Factores predictivos y evaluación de respuesta en el tratamiento

neoadyuvante del cáncer de mama

Dr. F. Ignacio Aranda López

Hospital General Universitario de Alicante

Reunión Anual de la SEAP-IAP

Madrid, 6 y 7 de febrero de 2014

Neoadyuvancia y cáncer de mama

• ¿Qué puede aportar la neoadyuvancia a la paciente?

• ¿En qué pacientes está indicada?

• ¿Cúal es la mejor definición de RPC y cúal es su significado?

• ¿Cúal es el papel de la BAG?. ¿Qué parámetros debemos incluir?

• ¿Qué papel juega la IHQ en la evaluación de la RPC?

• ¿Son necesarias las pruebas genómicas para decidir la indicación de neoadyuvancia?

• ¿Es necesario repetir la IHQ en el cáncer residual en caso de no RPC?

• ¿Qué indicaciones tiene la hormonoterapia neoadyuvante?

• ¿Tiene la neoadyuvancia algún papel en la aprobación de nuevos fármacos?

Neoadyuvancia (tratamiento sistémico primario)

• Resultados similares (SLE, SG) que el tratamiento adyuvante. No mejora supervivencia.

• Permite tratamiento conservador en pacientes que inicialmente precisan mastectomía.

• La RPC es un factor pronóstico favorable.

• Aplicable a cualquier paciente susceptible de ser tratada con adyuvancia.

NSABP B-18. Respuesta patológica completa 12,5% (86/685)

NSABP, B-18 Rastogi P et al. JCO 2008; 26:778-85

16% vs 44%

Evaluación de respuesta patológica

RPC mama GL Categorías

Chevalier (*) 1993 No CIS o CI Si 2

NSABP B-18 2002 No CI Si (tamaño metástasis)

2

Miller-Payne 2003 No CI No (por separado)

5

AJCC 2005 No CI Si, número TNM

RCB (Symmans)

2007 No CI Si (tamaño metástasis)

4

* Para carcinoma inflamatorio

Definición de RPC (FDA, 2013)

• Ausencia total de carcinoma infiltrante residual en mama y ganglios linfáticos axilares

• Con H&E

• Tratamiento completo

• ypT0 ypN0 (estadificación AJCC)

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInfor

mation/Guidances/UCM305501.pdf

RPC 15%

RPCC 7%

R parcial 58%

NR/PROG 20%

Respuesta y neoadyuvancia HGUA n=329

• RPC: 10-30%

• Ausencia de respuesta: 10-15%

• Respuesta parcial: 60-70%

Respuesta patológica completa y supervivencia. H. General U. De Alicante

Valoración de la respuesta: el patólogo es la clave, pero…

• Disponer de la información clínica previa(MX, ECO, RMN, estadificación, modalidad de tratamiento, respuesta clínica)

• Conocer las características del tumor en la BAG (morfológicas, perfil IHQ)

• Disponer de placa de control, y método de localización del tumor (“clip”)

• Muestreo adecuado del lecho tumoral

• Indicar en el informe el procedimiento de evaluación de respuesta

PRE POST

En caso de tratamiento conservador…

• Manejo de la pieza similar al convencional

(identificar márgenes, muestreo…)

• Evaluación intraoperatoria de márgenes de resección

• Conocer y reflejar los factores de riesgo de recaída loco-regional

Factores morfológicos de riesgo de recaída loco-regional

• Estadio patológico (Respuesta patológica en mama y axila)

• Tamaño tumoral residual (>2 cm)

• Inmunofenotipo (> en TN)

• Grado nuclear alto

• Invasión LV

• Arquitectura residual Chen et al. Cancer 2005 Caudle AS et al. BCT 2012

Arquitectura residual post neoadyuvancia

Chen AM, et al. J Clin Oncol 2004; 22: 2303-12 MDACC

BAG Pieza quirúrgica

BAG Tumorectomía

CK 19

p63

Ganglios linfáticos

• Imagen, PAAF, BAG

• Si negativo, ganglio centinela (antes de la neoadyuvancia)

• Cambios en el GL – Macrófagos

– Fibrosis

– IHQ CKs

– Presencia de cels aisladas es indicativo de respuesta incompleta

CK 19

CK 19

BAG. Factores predictivos de respuesta

• Grado histológico alto

• Tipo histológico no lobulillar

• RE/RP negativos (TN)

• Her-2 positivo

• Ki67 alto

• Inmunofenotipos

Colleoni M et al. Ann Oncol, 2008

Peitinger F, et al. Ann Oncol, 2008

Petit T et al. EJC, 2004

Pu RT et al. AJSP, 2005

RPC % p

Grado histológico 3 1+2

21,2 6,5

0,001

RE Negativo (<1) Positivo (≥1)

25,5 11,0

0,001

RP Negativo (<1) Positivo bajo (1-20) Positivo alto (>20)

21,4 17,3 9,4

0,017

RPC, grado y RE/RP. HGUA

Her-2 (+) n=64

Paclitaxel+ FEC

Paclitaxel+ FEC+

Tz (24s)

RPC 25% RPC 60% p=0,016

Buzdar et al. Clin Cancer Res 2007; 13: 228-33 MDACC

19 23+22

Tipos histológicos y neoadyuvancia

• Información muy limitada

• Tipos especiales (25-60%)

• Subtipo lobulillar

RE E-cadh Ki67

Tipo histológico lobulillar

• Niveles de RPC < 2%

• Aumento de riesgo de afectación de márgenes en conservador (43 vs 16%)

• HGUA

– Carcinoma lobulillar clásico, E-cadherina negativa, RH positivo/ Her-2 negativo (n=20)

– RPC/RPC: 0 %

Purushotam A& Pinder S, JCO 2010 Lips et al. BCRT, 2012

Neoadyuvancia y Ki67

• Predictor independiente de RPC y SVG (evidencia II-B)

• Debe ser tenido en cuenta en la decisión terapéutica

• Significado en los inmunofenotipos

– Niveles de corte mayores en Her-2 y TN

BAG: Ki-67

Cheang MC et al. J Nat Cancer Inst, 2009 Fasching PA et al. BMC Cancer, 2011 Luporsi E et al. BCRT, 2012

p= 0,002 y 0,001

0

5

10

15

20

25

30

RPC RPC+RPCC

4,2

8,3

18,8

26,2

Ki67 y neoadyuvancia. HGUA (n=329)

Ki67 <14

Ki67 ≥14

Neoadyuvancia y perfiles inmunohistoquímicos

• RE/RP negativo o niveles bajos, mayor respuesta

• Her-2 positivo, mayor respuesta

• Ki67 alto, mayor respuesta

• Asociación de inmunofenotipos con respuesta

Houssami N et al. Eur J Cancer, 2012 Liedtke C et al, J Clin Oncol, 2008 Rouzier et al. Clin Cancer Res, 2005

Metanálisis %

HGUA %

RPC 22 (10-68)

15

RH+ 13 (3-27)

2-12

Her-2 + 34 (11-68)

22-30

TN 31 (17-62)

22

Bardia et al. AACR Breast, 2011 Houssami et al. Eur J Cancer, 2012

Inmunofenotipos y RPC

Definición de perfiles IHQ (St. Gallen, 2013)

RE (1%) RP Ki67 Her-2

Luminal A-like Positivo ≥ 20% < 14% Negativo

Luminal B-like Her2 negativo

Positivo < 20% ≥ 14%

Negativo

Luminal B-like Her2 positivo

Positivo Indiferente Indiferente (alto)

Positivo

Her-2 no luminal

Negativo Negativo Indiferente (alto)

Positivo

Triple negativo Negativo Negativo Indiferente (alto)

Negativo

Goldhirsch A et al. Ann Oncol, 2013

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

L-A like L-B like Her2- L-B like Her2+ Her-2 puro TN

2,2

12,2

22,5

29,7

22

6,5

19,6

27,5

43,2

30

Fenotipos y respuesta patológica. HGUA (n=329)

RPC

RPC+RPCC

p= 0,003 y 0,000

Inmunofenotipo Tratamiento

Luminal A-like Hormonoterapia

Luminal B-like Her-2 negativo A-T +HT

Luminal B-like Her-2 positivo T+ TZ + HT

Her-2 positivo T+TZ

Triple negativo A-T Otras

p53 y bcl-2 en neoadyuvancia

• P53; Factor predictivo de respuesta A-T (Metanálisis sobre 3476 casos)

• Inmunofenotipo (principalmente en triple negativo)

• Bcl-2: Metanálisis con 23 trabajos seleccionados • Pérdida de Bcl-2 se asocia con RPC

Bidard FC et al. Ann Oncol 2008 ChenMB et al. Plos One, 2012 Yang D et al. JECCCR, 2013

p53

RPC % p

p53 >20% <20%

25,8 11,7

0,02

bcl-2 <50% >50%

20,3 12,5

0,06

p53, bcl-2. HGUA (n=329)

p53

Bcl-2

Información relevante en BAG

• Diagnóstico y tipo histológico

• Grado histológico combinado

• Receptores de estradiol (porcentaje)

• Receptores de progesterona (porcentaje)

• Her-2 (IHQ/FISH/CISH)

• Ki67 (porcentaje)

• Opcional: bcl-2, p53, otros

• Inmunofenotipo (Criterios St. Gallen, 2013)

IHQ en la pieza quirúrgica ¿Hay que repetir?

• Modificación de RE/RP

– Metanálisis Zhang et al, Cancer Invest 2011

• Cambios en Her-2

• Implicación pronóstica de Ki67

– Si persiste alto, mal pronóstico

Ki-67

Ki-67

Ki67 y p53 post-neoadyuvancia y SV. HGUA

Inmunofenotipos versus PAM50

IHQ

(n=560)

% RPC % PAM50

n=247

% RPC

RE+/Her-2 -/grado

bajo (G1+2)

38 2,3 L-A 33 4,9

RE+/Her-2 -/grado

alto (G3)

9 14,6 L-B 20 8,2

RE+/Her-2 + 12 30,8 Her-2 17 48,8

Her-2 + /RE- 10 55,4

TN 27 36,2 Basal 19 41,7

“Normal” 11 19,2

Lips EH et al. BCRT 2013

Vías con posible valor predictivo

Perfiles génicos

RE positivos Nivel de expresión RP (%) Ki67 Vía PI3K PTEN ILGF-1

Oncotype DX (21G) Mammaprint (60G) 95GC

Her-2 RH (luminal B-like Her-2) Vía PI3K TOP 2A

PAM50

Triple negativo P53, niveles altos de Ki67 EGFR, CK5, p63,CD10

Subtipos moleculares

Bianchini et al. BCR 2013 Naoi Y et al. BCRT 2013 Prat A, et al. CCR, 2014 Lehman BD. J Pathol 2014

Genes implicados Morfología RPC A-T Nuevas vías

Basal-like 1 (BL1) (16%)

Ciclo celular/Replicación ADN Respuesta la daño ADN (ATR/BRCA)

Carcinomas BRCA Ki-67 alto

11/21 52%

Inh PARP cisplatino

Basal-like 2 (BL2) (6%)

Señalización de F. de crecimiento Origen basal/mioepitelial

0/8 Inhibidores EGFR/IGFR1

Inmunomodulador (IM) (21%)

Señalización inmune, NK, BCR, citoquinas…

Medular? LIT

8/27 30%

Inmunoterapia Anti-PD1…

Mesenquimal (M) (20%)

Motilidad/vías de crecimiento Claudin low

Anaplásico

8/26 31%

Abl/Src-inhibidores (dasatinib) Inh vía PI3K/mTOR

Mesenquimal célula madre (MSL) (10%)

Motilidad/vías de crecimiento Genes cels madre mesenquimales

Metaplásico Carcinosarcoma Anaplásico

3/13 23%

Luminal R. andrógeno (LAR) (14%)

Relacionados metabolismo esteroideo/Receptor andrógenos

RA+/RE- Anaplásico Apocrino

2/18 11%

Agonistas RA Inh vía PI3K/mTOR

Subtipos moleculares de triple negativo (Lehmann)

Lehamn BD. JCI, 2011 Masuda H. CCR, 2013 Lehmann BD. J Pathol, 2014

Neoadyuvancia como vía de aprobación rápida de nuevos fármacos

• Aplicable a grupos de riesgo alto (Her-2 positivos, TN)

• Utilizan como referencia la RPC

• No en RE positivos con perfil favorable

• Importancia de procedimientos normalizados

• Mayor implicación del patólogo en los ensayos clínicos

NeoALTTO. Baselga et al, Lancet 2012

HT neoadyuvante

• Evaluar hormonoterapia sola o en combinación con nuevas modalidades de tratamiento.

• Aplicable a carcinomas con marcadores de bajo riesgo (RE positivo, luminal like)

• Tasas de respuesta clínica 60%

• RPC < 5%

• Tratamiento conservador en 50% de las pacientes que requerían mastectomía inicial.

Ellis et al., ACOSOGZ1031. JCO, 2011

Neoadyuvancia y cáncer de mama

• ¿Qué puede aportar la neoadyuvancia a la paciente?

• ¿En qué pacientes está indicada?

• ¿Cúal es la mejor definición de RPC y cúal es su significado?

• ¿Cúal es el papel de la BAG?. ¿Qué parámetros debemos incluir?

• ¿Qué papel juega la IHQ en la evaluación de la RPC?

• ¿Son necesarias las pruebas genéticas para decidir la indicación de neoadyuvancia?

• ¿Es necesario repetir la IHQ en el cáncer residual en caso de no RPC?

• ¿Qué indicaciones tiene la hormonoterapia neoadyuvante?

• ¿Tiene la neoadyuvancia algún papel en la aprobación de nuevos fármacos?

Agradecimientos:

UPM del HGUA

Cirujanos: Gil, Rives

Radiólogos: García-Franco, Ballester, Reche

Oncólogos: Ponce

Cirujanos plásticos: Lorda

Patólogos: Peiró, Niveiro, Seguí

aranda_ign@gva.es