencias, nauseas, saciedad precoz, etc.). “Sintomatología originada en tracto gastrointestinal superior. Término usado para referir dolor o incomodidad persistente o recurrente, localizado en el abdomen superior”.

Cuando hablamos de dispepsia es una sensación subjetiva que no se refiere específicamente al dolor, sino a síntomas como la llenura, nauseas, etc. Es algo muy generalizado, como algo que no podemos localizar. No podemos decirlo con mucha certeza. Sin embargo, detrás de la dispepsia hay un montón de cosas. Cáncer gástrico, úlcera péptica, síndrome del intestino irritable, reflujo, esofagitis, un montón de cosas.

¿Cuántos son los litros de secreción gástrica? 2.5 L/día, eso es mucho.

La secreción gástrica tiene tres vías:

La estimulación neural, que va por la vía colinérgica; tenemos Acetilcolina, que actúa por el receptor muscarínico M3. Es una parte importante de la digestión, cuando salen a las 11 de la mañana y huelen comida, con mucha hambre, empieza a generar ácido. Lo que hay ahí es acetilcolina, yendo la señal por el nervio vago (fase cefálica).

La vía endocrina, donde está la gastrina por el receptor gastrinérgico CCK2 La vía paracrina, lo que tenemos es la Histamina por el receptor histamínico H2.

Acordémonos que todas estas vías tienen una gran cantidad de interacciones entre sí. Acordémonos que la acetilcolina es capaz de estimular las células enterocromafines-like (CEC-L) para que éstas produzcan histamina. Acordémonos también que la gastrina es capaz de estimular las células enterocromafines (CEC). Distensión abdominal, péptidos pequeños, leche, calcio, un pH mayor de 6, estimulan la secreción de gastrina.

Todo esto que hablamos esta resumido en la presentación. Es muy importante la distención abdominal, pues secreta gastrina, y por esto a las personas con ulcera gástrica se les recomienda no tomar bebidas gaseosas.

La pepsina es una enzima proteolítica, que lleva a cabo procesos digestivos, que a un pH mayor a 4, se inactiva. Podemos ir pensando entonces que aumentar el pH podría ser ventajoso porque inactiva la pepsina.

La célula parietal con sus canalículos, donde están los inhibidores de bomba; la histamina, que es secretada por las células enterocromafines; la gastrina, que es capaz de estimular las células cromafines. Todo es un círculo donde están acetilcolina, histamina y gastrina estimulando ácido, todos estos mediadores interactuando en el estímulo de la producción de acido.

El estómago tiene protección… ¿cuáles son los medios protectores del estomago? Mucus, bicarbonato, el esfínter esofágico inferior. Las personas que tienen reflujo se deben a que el esfínter no está funcionando adecuadamente. Prostaglandinas, que se afectan cuando tomamos AINES. La somatostatina, que es una sustancia que se libera cuando el pH es muy ácido y bloquea el resto del proceso de secreción gástrica.

Si logran entender el dibujo del Goodman&Gilman, entienden todo el proceso, aquí está integrado todo…

La histamina se encuentra en las células enterocromafines, se libera, va al receptor H2 que se encuentra en la célula parietal, entonces es capaz de ir a la bomba de protones para liberar ácido intercambiado con potasio, y se va formando aquí ácido.

Veamos gastrina, va por el receptor CCK2, en células CEC-L y libera histamina, que libera ácido. Pero la gastrina por sí sola también va por el CCK2 en células parietales y puede liberar ácido.

Acetilcolina, por el receptor muscarínico, entra a la célula parietal, y libera ácido. Prostaglandinas como protector.

Entonces si uds ven esto podrían decir que si aquí está el problema por producción ácido, se puede ir bloqueando cualquiera de estas vías. De hecho esto es lo que se ha hecho en la terapéutica de la sobreproducción de ácido. Hace como 30 años Schwartz dijo si no hay acido no hay ulcera. El tratamiento de la ulcera comenzó con antiácidos. Lo que la gente tomaba era un antiácido cada dos horas. No funcionó pues no daban la protección suficiente. Aparecieron los antimuscarínicos, con muchos efectos secundarios anticolinérgicos como las pupilas dilatadas, la boca seca. Por ahí de los 70s aparecieron los antihistamínicos.

Antihistamínicos H2 → Agonistas inversos que se combinan y estabilizan la parte inactiva del receptor H2. Los antihistamínicos inhiben la secreción gástrica basal (en ayuno) y nocturna. Suprimen la respuesta secretora mediada por alimento, gastrina y estimulación vagal. Tienen un efecto indirecto sobre la producción de pepsina, porque se reduce en una forma paralela a la reducción del volumen de ácido, al aumentar el pH la pepsina se inactiva. No tiene efecto sobre la motilidad, la secreción pancreática, el vaciamiento gástrico ni la presión en esfínter esofágico. Ya tenemos entonces beneficio para el paciente…

Pregunta. ¿Qué pasa con la digestión del paciente al reducir la cantidad de ácido? Tienen hiperproducción de acido, así que solo se regula… En las personas mayores puede haber algo cercano a una alcalosis, pero en general no hay tanto problema porque usualmente es una hiperproducción.

¿Cuáles son los antiH2 conocidos? Ranitidina, Famotidina, Cimetidina, Nizatidina

Lafutidina es nuevo, parece que no tiene mucha participación, la nizatidina es de las que más se usa. La cimetidina no debería usarse tanto, es como un dinosaurio.

Biodisponibilidad: Cimetidina 60%, ranitidina 50%, famotidina 43%, nizatidina 98%

Puede pasar leche materna, prácticamente todos los medicamentos pasan a leche, en famotidina de 0.41-1.78. No pensemos nunca que nadie pasa, solo debemos analizar cuál es el beneficio para la madre y cuál es el beneficio para el bebé.

En cuánto potencia, si consideramos cimetidina de potencia 1, por ejemplo la famotidina es 30 veces más potente como inhibidor de histamina que la cimetidina. Esto se refleja en las dosis. La vida media es muy parecida entre ellas, un poco mayor la de famotidina. La duración del efecto, 12 hrs en famotidina.

Cimetidina Ranitidina Famotidina Nizatidina

Biodisponibilidad 80 50 40 >90

Potencia relativa 1 5-10 32 5-10

Vida media (h) 1.5-2.3 1.6-2.4 2.5-4 1.1-1.6

Duración del efecto terapéutico 6 8 12 8

Efecto relativos sobre la actividad del P 450

1 0.1 0 0

El uso de los antiH2 es prácticamente ulcera gástrica o duodenal, terapia de sostén para reducir las recurrencias, reflujo gastroesofágico y esofagitis erosiva. Esto de la esofagitis erosiva, recordemos que el esófago no está preparado para soportar el ácido, solo el estómago, se erosiona y se llega a hacer un tejido cicatricial, y deja el esófago no funcional.

El tratamiento y porcentaje de curación con placebo….en úlcera duodenal el efecto se ve mucho mejor…Un comentario al margen, si ven este artículo, ¿tienen alguna preocupación? Esto es antiético en estos momentos, este artículo es viejo, no se puede dejar un paciente sin tratamiento.

Reacciones adversas

Famotidina, ranitidina y nizatidina tienen incidencia baja, y cimetidina es más alta.Parestesias, mialgias, cefalea (5% con famotidina), ginecomastia e impotencia (más que nada con cimetidina, casi nada o nada en famotidina, ranitidina y nizatidina). La cimetidina intravenosa (porque es lo que hay) se usa en pacientes que van a cirugía o pacientes en cuidados intensivos para proteger la mucosa gástrica.

…Historia sobre impotencia del marido de la vecina, 1 G de cimetidina dos veces al día, referido al médico para cambiar el tratamiento, y el señor Fernando muy activo vuelve a la normalidad...SOLAMENTE CON CIMETIDINA.

Palpitaciones porque hay un receptor H2 en corazón. Puede dar taquicardia, palpitaciones, en sobredosis. En dosis normales no le va a dar.

Categoría B en embarazo: famotidina, ranitidina, cimetidina Categoría C en embarazo: nizatidina Efectos mencionados en la literatura, que no podemos dejar de mencionar:

Se reportó una agranulocitosis con famotidina, es muy inusual. La conclusión decía “aunque la agranulocitosis sea un efecto nocivo raro de la famotidina, el farmacéutico y el médico deben ser conscientes de este acontecimiento potencialmente fatal”.

Nefritis intersticial inducido por famotidina. Reversible y dependientes de la dosis.

Tolerancia

Hay tolerancia a la producción del efecto beneficioso, o disminución del ácido. Rebote con “??” porque el rebote alguna literatura dice que puede haber rebote otras que no.

El mecanismo de tolerancia es que ud bloquea la producción de ácido. Acuérdense que por aumento de pH, sale gastrina, estimula células enterocromafines-like y liberan histamina. Esa histamina compite con el receptor. Se aumenta la cantidad y compiten por el receptor con el medicamento. El receptor que estaba en equilibrio entre la parte activa e inactiva se desplaza hacia la parte activa. Esto es porque llega el paciente a niveles altos de pH en que se libere gastrina, no sucede en todos los pacientes.

Interacciones

∞ Por cimetidina son muchos; por inhibición de P450 incrementa niveles de warfarina, teofilina, ADT, barbitúricos, beta-bloqueadores, carbamazepina, benzodiacepinas, metronidazol, bloqueadores de canales de calcio. Por esto es que la cimetidina ya debería haberse extinguido.

∞ Fluoxetina, Ranitidina y Nizatidina; disminuyen absorción de cefuroxima, cefpodoxima, metronidazol, itraconazol y ketoconazol (Famotidina-Nizatidina) y antiácidos (Mg) pero esto no es tan importante. Aumentan concentraciones séricas de ciclosporina e inhibidores de proteasa (Ranitidina). Es importante porque estos pacientes con inhibidores de proteasa tienen que estar muy controlados sus niveles plasmáticos.

Usos clínicos

- Reflujo gastroesofágico no erosivo, erosivo, úlcera activa y tratamiento de sostén.

Uds se van a encontrar con frecuencia pacientes con tratamiento de inhibidor de bomba y famotidina. ¿Creen que es bueno? La razón es que la parte farmacológica de los antiH2 es en el punto basal y nocturno. Se le da al paciente el inhibidor de bomba en el día. En la noche el paciente no está comiendo.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

Es alguien está bloqueando la vía de la bomba. Es la vía más eficiente para bloquear la producción de ácido. Un fármaco que bloquea la bomba de protones. No mencionamos el bloqueo de M3, porque ya casi no se usa y tiene efectos muy indeseados.

¿Qué es la bomba de protones? Es un intercambiador iónico ubicado en las células parietales, requiere de un pH muy ácido. Los inhibidores entonces son fármacos que se unen de forma covalente a la BP, inactivándola. Son derivados benzimidazol sustituidos. Todos los fármacos IBP que hay en el mercado son iguales, todos se unen covalentemente; antes se decía que unos se unían covalentemente y otros no covalentemente, pero ahora se sabe que todos se unen covalentemente.

El PPI debe penetrar en sangre, en el pH tan ácido que hay en el canalículo secretor se protona y puede unirse covalentemente a la bomba, y la bomba se inactiva. Requiere de un pH muy ácido en el canalículo secretor para que pueda ejercer este efecto. El canalículo secretor está en la célula parietal, ahí se está produciendo el ácido, por lo que siempre va a estar a ese pH bajo, no cambia el pH porque cambie el del estómago.

Se utilizan solo una vez al día porque se unen covalentemente a la bomba, y se mantienen ahí hasta que haya síntesis de bomba de nuevo. A pesar de que la vida media es corta, se usan por períodos largos porque requiere síntesis nueva de bomba.

No todas las bombas se bloquean, el paciente tiene que tener unas bombas funcionando. Esto depende de la dosis.

Unión a proteínas 95-98%. La farmacocinética prácticamente es igual para todos.

Interacciones

- El omeprazol tiene efecto ↓CYP2C19 por lo que disminuye aclaramiento de disulfirán y fenitoína; efecto ↑CYP1A2 aumenta aclaramiento de imipramina y teofilina.

- Todos los IBP disminuyen absorción de ketoconazol, itraconazol, indanavir, atazanavir, ampicilina esteres, sales de hierro.

- Carbamazepina, fenitoína y rifampicina por ↑ CYP2C19 disminuyen la absorción de inhibidores de bomba.

- Omeprazol y esomeprazol disminuyen absorción del complejo B. Si las personas no tienen una dieta rica en complejo B deben de tomar suplementos.

- Aumentan niveles plasmáticos de benzodiacepinas (diazepam, miodazolan, triazolan), fenitoína (omeprazol) y warfarina (omeprazol).

Efectos Secundarios

o Cefalea (7% omeprazol), nausea, dolor abdominal, calambres, constipación, artralgias, miopatías. Son fármacos bastante nobles. Aclorhidria, hipergastrinemia, hiperplasia de células oxínticas.

Hipergastrinemia porque la gastrina sigue siendo liberada, pero no tiene salida por la bomba. También hay hiperplasia. No hay reportes de que la hipergastrinemia produzca problemas en los seres humanos, pero en ratas aparece cáncer en las células oxínticas. Hay pacientes con 15 años de tomar sin desarrollo de problemas, pero hay que pensar en el efecto crónico. Hasta ahora parecen ser inofensivos.

No son antiácidos. Bloqueo del acido en un 90%, pero no stat. Ese 10% de producción de acido es suficiente para la digestión de alimentos.

Entonces hablamos de la importancia clínica, todavía no tiene importancia clínica la hiperplasia. Estudios demuestran que no hay problema de esta hiperplasia a largo plazo. Células oxínticas son las que liberan

el ácido. Están a la par de las células parietales. Son complementos del proceso. La gastrina va por sangre, porque es endocrina, queda en célula parietal.

En un estudio encontraron un riesgo relativo de aumentarse la diarrea por Clostridium difficile. La disminución del ácido puede promover la proliferación. Los pacientes que tomaban inhibidores de bomba, 9.3% presentaron diarrea, y los que no, 4.4%.

Uso terapéutico

Enfermedad por reflujo gastroesofágico, lineamientos generales (no promover la distensión abdominal, no acostarse después de comer, acostarse en posición inclinada, no bebidas alcohólicas), embarazo, regímenes de dosis.

Enfermedad ulcerosa péptica Desequilibrio de los factores de defensa; U. duodenal, U. gástrica, AINES, H. pylori, tratamiento

de H. pylori.

Etapas del tratamiento de reflujo gastroesofágico del Goodman&Gilman, lo primero es modificación del estilo de vida. Recomiendan empezar con un antiH2.

Estudio comparativo de las horas por día que se mantiene el pH en el valor deseado comparando sin tratamiento, H2, y PPi. Podemos ver que el valor deseado se mantiene por más tiempo en los inhibidores de bomba.

Estudio que compara pH intragástrico comparando antiH2 y PPi, manteniendo el pH más alto el omeprazol.

H. pylori fue descubierto en el 82 por Warren y Marshall, y asociado a problemas gástricos. Uno de ellos se tomó un inóculo de H. pylori y le dio úlcera. Prácticamente todos tenemos en este país el H. pylori. Es importante si el paciente tiene ulcera, cáncer. Tiene que ser una cepa KapA que se relaciona con cáncer.

Cuando esta la presencia de H. pylori, puede ser una infección aguda en que hay un aumento de secreción de somatostatina, disminuye la gastrina y disminuye el ácido. En una infección antral, disminuye somatostatina, aumenta gastrina, y aumenta el ácido. Pan gastritis disminuye el ácido.

Uso terapéutico

Úlcera relacionada con AINES, 4% riesgo de úlcera con AINES, IBP cicatrización en un 80-90% y antiH2 cicatrización en un 60-75%. Como protección lo ideal sería, para un paciente que toma AINES, el misoprostol. Alguien empezó a utilizarlo para producir abortos, y salió en el periódico, y la venta de misoprostol subió tanto que se tuvo que controlar, con receta de gastroenterólogo, como si fuera un psicotrópico.

Úlcera relacionada con stress. Síndrome de Zollinger-Ellison, IBP son medicamentos de elección En embarazo, categoría C solo omeprazol, los otros categoría B.

Los problemas de los IB es el precio.

No se mezclan con antibióticos, pero…¿Por qué inhibidores de bomba mezclada con antibióticos de H. pylori? Porque se necesita de un pH menos ácido para la erradicación de H. pylori.

Estudio que el uso prolongado de inhibidores de bomba aumenta el riesgo de osteoporosis (el uso prolongado). En pacientes después de 5 años o más, inhibe la resorción ósea y disminuye la excreción de calcio, estas dos cosas son positivas; la osteoporosis se produce aparentemente porque al pH con el tratamiento de IB, el calcio no se absorbe bien. Es más importante la falta de absorción de calcio que la resorción y la disminución en la excreción. Es más importante en las mujeres.

Hay nuevos fármacos, inhibidores de ácido que compiten por el potasio. Se unen al potasio de la bomba. Desde la primera dosis ud. obtiene un bloqueo de bomba sostenido. En fase IV están Revaprazan y Soraprazan.

ANTIÁCIDOS

Fármacos que neutralizan, a nivel gástrico, el ácido secretado.

Antiácido ideal:

Que sea capaz de subir pH a 3.5 o más. Que tenga inicio rápido, menos de 10 min. Que tenga larga duración, más de ½ hora.

Utilidad

Alta velocidad de disolución de la forma farmacéutica. Alta reactividad con el ácido. Efecto fisiológico de los cationes. Reducción de la secreción de pepsina (inactiva a pH mayor a 4). Protección de la mucosa por producción de prostaglandinas (Al)

Mg(OH )2 → acción lenta pero duradera, ligero efecto laxante. Trisilicato de Mg → efecto prolongado, inhibidor de pepsina Gel de Al(OH)3 → eleva pH más de 4, efecto prolongado (horas), inhibidor de pepsina. Sal Andrews, que lo que tiene bicarbonato de sodio, pero eleva pH hasta 7.4, libera CO2 que

produce eructos, nausea, flatulencia, RGE. Distensión abdominal, liberación de gastrina, disminuye pH, y puede producir un rebote….Algunas personas tienen un círculo vicioso con Sal Andrews.

Alka-Seltzer es aspirina y un buffer. Antes decían que era para acidez y agruras, la aspirina?? OJO! Esto es mercadotecnia nada más.

En resumen de antiácidos…

La presencia de alimento aumenta el pH gástrico alrededor de 5 por alrededor de una hora. Prolonga el efecto de antiácidos por unas 2 horas.

La alcalinización del contenido gástrico aumenta motilidad y aumenta gastrina. Los antiácidos son eliminados del estómago en 30 min aproximadamente. Con el bicarbonato de calcio tiene buena absorción, ya dijimos se debe tener cuidado. Con aluminio osteoporosis, miopatía y Alzheimer. Con el calcio acidez, hipercalcemia, y se debe tener cuidado con pacientes con cálculos renales.

Algunas personas toman Tums o Baytalcid (carbonato de calcio) y les da acidez, puede ser porque el calcio y la leche aumentan producción de gastrina.

Se deben tomar al menos 2 horas antes de cualquier otra medicación, pues puede afectar la absorción de los mismos que se absorban a pH ácido.

El sucralfato (polisacárido sulfatado) produce una polimerización, y una capa protectora sobre células epiteliales, absorbe pepsina, aumenta producción de prostaglandinas. No debe darse de forma conjunta con inhibidor de bomba, pues necesita un pH ácido.

OTROS….

El misoprostol, octeotride (somatostatina), antiespasmódicos, pirenzepina y telenzepina por vía M3.