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Antifúngicos relevantes en infecciones micóticas.
¿La resistencia en hongos ha sido un tema relevante?
Luis Thompson Unidad de Infectología
Departamento de Medicina Clínica Alemana/Universidad del Desarrollo
Presentación
• Introducción • Historia • Antimicóticos
– Anfotericina B desoxicolato y formulaciones lipídicas – Azoles
• Fluconazol • Voriconazol • Posaconazol
– Equinocandinas • Caspofungina • Anidulafungina
• Evolución de la incidencia y resistencia de Candida albicans y Candida no albicans
• Resistencia Aspergillus spp.
Micosis invasoras, sistémicas o profundas
• Oportunistas – Candidiasis
– Aspergilosis
– Criptococosis (Cryptococcus neoformans)
– Mucormicosis
– Fusariosis
• Endémicas – Histoplasmosis – Paracoccidiodomicosis
– Coccidiodomicosis – Criptococosis (Cryptococcus gattii)
Historia de los Antifúngicos
2000 1960 1950 1970 1980 1990
Voriconazol Caspofungina Anfotericina B
Ketoconazol
Flucitosina
Itraconazol
Fluconazol
Formulaciones Lipidicas de la Anfotericina B Micafungina
Anidulafungina
Posaconazol
Hitos de la Terapia Antifúngica
• 1956 – Anfotericina B
• 1990 – Fluconazol
1990 Primer Curso de Antimicrobianos
SOCHINF
• 2001 – Caspofungina
Terapia Antifúngica • Polienos • Azoles • Inhibidores de la síntesis de glucanos
Anfotericina B
• Anfotericina B es un antifúngico de amplio espectro.
• Actúa uniéndose al ergosterol de la membrana celular, aumentando la permeabilidad celular
(Fungicida)
• Actividad
– Levaduras
– Aspergillus
– Orden Mucorales
– Hongos dimórficos
– Hongos dematiceos
Anfotericina B
• Algunos hongos son naturalmente resistentes
– Scedosporium apiospermum
– Candida lusitaniae
– Candida guillermondii
– Trichonosporon asahii
• Se utiliza en infecciones fúngicas severas, que comprometen la vida, especialmente en pacientes inmunosuprimidos
• Ha sido el “Gold standard” de las principales micosis invasoras
• Se utiliza por vía IV
Anfotericina B
• Su principal problema lo constituyen las RAM – RAM asociadas a la infusión (fiebre, calofrios,
nauseas, vómitos) • Premedicación (paracetamol, corticoides, meperidina,otras)
– Nefrotoxicidad (generalmente reversible) es la principal reacción adversa
• Sobrecarga cristaloides • Dosis día por medio • Formulaciones lipídicas
– Otras RAM: hipokalemia, hipomagnesemia, anemia, flebitis, otras)
Polienos
• Anfotericina B desoxicolato
• Formulaciones lipídicas de la Anfotericina B
– Anfotericina B liposomal (AmBisomeR)
– Anfotericina B complejo lipídico (AbelcetR)
– Anfotericina B colesteril sulfato (AmphotecR)
Azoles
• Ketoconazol
• Fluconazol
• Itraconazol
• Voriconazol
• Posaconazol
M. Canuto F.Gutierrez, Lancet Infectious Disease, Vol 2:2002: 550-563
Mecanismo de Acción de Antifúngicos
Fluconazol
• Espectro antimicótico:
– Buena actividad contra la mayoría de las especies Candida (Resistencia natural frente a C. krusei y alta resistencia frente a C. glabrata)
– Cryptococcus neoformans
– Otros hongos
• Farmacocinética – Vida media prolongada, se puede administrar 1 vez al día
– Buena biodisponibilidad
– Buena penetración a LCR
– Eliminación renal
• Se dispone tabletas oral y formulación IV
Fluconazol
• Indicaciones: – Tratamiento
• Numerosas formas diferentes de infección por Candida
• Meningitis por Cryptococcus
• Otras (micosis endémicas) • No tiene actividad frente a Aspergillus
– Profilaxis • Pacientes neutropénicos • Pacientes sometidos a TMO • Otras
Fluconazol
• En general muy bien tolerado
• RAM más frecuente son
– Síntomas gastrointestinales
– Exantema
– Cefalea
– Alteración leve de las pruebas hepáticas se observa ocasionalmente
– Necrosis hepática fatal es rara
– No hay interferencia con la función adrenocortical o síntesis de testosterona
– Interacción de drogas: Aunque en un menor grado que otros azoles, fluconazol inhibe el metabolismo de una serie de drogas (por inhibición de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450
• Aumenta niveles de fenitoína, agente hipoglicemiantes orales, carbamazepina, ciclosporina, tacrolimus, otros
• Si se coadministra con Rifampicina o HIN disminuyen los niveles de fluconazol
Itraconazol
• En Chile sólo se dispone de la forma oral (cápsulas), no se dispone IV o solución oral
• La formulación oral tiene absorción errática, mejora algo la absorción con alimentos grasos
• En nuestro país no usamos Itraconazol en infecciones severas
Voriconazol
• Voriconazol es un derivado de Fluconazol
• Tiene un amplio espectro de actividad – Candida
– Cryptococcus
– Aspergillus
– Scedosporium apiospermum
– Fusarium
– Hongos dematiaceos
– Hongos endémicos
– No tiene actividad frente hongos del orden Mucorales
Voriconazol
• Farmacocinética – Buena absorción – Buena penetración a tejidos (incluso SNC) – Se metaboliza a nivel hepático vía enzimas P-450; inhibe la
enzima 3A4 del citocromo P-450 – Interacción con numerosas drogas metabolizados por esta vía – Pacientes con Clearance creatinina < de 50 mL/min no se
recomienda terapia IV por acumulación de ciclodextrina (vehículo de vori IV)
Voriconazol
• La RAM más frecuente corresponde a alteraciones visuales
– Visión borrosa
– Cambios en la visión de color
– Fotofobia
– Otros cambios de la percepción visual
• En general son leves y no requieren de suspender la terapia
• Alteración de la pruebas hepáticas (hepatotoxicidad grave es raro)
Uso:
• Profilaxis
• Tratamiento
– Terapia Aspergilosis invasora
– Otras micosis
– No tiene utilidad Mucormicosis
Posaconazol
• Nuevo antifúngico, triazol • De amplio espectro
– Candida spp. – Cryptococcus neoformans
– Aspergillus spp. – Fusarium spp. – Zygomycetes – Micosis endémicas
• Utilidad – Prevención infecciones micóticas – Terapia de rescate micosis invasoras
Posaconazol
• Sólo disponible suspensión oral • Se administra 2 a 4 veces al día • Terapia 400 mg cada 12 horas o 200 mg cada 6 horas • Profilaxis 200 mg cada 8 horas • En desarrollo tabletas y formulación EV • Se distribuye ampliamente en el organismo • Se metaboliza principalmente en el hígado • Buena tolerancia
Glarea lozoyensisGlarea lozoyensis (anteriormente (anteriormente ZalerionZalerionarboricolaarboricola), ), el productorel productor de las de las
pneumocandinaspneumocandinas
Caspofungina
• Caspofungina es el primer agente de una nueva clase de antifúngicos, los inhibidores de la síntesis de glucano
• Este agente inhibe la síntesis de ß-(1,3)-D-glucano constituyente de la pared fúngica. • Espectro:
– Candida – Aspergillus
M. Canuto F.Gutierrez, Lancet Infectious Disease, Vol 2:2002: 550-563
Mecanismo de Acción de Antifúngicos
Caspofungina: Farmacología
• Biodisponibilidad oral pobre • Vida media de 9 a 11 horas (adultos) • Clearence renal mínimo, no se ajusta en falla renal,
no es dializable. • Toxicidad: fiebre, cefalea, flebitis y exantema,
elevación transitoria de enzimas hepáticas (10%) • Interacciones medicamentosas
– Caspofungina + ciclosporina – Caspofungina + Tacrolimus
Echinocandins Equinocandinas Activity Actividad
C. C. albic albicans ans
+ drug + droga + + dru droga
Aspergillus Aspergillus
Caspofungina
• Indicaciones
– Terapia de primera línea en infecciones graves por Candida
• 70 mg dosis de ataque, 50 mg dosis de mantención
– Terapia de salvataje en Aspergilosis invasora – Terapia empírica en paciente neutropénico febril
0
20
40
60
80
100 Caspofungin
Amphotericin B
Su
cces
sfu
l ou
tco
mes
(%
)
73% 62%
81%
65%
Successful outcome = symptom resolution and microbiological clearance
Modified ITT Evaluable patients
Mora-Duarte J, et al. New Eng J Med 347(25) 2002
Anidulafungina: LY303366;VE002 EcaltaMR
Reboli et al NEMJ 2007; 356:247-82
Aprobada por FDA 2007 para tratamiento Candidiasis invasora Dosis: 1 día 200 mg IV, luego 100 mg por día
• Fluconazol • Voriconazol • Caspofungina • Anidulafungina • Anfotericina Liposomal
Species Distribution of Candida Bloodstream Isolates in Chile
47
21
14
3 10
510
15
2025
30
35
4045
50
C albicans C parapsilosis C tropicalis C glabrata C krusei
Silva et al. Med Mycol 2004;42:333-9
"Latin American Mycoses Network"
Argentina..... Dr Nora Tiraboschi
Chile…........ Dr María Elena Santolaya Dr Luis Thompson Moya
Ecuador....... Dr Jeanette Zurita
Colombia..... Dr Jorge Cortés
Venezuela... Dr Manuel Guzmán-Blanco
Honduras..... Dr Tito Alvarado Matute
Mexico......... Dr José Sifuentes-Osornio
Brazil........... Dr Arnaldo Colombo Dr Flávio Queiroz Telles Dr Marcio Nucci
Species Distribution A total of 798 episodes of Candida BSI
21 medical centers in La6n America
15,8% Fluco DDS-R
En Chile: 38 candidemias (HCM, CA, HCUCH) Santolaya ME, Thompson L., Silva F., Lederman W., Gonzalez P., Luppi M. et al Nov 2008-
Oct 2010
N° % • C. albicans 16 42,1 • C. parapsilosis 11 28,9 • C. tropicalis 5 10.5 • C. glabrata 3 7,9 • C. krusei 3 7,9 18,4% • C. guillermondii 1 2,6 ___________________________ Total 38 100
Etiology of Candidemia in Brazil Comparative analyses of 5 multicenter studies
Variables Colombo et al 1999
Colombo et al 2006
Colombo et al, 2007
Colombo et al 2012
Colombo (unpublished)
Period 1995-1996 2003-2004 2002-2003 2006-2007 2009-2010
Sites/cases 4 / 145 11 / N=712 4 / N=282 9 / N=300 9 / N= 436
C albicans 37 41 38% 34% 39%
C parapsilosis 25% 20% 23% 33% 22%
C tropicalis 24% 21% 17% 20% 20%
C glabrata 4% 5% 3% 7 (13)% 11%
C krusei 1% 1% 1% 3% 4%
Colombo et al, Diagn Microbiol Infect Dis 34:281-86, 1999; Colombo et al J Clin Microbiol 44:2816-23, 2006 Colombo et al, Infect Control and Hosp pidemiol 28:570-76, 2007 Colombo et al Medical Mycology (in press, 2012)
14-α-sterol demethylase
Azoles: Voriconazole, Posaconazole, Itraconazole
Ergosterol
Lanosterol
Azole Resistance Mechanisms
Altered drug uptake Increased drug efflux
1. Changes in drug import/export
cyp 51A
cyp 51A
Mutations in cyp51A
cyp 51A cyp 51A
Overexpression of drug target
2. Alterations in sterol biosynthesis
ARTEMIS: Prevalence rate of Candida spp resistance to Fluconazole
Espécies
1997-2000 N %R
2001-2004 N %R
2005-2007 N %R
C. albicans 39.152 0,9 71.027 1,4 57.598 1,4
C. tropicalis 2.996 3,6 8.496 4,5 7.050 3,6
C. parapsilosis 2.633 2,5 7.783 3,5 5.005 3,6
ARTEMIS: Disk-diffusion test with Fluconazole (25µg) and voriconazole (1µg), (Becton Dickinson), CLSI M-44A
Pfaller MA et al J Clin Microbiol 48(4): 1366–1377, 2010
Mutations of FKS 1 e 2 reported in Candida spp resistant to echinocandins
Arendrup MC. et al, An0microb Agents Chemother 54(1):426-‐439, 2010
WILD MUTANT
Amino acid Polimorphism At FKS1
Pooled outcome results for CASPO, MICA, ANIDULA versus Anfo B desoxycholate, Anfo B-liposomal or
fluconazole
(Mora-Duarte et al. 2002 Pappas et al. 2007;; Reboli et al. 2007).
Candida spp All Candis Responders/Total
ANFO-B Responders/Total
FLUCO Responders/Total
C albicans 289/402 72%
34/50 68%
38/61 62%
C glabrata 97/126 77%
8/10 80%
11/22 50%
C tropicalis 97/133 73%
12/14 86%
4/8 50%
C parapsilosis 92/129 71%
12/17 70%
10/12 83%
Aumento de la incidencia de Candidemia por
C parapsilosis después de uso de equinocandinas??
Forrest et al J Infection, 2007
Universidad de Maryland-USA: 469 episodios de candidemia
SENTRY: 2,085 strains of Candida -BSIs 2008-2009, 79 medical centers (10-LA)
• Echinocandins (CLSI microdilution test) – All strains obtained from episodes of candidemia – NO SINGLE strain of C albicans, C tropicalis ou C parapsilosis exhibiting
RESISTANCE to candins!!
– C glabrata: 1,9-2,4% !!! (pending on the candin)
Pfaller et al Diagn Microbiol Infect Dis 68:278-283, 2010
Rates of Echinocandin Reistance to Candida Tertiary Care Hospitals in Brazil y Chile
Author, year
Colombo et al 2006
Colombo et al, 2007
Colombo et al 2012
Colombo (unpublish
ed)
Period 2003-2004 2002-2003 2006-2007 2009-2010
N episodes 712 282 301 451
% Equino-R
Not tested 0% to Caspo
Not tested 0% to Anidula
Alburquenque et al 2011 CHILE
2007 y 2008
100
0% to Anidula
Alburquenque et al Rev Chil Infect 2011; 28 (5): 399-403
Isolates of Candida spp with low susceptibibility to Anidulafungin
(Only 4 among > 700 strains tested, 2009-2010)
Species Country Center MIC Category
C. albicans (N=1) Venezuela Policlínica Metropolitana
0,5 Int
C. glabrata (N=1) Brasil Hospital das Clínicas -
UFPR
0,25 Int
C. tropicalis (N=1) México Inst. Nacional de Ciencias Medicas y Nutrición
0,5 Int
C. tropicalis (N=1) Honduras Hospital Escuela
0,5 Int
NOTE: 1. Isolates were tested by the CLSI microbroth dilution test 2. NO SINGLE ISOLATE of C parapsilosis was identified as I or R
Situación actual de la distribución de Candida spp. en Latinoamerica
• Disminución de la incidencia de aislamiento de C albicans con alta prevalencia de C tropicalis y C parapsilosis
• Emergencia de C glabrata y otras especies de Candida menos susceptibles a fluconazol
Bueid A, et al. J Antimicrob Chemother 2010
Manchester experience
• Emergencia de resistencia durante el tratamiento
Generalmente APCC
Se asocia a bajas concentraciones de Itraconazol
Howard SJ, et al. Emerg Infect Dis 2009; 15: 1068-76
La experiencia de Manchester
ASPERGILLUS FUMIGATUS resistente a azoles
Amino acid changes Resistant drugs M220I, M220V, M220K, M220T
ITC-resistance and reduced activity to POS, VOR, RAV
G54R, G54E, G54W, G54V
ITC and POS
L98H Multidrug-azole resistance (ITC, POS, VOR, ravuconazole)
G138C ITC, VRC and long-term treatment
Mellado (2004,2005, 2007), Verweij 2007, Snelders 2009
Resistencia cruzada
• La resistencia cruzada entre azoles se presenta in vivo e in vitro, depende de mutaciones específicas en el Cyp51A
• Se observa entre ITC y POS • No es tan evidente entre ITC y VOR
Oakley 2000, Moore 2000
Conclusión
• Aumento en algunos centros, especialmente en Europa
• In vivo y in vitro
• Se asocia con terapia prolongada con azoles • Mecanismos moleculares bien conocidos