Estudios de estabilidad de medicamentos

Tema 18 Tecnologa farmacutica II

INDICE

Estabilidad-.Fsica-.Qumica-.Biofarmacutica

Ensayos de estabilidad producto terminadoTiposAspectos cinticosDiseo de los ensayos

Estudios de estabilidad de medicamentos

1.- Alteraciones de carcter qumico que puede sufrir el p.a.(afectan a la dosis, formacin de productos txicos)

2.- Cambios de naturaleza fsica o modificaciones galnicas que puede experimentar la formulacin(afectan a las propiedades organolpticas o la BD)

La estabilidad de frmacos incluidos en formulaciones dependede dos aspectos diferenciados

Los estudios de estabilidad farmacutica estn relacionados con elperodo de validez de la formulacin (fecha de caducidad) que es eltiempo para el cual se garantiza el 90% de la dosis incluida.Se trata de buscar formulaciones cuyo perodo de caducidad sea lo mslargo posible para rentabilizar el proceso de fabricacin (industrial).

CAMBIOS FSICOSCaractersticas organolpticasBiodisponibilidad(cantidad y/o velocidad)

HumedadTemperaturapHLuzAire (O2)

HidrlisisOxidacinFotodegradacinPolimerizacin

CAMBIOS QUMICOS DOSISFACTORES

Estudios de estabilidad de medicamentos

M M0 lnMlnM0

M = Mo K. t

-K

lnM = lnMo K1. t

CINTICA DE DEGRADACIN

Velocidad constante Velocidad depende de la concentracin

Si cintica de orden cero

M = Mo K. t

0,9 Mo = Mo K. t90%

K. t90% = Mo-0,9 Mo

T90% = 0,1/K

Si cintica de primer orden

Cintica de degradacin de un producto

Permite obtener un periodo de validez provisional

tKeMM 1.9,0 00=

tKe 19,0 =

tKLn 19,0 =

1%90 9,0 KLnT =

1%90 105,0 KT =

tKeMM 10=

(De especial inters en formas slidas)Efecto de

HumedadTemperaturaLuz

Sobre las siguientes caractersticas galnicas:AspectoPesoDurezaFriabilidadDisgregacin

Mediante las siguientes tcnicas:Difraccin de rayos X, Calorimetra diferencial, Microscopa electrnica de barrido, Porosimetra, etc.

Permiten conocer las modificaciones estructuralesque se producen durante el almacenamiento

ESTABILIDAD FSICA

Ensayos de disolucin in vitro

-. Permiten comprobar si la cantidad y velocidad de cesin delfrmaco desde la forma farmacutica se ha modificado en eltranscurso del tiempo.

-. De particular relevancia para formulaciones de liberacincontroladaa.- Dosis elevadas de frmaco con liberacin programadab.- Modificaciones en la formulacin que afectan a la velocidad deliberacin (aumentando o disminuyendo)

ESTABILIDAD BIOFARMACUTICA

Elevado riesgo de intoxicacin o ineficacia

Proporcionar evidencia documental de cmo la calidad de un

medicamento vara con el tiempo bajo la influencia de diversos

factores experimentales como temperatura, humedad y luz y

establecer un tiempo de caducidad y unas condiciones de

almacenamiento recomendadas.

ICH

Objetivo

Estudios de estabilidad de medicamentos

Zonas climticas

Zona IModerado

Zona IIICaliente/seco

Zona IIMediterrneo

T 21CHumedad 45%

Zona IVaCaliente/hmedo

T 25CHumedad 60%

T 30CHumedad 35%

T 30CHumedad 70%

Zonas climticas del mundo en funcin de la temperatura yhumedad ambientales

Zona IVb Caliente/muy hmedo

T 30CHumedad 75%

Condiciones estudios a largo plazo en funcin de las zonas climticas

Zona ClimticaCondiciones ensayo estabilidad a largo plazo

T % Humedad

Zona Climtica I(clima moderado) 21C 2C 45% RH 5% RH

Zona Climtica II(subtrpico y

mediterrneo)25C 2C 60% RH 5% RH

Zona Climtica III(caluroso-seco) 30C 2C 35% RH 5% RH

Zona Climtica IVa(caluroso-hmedo) 30C 2C 65% RH 5% RH

Zona Climtica IVb(caluroso-muy hmedo) 30C 2C 75% RH 5% RH

PLANIFICACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

Preformulacin Producto terminado

Influencia de todos factoresque afectan a la estabilidadqumica

Compatibilidad conexcipientes.

Estabilidad durante lasfases de fabricacin

Estabilidad qumicaEstabilidad fsicaEstabilidad biofarmacuticaPeriodo de caducidad

Estabilidad aceleradaEstabilidad a largo plazo (tiempo real)Estabilidad en uso

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD PRODUCTO TERMINADO

AceleradaConseguir un incremento de la velocidad de degradacin qumica y los cambiosfsicos de las sustancias mediante condiciones de almacenamiento extremasObjetivo: predecir el periodo de validez en condiciones normales reduciendo eltiempo de ensayo.Tiempo real (largo plazo)El objetivo es determinar el periodo de validez. Las condiciones son las previstas deconservacin del producto una vez comercializado. Duracin mnima 12 meses quedeben continuarse el tiempo suficiente para cubrir el periodo de validez propuesto.En usoPara aquellos medicamentos que se han de diluir o reconstituir o son multidosis.Periodo de validez una ver reconstituido o una vez abierto el envase

TIPOS

ln k = ln A Ea/RT

ENSAYO DE ENVEJECIMIENTO QUMICO ACELERADO

-. Se basa en la relacin que se establece entre la temperatura yla constante de velocidad de degradacin de un producto(definida por la ecuacin de Arrhenius)

-. Si se conoce el valor de K para varias temperaturas se puedeobtener, mediante un anlisis de regresin lineal, el valor de Kpara la temperatura ambiental (25C).-. Conocido el valor de K se puede calcular el tiempo decaducidad o tiempo que garantiza el 90% de la dosis

k :Constante de velocidad de degradacin A :constante Ea: energa de activacin de la reaccin qumica T: temperatura en grados kelvin (t C + 273.16C).-R: constante universal de los gases. Su valor es 8,3143 JK-1mol-1

k = A exp(-Ea/RT)

Periodo de validez provisionalEs aquel que se establece al otorgarse la inscripcin en el registro apartir de los resultados obtenidos en los estudios acelerados y atiempo real (mximo 2 aos)

Periodo de validez definitivoEs aquel que se aprueba en la etapa postregistro para confirmar oampliar el periodo de validez provisional a partir de los resultadosobtenidos en los estudios de estabilidad a largo plazo (mximo 5aos)

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD PRODUCTO TERMINADO

PLANIFICACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDADPRODUCTO TERMINADO

Desde 1998 normativa ICH que unifica los requisitos respecto a los estudios de

estabilidad exigidos en las zonas climticas I y II

(Unin Europea, Estados Unidos y Japn).

Normativa actualizada peridicamente de forma consensuada en las reuniones

correspondientes de la Comisin (ICH).

La normativa actual ICH Q1A R(2)(20 de Febrero de 2003)

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTOCASO GENERAL

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD PRODUCTO TERMINADO

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTOCASOS ESPECIALES

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD PRODUCTO TERMINADO

FRECUENCIA DEL ANLISISESTUDIOS DE ESTABILIDAD PRODUCTO TERMINADO

Los ensayos de estabilidad en condiciones intermedias se realizarn en elcaso de que se detecten cambios significativos en la formulacin durantelos 6 primeros meses del ensayo acelerado (exigencia de la EMA para laaprobacin de la comercializacin de un producto).

Cambios significativos

-Reduccin de la cantidad de frmaco 5%

-Aparicin de productos de degradacin en % al permitido

-No cumplimiento de las especificaciones establecidas para el tipo deformulacin (pH, dureza, friabilidad, punto de fusin)

-No cumplimiento de las especificaciones respecto a test de disolucin invitro

ENSAYOS EN CONDICIONES INTERMEDIAS

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD PRODUCTO TERMINADO

Condiciones de almacenamiento recogidas en la gua ICH, intermedias entre las de los estudios de estabilidad acelerada y los estudios a largo plazo.

Requisitos de estabilidad exigidos para el registro y comercializacin

de un nuevo medicamento:

1.- Resultados del ensayo de estabilidad acelerada.

2.- Datos parciales del ensayo de estabilidad a largo plazo.

Realizados con al menos tres lotes (al menos dos lotes obtenidos a

escala de planta piloto o superior).

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD PRODUCTO TERMINADO

-. European Medicines Agency. ICH Topic Q 1 A (R2) Stability Testing

of new Drug Substances and Products. 3 February 2003.

-. Aulton M.E., Taylor MG The design and manufacturing of

medicines. 2013. 4 Edicin. Ed. Elsevier.

BIBLIOGRAFA

Estudios de estabilidad de medicamentosNmero de diapositiva 21.- Alteraciones de carcter qumico que puede sufrir el p.a. (afectan a la dosis, formacin de productos txicos)2.- Cambios de naturaleza fsica o modificaciones galnicas que puede experimentar la formulacin(afectan a las propiedades organolpticas o la BD)Nmero de diapositiva 4Nmero de diapositiva 5Nmero de diapositiva 6Nmero de diapositiva 7Nmero de diapositiva 8Nmero de diapositiva 9Zonas climticasNmero de diapositiva 11Nmero de diapositiva 12Nmero de diapositiva 13ln k = ln A Ea/RTNmero de diapositiva 15Nmero de diapositiva 16Nmero de diapositiva 17Nmero de diapositiva 18Nmero de diapositiva 19Nmero de diapositiva 20Nmero de diapositiva 22