2003 Nociones Inmunologia Web

Instituto Clodomiro Picado - Facultad de Microbiologa - Universidad de Costa Rica

N o c i o n e s d eI n m u n o l o g a

Bruno Lomonte Vigliotti, MQC, Ph.D.

BrunoEste folleto puede descargarse gratuitamente en la direccin de internet:http://www.icp.ucr.ac.cr/~blomonte/index.htmlSe permite su impresin ilimitada para usos acadmicos, sin fines comerciales el autor

B. Lomonte Nociones de Inmunologa 2

Nociones de InmunologaTercera Edicin, 2003

Prefacio a la primera edicin (1990)

Este folleto tiene como objetivo presentar al estudiante una visin rpida de los principiosgenerales de la Inmunologa, a un nivel introductorio. Est dirigido principalmente a estudiantes decarreras del rea de la Salud y del rea Biolgica, que reciben sus primeras nociones en Inmunologa, amenudo como parte de cursos de introduccin a la Microbiologa. De hecho, este resumen se basa enla experiencia de algunos aos en el dictado del captulo sobre Inmunologa, que se incluye en loscursos de servicio "Fundamentos de Microbiologa para Otras Carreras".

Por sus objetivos, este trabajo no pretende ahondar en la complejidad de los temas quepresenta, ni cubrir todos los temas y conocimientos que incluira un curso formal de Inmunologa. Alcontrario, pretende presentar un panorama de carcter inicial, simple y claro, que pueda eventualmenteservir de base para continuar en el estudio de la Inmunologa.

Prefacio a la segunda edicin (1998)

Los ocho aos transcurridos desde la aparicin de la primera edicin de este resumen, han sidotestigos de avances profundos y fascinantes en el conocimiento bsico de la Inmunologa. Algunos desus conceptos centrales han evolucionado sustancialmente, tomando nuevas formas. Los misterios queencierra nuestro sistema inmune siguen siendo revelados a una velocidad vertiginosa, gracias al trabajotenaz de una multitud de ingeniosos investigadores cientficos. Las implicaciones prcticas de susavances abren nuevas posibilidades de intervencin clnica, cada vez ms esperanzadoras, pararesolver muchas de las enfermedades que aquejan al hombre.

En esta segunda edicin, se actualizan y amplan algunos de los conceptos tericos msimportantes de esta disciplina. Sin embargo, el objetivo principal sigue siendo el mismo: presentar unpanorama introductorio de la Inmunologa, dentro de los lmites impuestos por la brevedad y lasimplicidad. El aprovechamiento creciente que ha tenido este resumen en las aulas universitarias, encursos de muy diversa ndole, ha sido la mejor motivacin para revisarlo, actualizarlo, y ampliarlo.

Prefacio a la tercera edicin (2003)

El cmulo de nuevos conocimientos en cada tema de la inmunologa tentara a realizar unaimportante expansin en este folleto, que sin embargo se mantiene lo ms breve posible, para no perderel objetivo de las anteriores ediciones: presentar un panorama introductorio de esta disciplina. An as,la actualizacin de algunos conceptos se haca necesaria, acorde con la rpida expansin cientfica quevivimos en este nuevo siglo.

B. Lomonte


Sobre el Autor

El Dr. Bruno Lomonte Vigliotti recibi laLicenciatura en Microbiologa y Qumica Clnica(M.Q.C.) de la Universidad de Costa Rica, en1981. Desde esa fecha ha trabajado comodocente e investigador del Instituto ClodomiroPicado (Facultad de Microbiologa) de dichaUniversidad, en donde ocupa el cargo deCatedrtico desde 1994. Sus estudios deposgrado los inici en la Universidad de CostaRica bajo la gua del Dr. Edgardo Moreno, endonde obtuvo el grado de Magister Scientiae(M.Sc.) en Microbiologa con nfasis enInmunologa, en 1986; posteriormente recibi el grado de doctor (Ph.D.) delDepartamento de Inmunologa Clnica en la Universidad de Gteborg, Suecia, en1994, bajo la gua del profesor Lars-ke Hanson.

El trabajo investigativo del Dr. Lomonte en el campo de la inmunologa de toxinasofdicas ha sido distinguido por el otorgamiento del Premio Nacional de Ciencias"Clodomiro Picado Twight" en 1986, as como por su incorporacin a la AcademiaNacional de Ciencias de Costa Rica, en 1996. Otras distinciones incluyen el Premio"King Baudouin" de la IFS (International Foundation for Science) en 1994, elPremio TWAS-CONICIT (Third World Academy of Sciences) de CienciasBiolgicas en 1997, y el Premio "Aportes" de Florida, Ice & Farm en 2003, esteltimo compartido con el Dr. Edgardo Moreno.


INDICE

Prefacio ................................................................................................... 2Sobre el autor .......................................................................................... 3

Captulo 1: Introduccin

1.1 Introduccin ............................................................................. 51.2 Desarrollo histrico de la inmunologa ..................................... 61.3 Las funciones del sistema inmune ............................................ 71.4 Las barreras del organismo ....................................................... 91.5 Los tipos de inmunidad: inespecfica y especfica ................... 11

Captulo 2: Constitucin del Sistema Inmune

2.1 Constitucin del sistema inmune .............................................. 132.2 Las clulas del sistema inmune ................................................. 142.3 Organos del sistema inmune ..................................................... 162.4 Trfico linfoctico ..................................................................... 19

Captulo 3: Respuesta Inmune Inespecfica

3.1 Mecanismos inespecficos ........................................................ 21

Captulo 4: Respuesta Inmune Especfica

4.1 Las bases moleculares de la especificidad ................................ 244.2 El modelo de seleccin clonal en la inmunidad especfica ........ 274.3 Mecanismos especficos: la respuesta humoral ....................... 294.4 Mecanismos especficos: la respuesta celular .......................... 324.5 Memoria inmunolgica y vacunacin ....................................... 34

Captulo 5: Inmunidad y Medicina

5.1 Las hipersensibilidades o alergias ............................................ 375.2 Las enfermedades autoinmunes ............................................... 405.3 Las inmunodeficiencias ............................................................ 405.4 Transplantes ............................................................................ 415.5 Mtodos inmunolgicos en el diagnstico mdico .................. 42

Apndice .............................................................................................. 43Bibliografa .............................................................................................. 46


Captulo 1

INTRODUCCION

1.1 Introduccin.

La inmunologa es una disciplina cientfica que tiene como objetivo comprender elfuncionamiento de los mecanismos de defensa del organismo contra agentes extraos a l. Comoveremos, muchos elementos caen dentro de la categora de extraos para el organismo, o msexactamente para el sistema inmune , el cual se encarga de reconocerlos como tales, y de tratar deeliminarlos. Se deduce de lo anterior que los componentes del organismo van a ser considerados porel sistema inmune como propios, y por lo tanto, no van a ser atacados, en circunstancias normales.Podra decirse, entonces, que el principio esencial del funcionamiento del sistema inmune es distinguirentre lo propio y lo extrao, y atacar a este ltimo con la finalidad de intentar eliminarlo delorganismo.

A pesar de ser una disciplina biomdica relativamente reciente, la inmunologa ha aportadobeneficios muy importantes a la humanidad. La erradicacin de la viruela, as como el control exitosode otras enfermedades infecciosas como la poliomielitis, la difteria, la rabia, y el ttanos -gracias aldesarrollo de las vacunas-, son algunos ejemplos de ello (Fig.1.1).

AO

Numero de

casos

(miles)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980

Figura 1.1: El nmero de casos anuales de poliomielitis, una terribleenfermedad viral, declin marcadamente (como lo muestran estos datosde Estados Unidos de Amrica), al introducirse la vacunacin masiva(flechas). En Costa Rica, no se tiene notificacin de casos depoliomielitis desde 1973.


En la actualidad, la inmunologa contina en su rpida expansin y promete an muchoslogros ms, en reas tan relevantes como la superacin de las barreras del transplante, el tratamientode las alergias, las enfermedades autoinmunes, el cncer, y otras.

1.2 Desarrollo histrico de la inmunologa.

La disciplina que hoy llamamos inmunologa surgi hacia finales del siglo XIX, como unarama de la entonces naciente microbiologa, al iniciarse el estudio de la resistencia del organismohacia los agentes infecciosos. De hecho, la palabra inmunidad deriva del latn immunis oimmunitis, que significa "estar libre de, estar exento de", en referencia al estado de resistencia quemostraban los individuos que se recuperaban de una infeccin, durante las terribles epidemias queazotaban el continente europeo (as como otras regiones) en dicha poca.

Edward Jenner, un mdico rural ingls, ha sido considerado tradicionalmente como el padrede la inmunologa. En 1798 public sus observaciones empricas sobre la inmunidad hacia la viruela.Jenner logr inducir artificialmente esta inmunidad, inoculando en personas sanas el fludo de laspstulas (lesiones en la piel de las ubres) del ganado vacuno que se infectaba naturalmente con unvirus relacionado con el de la viruela, pero que causa una infeccin leve y benigna en el humano.Aunque su proceder no sera aceptable dentro de los principios ticos prevalecientes en laactualidad (experiment directamente con humanos!), de este modo estableci las bases de lavacunacin: la administracin deliberada de un agente infeccioso, o un derivado de este, en forma talque no cause la enfermedad, pero que induzca una inmunidad protectora. De hecho, Louis Pasteur,en Francia, acu cien aos despus la palabra vacuna, en honor a las observaciones de Jennersobre la relacin entre la enfermedad del ganado vacuno y la viruela humana. Coincidentemente, laviruela ha quedado registrada en la historia como la primera enfermedad infecciosa que el hombrelogra erradicar mundialmente, gracias a la vacunacin. La declaratoria de erradicacin de la viruelapor parte de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) se efectu en 1979.

En los albores de la inmunologa, el hallazgo de que ciertas sustancias de los fludoscorporales, tales como los anticuerpos, podan proteger a los individuos de los agentes infecciosos,o de sus toxinas, motiv a un grupo pionero de cientficos a pensar que la base de todo el sistema dedefensa era humoral (de los fludos). Por otra parte, los primeros hallazgos sobre la capacidad delas clulas blancas de la sangre (leucocitos) para ingerir y destruir microbios a travs del procesodenominado fagocitosis, sugera a otros importantes investigadores que la base de la resistencia alas infecciones era ms bien de origen celular. Esta dicotoma conceptual fue motivo de importantesdiscusiones y polmicas cientficas, hasta que se esclareci que ambas formas de defensa, la humoraly la celular, no son excluyentes, sino que se combinan armnicamente para lograr un objetivocomn, como se explicar a lo largo de este trabajo.

El inters por el estudio de la defensa contra los microorganismos represent el nacimientode la inmunologa, y sigue siendo una de sus lneas centrales en la actualidad. Sin embargo, a lo largode su desarrollo histrico, surgieron gradualmente otras lneas de estudio, no menos relevantes, queen conjunto conforman la inmunologa moderna.

Durante la dcada de 1940, diversas observaciones clnicas e investigaciones


experimentales, comenzaron a sealar que el sistema inmune juega un papel fundamental no solo enel combate de las infecciones, sino tambin en otros procesos tan importantes como las alergias, lasenfermedades autoinmunes, el transplante de tejidos y rganos, y algunos tipos de cncer.Podra decirse que, a partir de estos hallazgos, la inmunologa pas de su perodo clsico inicial -centrado exclusivamente en el estudio de la inmunidad a las infecciones- a un perodo moderno,mucho ms diversificado, complejo y multidisciplinario. El otorgamiento de numerosos PremiosNobel de Medicina y Fisiologa a estudiosos de la inmunologa (ver Apndice), es un reflejo delreconocimiento a su importancia, a lo largo de su evolucin histrica.

La mayor parte del conocimiento sobre los principios esenciales del sistema inmune ha sidodesarrollada posteriormente a la dcada de 1960, lo que muestra que la inmunologa es unadisciplina relativamente reciente, en la cual an falta muchsimo por conocer y comprender. En losltimos aos, los conocimientos bsicos en esta disciplina han experimentado un incrementoexplosivo, en parte gracias al gran desarrollo de las tcnicas bioqumicas y biofsicas, as como degentica molecular y biologa celular. En particular, el actual florecimiento de la genmica (estudiode la composicin gentica total de un organismo) y la protemica (estudio de la composicin totalde protenas de un organismo), generan nueva informacin a un ritmo impresionante, solo manejablemediante sofisticados sistemas de bioinformtica.

1.3 Las funciones del sistema inmune.

Las funciones del sistema inmune se pueden resumir en un solo principio bsico: distinguirentre lo "propio" y lo "no propio", para as intentar eliminar lo "no propio" (Fig.1.2).

SISTEMA INMUNE

propio no propiopropio

propio

no propio

no propio

no propio

no propio

Figura 1.2: El principio fundamental del sistema inmunees el distinguir los elementos "propios" de los "nopropios", e intentar eliminar estos ltimos para proteger laintegridad del organismo.


Las sustancias extraas o forneas al organismo se denominan antgenos. Tambin se utilizaen ocasiones el trmino inmungeno, con el mismo fin. Dentro de este marco general, es posibleclasificar las tareas que cumple el sistema inmune en tres grupos principales, resumidas en el Cuadro1.1:

Cuadro 1.1: Funciones del sistema inmune y consecuencias de su disminucin o suexacerbacin.________________________________________________________________________

Funcin Origen de Consecuencias de la Consecuencias de lalos antgenos exacerbacin disminucin

________________________________________________________________________

a. Defensa exgenos Hipersensibilidad Inmunodeficienciasb. Homeostasia endgenos Enferm. Autoinmunes ---c. Vigilancia endgenos --- Neoplasia (cncer)________________________________________________________________________

(a) La defensa inmunolgica es la funcin de reconocimiento y eliminacin de los agentesinfecciosos o sus productos. Se incluye aqu tambin la respuesta contra otros tipos de materialesexgenos al organismo, no necesariamente infecciosos. Histricamente, esta funcin del sistemainmune fue la primera en reconocerse, y es considerada como su funcin primordial.

(b) Se ha denominado funcin de homeostasia (mantenimiento del equilibrio interno) al papel quecumple el sistema inmune en el reconocimiento y eliminacin de clulas y molculas propias que hanenvejecido, o que se han deteriorado por diversas causas. Un ejemplo de esto es la eliminacin delos glbulos rojos (eritrocitos) circulantes, al cabo de una vida media de aproximadamente 120 das,por parte de las clulas fagocticas que se encuentran en los pequeos vasos del bazo, hgado, yotros sitios. Tambin puede incluirse dentro de esta funcin la accin reguladora que ejerce elsistema inmune en diversos procesos fisiolgicos normales, tales como la produccin de nuevasclulas sanguneas (hemopoyesis), la reparacin y regeneracin de tejidos lesionados, o el balancehormonal, entre otros ejemplos.

(c) Por ltimo, se ha llamado vigilancia inmunolgica a la funcin del sistema inmune que se encargade reconocer y atacar aquellas clulas que han sufrido mutaciones (cambios en la secuencia denucletidos de su cido desoxiribonucleico, ADN). Las clulas, al dividirse, deben replicar fielmentela informacin dada por la secuencia de nucletidos de su ADN. Sin embargo, este proceso estsujeto a errores, que aunque son muy poco frecuentes, ocurren y pueden generan mutaciones.Muchas de estas mutaciones no tienen ninguna consecuencia, pero algunas pueden dar origen a unaproliferacin descontrolada de las clulas, llegando a constituir un cncer (neoplasia). La idea centralde la vigilancia inmunolgica postula que el sistema inmune es capaz de detectar y eliminar a lasclulas que expresan mutaciones, protegindonos as de la aparicin de los diversos tipos de cncer.Cabe mencionar que esta funcin es una de las ms debatidas y menos comprendidas an.


1.4 Las barreras del organismo.

Nuestro organismo, al igual que el de todos los seres multicelulares, posee una serie debarreras que lo separan del medio externo, y que previenen la entrada de agentes extraos. Portanto, dichas barreras constituyen la primera lnea de defensa contra la invasin por microorganismosy sustancias forneas, y cumplen un papel muy importante, dado que reducen la labor del sistemainmune. Las barreras pueden clasificarse como fsicas (tambin llamadas mecnicas), qumicas, obiolgicas, y son fundamentales para la defensa, a pesar de su aparente trivialidad. Consideremosalgunos ejemplos:

(a) La piel es una eficiente barrera fsico-mecnica y, a la vez, qumica. Su integridad impide elpaso de los microorganismos del ambiente exterior hacia los tejidos internos. La presencia deglndulas especializadas para la secrecin de sudor y sebo, lleva al establecimiento de un ambientecido (pH 3-5) sobre la piel, que inhibe el crecimiento de muchos microorganismos. La relevanciade esta barrera se pone de manifiesto cuando por razones accidentales se produce su ruptura odao (heridas, quemaduras, etc.), aumentndose notablemente las posibilidades de infeccin. Otrasbarreras mecnicas estn ejemplificadas por la accin lavadora de las lgrimas, la saliva, lassecreciones mucosas, y la orina (adems de sus acciones qumicas). Por otra parte, las viscosidad yadhesividad de las secreciones mucosas constituyen una forma muy eficaz de atraparmicroorganismos y partculas. Las clulas epiteliales que recubren las superficies de la mucosarespiratoria poseen pequesimas protuberancias, los cilios, cuyo movimiento coordinado transportahacia el exterior, a modo de un barrido, el material que queda atrapado en las secreciones. La tos yel estornudo son dos mecanismos evidentemente expulsivos en el tracto respiratorio, al igual que elmovimiento peristltico intestinal, que puede verse aumentado en respuesta a una serie de estmulos.

(b) Las secreciones cidas del estmago (debidas fundamentalmente al cido clorhdrico producidopor sus clulas parietales) constituyen una barrera qumica para los microorganismos que ingresandiariamente al tracto digestivo junto con los alimentos. Durante su paso por el estmago, millones demicroorganismos son destrudos gracias a esta eficaz barrera. En los neonatos, la secrecin gstricano es tan fuertemente cida como en los adultos, por lo que esta barrera qumica les da una menorproteccin. Ejemplos de otras armas qumicas en nuestros fludos son las enzimas degradativascomo la lisozima, capaz de destruir componentes estructurales (ej. peptidoglicanos) de la pared debacterias, as como una gran variedad de pptidos con accin microbicida, tales como lalactoferrina, las defensinas, y otros.

(c) La mayor parte de nuestras superficies mucosas (conjuntivas, tractos digestivo, respiratorio, yurogenital) se encuentran siempre colonizadas por una serie de microorganismos, que sonconsiderados como nuestra flora normal en dichos sitios. Estos agentes se establecen gradualmenteen sus nichos naturales, a partir del momento en que nacemos, y conforman una barrera biolgicapara otros microorganismos, los cuales, para poder infectarnos a travs de las mucosas, debencompetir contra ellos por el espacio, sitios de adhesin y nutrientes limitados. Como una muestra dela importancia de este tipo de barrera, se puede sealar las consecuencias del uso de un antibitico


de amplio espectro que, al alterar la flora normal, puede llevar a desrdenes gastrointestinales, o alaumento de ciertas infecciones.

Aunque todas estas barreras del organismo constituyen mecanismos eficaces para disminuirla entrada de agentes infecciosos, es evidente que no constituyen una garanta absoluta deproteccin, ya que pueden ser superadas por infinidad de causas. Entonces, los materiales extraosque superan las barreras, encontrarn al sistema inmune, con su amplia gama de mecanismos dedefensa (Fig.1.3), los cuales sern descritos en el presente trabajo. Sin embargo, es importante tenerpresente que, as como nuestros sistemas de defensa han evolucionado durante millones de aos y sehan perfeccionado para protegernos de los agentes infecciosos, estos tambin han coevolucionadoparalelamente, para adquirir numerosos mecanismos que buscan evadir las defensas. La guerra entreagentes infecciosos y mecanismos de defensa puede ser considerada como una "carreraarmamentista" sin fin, a lo largo de la evolucin de las especies.

agentes "extraos"(antgenos)

barreras del organismo

Sistema Inmune

mec. inespecficos (innatos)mec. especficos (adquiridos)

Figura 1.3: Las barreras del organismo son una parte importante de laestrategia general para la defensa, ya que reducen la entrada desustancias y microorganismos del medio externo. Cuando las barreras sonsuperadas por un agente que es reconocido como extrao por el sistemainmune, este activa sus distintos mecanismos de defensa (inespecficos yespecficos), para tratar de eliminarlo.


1.5 Los tipos de inmunidad: inespecfica y especfica.

Cuando las barreras primarias del organismo son superadas, el sistema inmune debe iniciarsu accin. Para esto, han surgido durante la evolucin dos grupos generales de mecanismos (Fig.1.4):

(a) los mecanismos inespecficos son aquellos que actan indiscriminadamente contra cualquiermaterial forneo, sin hacer ninguna distincin en cuanto al tipo de microbio o de sustancia invasora.Estos mecanismos son innatos, es decir, estn presentes desde el nacimiento, y se encuentran anen los grupos ms simples de animales invertebrados de la escala filogentica. Como ejemplos deestos mecanismos podemos citar la fagocitosis (un proceso de ingestin de partculas ymicroorganismos por parte de clulas especializadas), las respuestas inflamatorias, el sistema deprotenas del complemento, y otros. Dichos mecanismos se describen en mayor detalle en elCaptulo 3.

(b) los mecanismos especficos, como su nombre lo indica, son aquellos capaces de distinguir eltipo de antgeno invasor, para generar as una respuesta altamente selectiva por parte del sistemainmune. Estos mecanismos son mucho ms elaborados que los inespecficos, y aparecieron durantela evolucin con el surgimiento de los animales vertebrados (iniciando con los peces cartilaginosos yseos). La propiedad ms interesante que poseen los mecanismos especficos es la capacidad deproveer una adaptacin al medio, es decir, de mostrar respuestas inmunes cada vez mayores y mseficientes ante el estmulo repetido por parte de un mismo antgeno. Esta propiedad es conocidacomo la memoria inmunolgica, y se describe en el Captulo 4. Por esta razn, se dice que losmecanismos especficos conllevan a estados de inmunidad adquirida (en contraposicin a lainmunidad innata de los mecanismos inespecficos), ya que la respuesta del individuo depender delos estmulos antignicos a los que se vea sometido durante su vida.

SISTEMAINMUNE

Mecanismos

Mecanismos

inespecficos

especficos

Celulares

Celulares

Humorales

Humorales

(ej. fagocitos)

(ej. complemento)

(ej. linfocitos T)

(ej. anticuerpos)

Figura 1.4: Clasificacin de tipos de mecanismos inmunes y algunos ejemplos.


Es fundamental destacar aqu que ambos grupos de mecanismos inmunes, los inespecficos yespecficos, no son excluyentes. Ms bien, los dos se activan concomitantemente cuando el sistemainmune es llamado a actuar, y trabajan en estrecha cooperacin. Una clasificacin muy utilizada delos mecanismos inmunes es la de dividirlos en humorales (cuando dependen de la accin desustancias solubles halladas en los distintos fludos corporales) y celulares (cuando dependen de laaccin directa de las clulas de defensa), como se ilustra en la Fig.1.4. Nuevamente, recordemosque el sistema inmune se activa como un todo, es decir, con la participacin simultnea ycooperativa de mecanismos celulares y humorales, tanto inespecficos como especficos.


Captulo 2

CONSTITUCION DEL SISTEMA INMUNE

2.1 Constitucin del Sistema Inmune.

Al igual que otros sistemas de nuestro organismo, el sistema inmune est formado porclulas. Sin embargo, una propiedad que lo distingue de otros sistemas, es la capacidad de susclulas para movilizarse y circular en forma libre, adems de poder agruparse en tejidos y rganos.El desplazamiento de las clulas inmunes es fundamental para la eficiencia de sus funcionesdefensivas, en analoga con un sistema de patrullaje. Adems de actuar directamente contra unavariedad de antgenos, dichas clulas pueden liberar una gran variedad de sustancias al mediocircundante y a los fludos corporales, para coordinar las respuestas frente a los antgenos, as comopara combatirlos con sus diversos mecanismos efectores.

Los glbulos blancos de la sangre, o leucocitos, constituyen las clulas principales delsistema inmune. Normalmente, se encuentran en concentraciones de 5.000-10.000 leucocitos por l(microlitro, equivale a 1 mm3) de sangre circulante, en el adulto. Sin embargo, esta cifra puedeaumentar notablemente cuando se presentan infecciones, u otros estmulos que promueven laproduccin de clulas sanguneas.

Podemos dividir a los leucocitos sanguneos en dos grupos, con base en su morfologamicroscpica. Los mononucleares, denominados as por su ncleo nico, no segmentado, incluyena los monocitos y los linfocitos. Por otra parte, los granulocitos, as llamados por su citoplasma deaspecto granular, incluyen a los basfilos, los eosinfilos, y los polimorfonucleares neutrfilos (Fig.2.1).

Leucocitos

mononucleares

granulocitos

monocitos

linfocitos

basfilos

eosinfilos

neutrfilos

T

B

NK

Figura 2.1: Clasificacin de los leucocitos, clulas del sistema inmune.


2.2 Las Clulas del Sistema Inmune.

Monocitos y macrfagos

Al igual que todas las clulas sanguneas, se forman en la mdula sea. En la circulacin seles encuentra como monocitos, con un dimetro de 10-18 m, un ncleo no segmentado concromatina laxa, y un citoplasma de granularidad tenue. Normalmente constituyen un 2-8% de losleucocitos sanguneos. Estas clulas se distribuyen rpidamente por los tejidos, en donde sedenominan macrfagos. El sistema mononuclear fagoctico (tambin llamado sistema retculo-endotelial) est compuesto por macrfagos que tapizan gran parte de la microvasculatura en distintosrganos. Los macrfagos son una poblacin celular heterognea, que puede adquirir caractersticasparticulares segn los tejidos en donde se encuentre. Su denominacin vara tambin segn lalocalizacin anatmica: microgla en el cerebro, clulas de Kupffer en el hgado, macrfagosalveolares en los pulmones, macrfagos peritoneales en la cavidad peritoneal, macrfagos esplnicosen el bazo, clulas mesangiales en los riones, clulas de Langerhans en la piel, osteoclastos en loshuesos, etc.

Las funciones principales de los macrfagos incluyen la fagocitosis (capacidad de ingerir ointernalizar partculas y microorganismos; ver Captulo 3) y subsiguiente accin microbicida, y elprocesamiento y presentacin de antgenos a los linfocitos T (ver Captulo 4).

Polimorfonucleares neutrfilos (PMN)

Los PMN (o simplemente neutrfilos) constituyen la amplia mayora de los leucocitoscirculantes en el humano (40-70%). Poseen un dimetro de 10-20 m, con un ncleo dividido ensegmentos de morfologa irregular, y un citoplasma granular que se tie tenuemente con loscolorantes comunmente utilizados en anlisis sanguneos (tincin de Giemsa o de Wright). Al igualque los macrfagos, los PMN poseen una gran capacidad fagoctica y microbicida, pero noparticipan en el proceso de la presentacin de antgenos a los linfocitos T. Su vida media es de 2-3das, liberndose desde la mdula sea a una tasa de aproximadamente 7 millones de clulas cadaminuto. Durante los procesos inflamatorios agudos, los PMN sanguneos son rpidamentemarginados hacia el endotelio de las paredes de la microvasculatura, al cual se adhieren fuertemente,para finalmente atravesarlo (mediante diapdesis) y llegar a los tejidos lesionados o a los focos deinfeccin, mediante el fenmeno de quimiotaxis (atraccin por gradientes qumicos de mediadoresinflamatorios).

Basfilos

Estas clulas son escasas en la sangre circulante (


contenido de estos grnulos durante procesos inflamatorios y alrgicos, la histamina y otrosmediadores vasoactivos causan un aumento en la permeabilidad microvascular, y tambin estimulanla contraccin de msculo liso. De ah la importancia de estas clulas en las alergias y otrosfenmenos inflamatorios. En la superficie de los basfilos y mastocitos existen receptores proteicospara las inmunoglobulinas E (IgE; ver adelante), los cuales participan en los mecanismos de alergia ohipersensibilidad tipo I (ver Captulo 5).

Eosinfilos

Estas clulas se encuentran normalmente en una proporcin de 2-5% de los leucocitossanguneos, pero su nmero se eleva marcadamente ante ciertas infecciones parasitarias(especialmente por helmintos) o en condiciones de alergia (hipersensibilidad tipo I). Existe evidenciade su papel en la defensa contra parsitos, dado que contienen potentes sustancias capaces dedaarlos (ej. MBP, del ingls major basic protein, o protena bsica principal). Sin embargo, lasmismas sustancias defensivas pueden promover la inflamacin y el dao a nuestros propios tejidos, yhay tambin evidencia de que los eosinfilos participan en enfermedades alrgicas e inflamatorias.Interesantemente, los eosinfilos producen algunas enzimas que degradan o inactivan ciertosmediadores de la inflamacin producidos por los mastocitos: la histaminasa (inactiva la histamina) yla arilsulfatasa (inactiva ciertos leucotrienos, antes denominados "SRS-A", sustancia de reaccinlenta de la anafilaxia). Esto hace pensar en un posible papel dual en la regulacin de los fenmenosinflamatorios, an poco comprendido.

Linfocitos T

Los linfocitos (tanto los T como los B) son los nicos leucocitos capaces de actuar de modoespecfico en respuesta a los antgenos, y por tanto constituyen el sistema inmune especfico en todoslos animales vertebrados, como se describi en el Captulo 1. Un adulto promedio poseeaproximadamente 2x1012 linfocitos en todo su organismo, lo cual representa cerca del 2% de supeso corporal. Normalmente, un 20-40% de los leucocitos sanguneos son linfocitos, y de estos,alrededor del 70-80% corresponden a linfocitos T.

Los linfocitos T se pueden considerar clulas centrales de nuestro sistema inmune, ya que deellas depende, en gran medida, el reconocimiento especfico de antgenos, la activacin de lasdistintas ramas de la respuesta inmune, y sobretodo, su regulacin. Estas clulas poseen receptoresproteicos en su superficie, que les permiten reconocer especficamente a los antgenos, como sedescribir adelante.

Durante su desarrollo, los precursores de los linfocitos T formados en la mdula sea, viajanal timo para completar all un proceso de maduracin y de seleccin (Fig. 2.2). De ello se deriva sunombre de linfocitos "T" (timo). Este proceso de seleccin y diferenciacin celular en el timo,culmina con la produccin de distintas subpoblaciones de linfocitos T, que se especializan enfunciones diferentes. Un grupo de clulas, al cual distinguimos por la presencia de una protena demembrana denominada CD4, se conoce como la subpoblacin de linfocitos T cooperadores (Th,del ingls helper). Este grupo de clulas Th se encarga de la activacin y regulacin de otras clulas,como se explicar adelante, a travs de la secrecin de una serie de molculas de comunicacin


intercelular, denominadas colectivamente citokinas. Por otro lado, la subpoblacin de los linfocitosT citotxicos (Tc), reconocible por la presencia de otra protena de superficie denominada CD8,tiene como funcin la destruccin o lisis de clulas que han sido alteradas o infectadas por patgenosintracelulares, por ejemplo los virus.

Linfocitos B

Alrededor del 15-20% de los linfocitos sanguneos corresponden a esta poblacin celular.Los linfocitos B se forman y maduran en la mdula sea, y durante este proceso adquieren lacapacidad de expresar receptores en su superficie que les permiten el reconocimiento especfico delantgeno. En el caso de los linfocitos B, estos receptores son los anticuerpos (inmunoglobulinas)anclados en su membrana celular. Cuando los linfocitos B se activan, por distintos estmulos, sediferencian gradualmente en clulas plasmticas, cuya funcin es secretar anticuerpos a los fludosdel organismo. A pesar de la reconocida longevidad de los linfocitos (de meses o incluso aos), lasclulas plasmticas son terminales, con una vida media de apenas unos das.

Clulas NK

Constituyen un 2-15% de las clulas mononucleares sanguneas. Aunque su morfologa essimilar a la de los linfocitos, las clulas NK no expresan los receptores para reconocimientoespecfico de antgenos que poseen estos ltimos. Las clulas NK son capaces de ejercer unaaccin citotxica sobre clulas alteradas por mutaciones, o infectadas por agentes intracelulares.Aunque su funcin se asemeja a la de los linfocitos Tc, su sistema de reconocimiento es diferente yms complejo. Adems, su nmero y actividad no se pueden incrementar mediante la inmunizacincon un antgeno. Al contrario, las clulas NK se encuentran presentes en el organismo como unelemento innato, independientemente de la presencia de antgenos exgenos. De hecho, su nombrederiva de esta presencia natural o innata, ya que "NK" viene de las siglas en ingls natural killer(asesinas naturales).

2.3 Organos del Sistema Inmune

Los rganos que componen el sistema inmune se pueden agrupar en dos categoras, segnsus caractersticas funcionales. Los rganos denominados primarios o centrales, son losresponsables de la produccin y la diferenciacin de los linfocitos T y B. En ellos, los precursores delos linfocitos logran alcanzar su estado maduro e inmunolgicamente competente para reconocer yresponder ante los antgenos. Por otra parte, los rganos secundarios o perifricos, son aquellossitios anatmicos que son colonizados por los linfocitos maduros (provenientes de los rganosprimarios), en donde se inician y se llevan a cabo, en gran medida, las respuestas inmunes.

Los dos rganos primarios del sistema inmune son la mdula sea y el timo. Los rganossecundarios incluyen fundamentalmente el bazo, los ganglios linfticos, los ndulos linfticos yacmulos linfoides de las mucosas, las placas de Peyer, y las amgdalas, entre otras estructuras.


Mdula sea

Este tejido esponjoso se encuentra en el interior de los huesos, y contiene las clulasprecursoras de todos los tipos celulares sanguneos. El proceso de formacin de las clulassanguneas se denomina hemopoyesis. En la mdula ocurre la proliferacin y la diferenciacingradual de las clulas precursoras pluripotenciales en las distintas lneas especializadas: la seriemieloide, que incluye a todos los granulocitos (eosinfilos, basfilos y neutrfilos) y a los monocitos;la serie linfoide, que abarca todos los linfocitos; la serie eritroide, que genera los glbulos rojos oeritrocitos; y la serie megacarioctica, que culmina con la formacin de las plaquetas, importantespara la coagulacin y en las respuestas inflamatorias.

Cuando los distintos tipos de leucocitos abandonan la mdula sea para salir a la circulacin,ya han alcanzado su estado maduro, con una sola excepcin: los linfocitos T. Estos tienen laparticularidad de ser liberados como precursores inmaduros que migran hacia el timo, en dondecompletan su proceso de diferenciacin celular. En las aves, se descubri originalmente que loslinfocitos B inmaduros salen de la mdula sea hacia un rgano linfoide localizado en su tractodigestivo, llamado bursa de Fabricius, para completar su maduracin. De hecho, el nombre delinfocitos "B" se origin de este descubrimiento. Debido a este fenmeno, durante muchos aos sesospech que en los mamferos ocurriera una situacin anloga. Sin embargo, se sabe ahora que loslinfocitos B, en el humano y otros mamferos, completan su maduracin en la misma mdula sea, enmicroambientes especializados que se han denominado como "sitios equivalentes de la bursa". De allsalen posteriormente para colonizar a los rganos perifricos del sistema inmune.

Timo

Este rgano primario es sin duda central para el sistema inmune, en especial durante lasprimeras etapas de la vida, dado que es el sitio anatmico en donde ocurre la maduracin ydiferenciacin de los distintos tipos de linfocitos T. Los precursores de los linfocitos T, producidospor la mdula sea, ingresan a este rgano e inician su diferenciacin en una estrecha interaccin ycomunicacin con sus clulas, las cuales les proveen de una serie de sustancias indispensables paradichos procesos (factores tmicos). La estructura celular especializada del timo es crucial para laseleccin y "educacin" de dichos precursores, en cuanto a establecer el principio de la distincinentre lo propio y lo no-propio, en un complejo proceso que an se investiga intensamente. Unaevidencia de la seleccin celular que se desarrolla dentro del timo, es el hecho de que menos de un10% de los precursores que ingresan al rgano sobreviven y salen como linfocitos T maduros: el90% restante o ms de las clulas en desarrollo muere durante el proceso. Como se muestra en laFig. 2.2, los linfocitos T se diferencian en dos grandes subpoblaciones principales, Th y Tc(previamente descritas en la seccin 2.2).

El timo es un rgano que juega un papel inmunolgico primordial en las primeras etapas dela vida, y que gradualmente involuciona y degenera con la edad. Especialmente despus dealcanzarse la pubertad, el tejido tmico funcional es reemplazado aceleradamente por tejido graso ytejido conectivo. La ausencia de formacin del timo durante el desarrollo embrionario (como sucedeen la enfermedad llamada aplasia tmica congnita, o sndrome de Di George) tiene consecuenciasmortales para el individuo, que queda a merced de los agentes infecciosos. Sin embargo, la


eliminacin quirrgica de este rgano en la vida adulta no parece traer ninguna consecuencia grave.Por qu ocurre la involucin del timo, y cmo se reemplazan sus funciones en las etapas msavanzadas de su involucin, son preguntas para las que an no se tienen respuestas completas.

pre-B B

B

pre-T

cl. plasmticaTh Tc

mdula sea

timo

inmunidad celular especfica inmunidad humoral especfica

Figura 2.2: Diferenciacin celular de los linfocitos T y B. Los precursores de ambaspoblaciones linfocitarias se forman en la mdula sea, al igual que todas las clulassanguneas. Sin embargo, los precursores de T (inmaduros) emigran al timo, en dondese diferencian finalmente en dos subpoblaciones principales, linfocitos T cooperadores(Th) y T citotxicos (Tc). Los linfocitos B maduran en regiones especializadas de lamisma mdula, y son liberados a la circulacin como clulas maduras, que al serestimuladas se diferencian finalmente a clulas plasmticas. Los linfocitos T son losresponsables de la inmunidad celular especfica, mientras los B se encargan de lainmunidad humoral especfica.

Organos secundarios

Como se describi, estos rganos incluyen el bazo, los ganglios linfticos, los ndulos yacmulos submucosos, las amgdalas, las placas de Peyer, el apndice, entre otras estructurasanatmicas. Todos estos sitios son colonizados por linfocitos maduros y funcionales(inmunocompetentes), y se ubican estratgicamente en el organismo para defender los posibles sitiosde entrada de agentes infecciosos, tales como las superficies mucosas (respiratoria, oral, intestinal,


genitourinaria, conjuntival), as como las vas de circulacin sangunea y linftica. Todos estosrganos son sitios importantes de captacin de antgenos, microorganismos, etc. En ellos, loslinfocitos T y B, en asociacin con otras clulas accesorias del sistema inmune, se activan, proliferan,y generan las distintas armas de la respuesta especfica, tales como los anticuerpos y los linfocitos Tcitotxicos.

Bazo

El bazo es un rgano secundario del sistema inmune, en donde se capturan eficientementelos antgenos que han alcanzado el torrente sanguneo. La compleja red de pequeos vasos capilaresdel bazo (sinusoides esplnicos) acta a modo de un filtro, en el cual las clulas fagocticas atrapan alas sustancias extraas, para iniciar la respuesta inmune especfica en las reas ricas en linfocitos querodean a las arteriolas, denominadas "pulpa blanca" del bazo. En estas zonas se encuentranaglomeraciones de linfocitos T y B, junto con clulas del grupo de los macrfagos, en una intensaactividad proliferativa. Estas aglomeraciones, denominadas centros germinales, poseen unaorganizacin caracterstica, en la cual la porcin central es rica en linfocitos T, mientras la periferiaposee principalmente linfocitos B, que se diferencian gradualmente en clulas plasmticas, liberandograndes cantidades de anticuerpos a la circulacin.

Ganglios linfticos

Los ganglios linfticos constituyen un sistema de filtracin distribudo a lo largo del conjuntode pequeos vasos que recogen la linfa desde los tejidos, llevndola de nuevo hasta la circulacinsangunea. Para realizar esto, la linfa debe desplazarse por los vasos linfticos a travs de unconjunto de ganglios, dispuestos en series o cadenas, colocados en diversas regiones del organismo.Los ganglios son estructuras encapsuladas pequeas, de apenas unos cuantos milmetros de grosor,que poseen entradas para los vasos linfticos aferentes que drenan un determinado tejido, y una oms salidas para los vasos linfticos eferentes, por los cuales la linfa sale y contina su recorrido,hasta desembocar finalmente en la circulacin sangunea, a travs del conducto torcico (Fig. 2.3).

Cuando ocurre una fuerte estimulacin de linfocitos en los ganglios que drenan unadeterminada regin tisular, por ejemplo en respuesta a una infeccin localizada u otro tipo de lesin,los ganglios se inflaman y aumentan de volumen, pudiendo palparse mediante un examen fsico.

2.4 Trfico linfoctico

Los linfocitos recirculan constantemente entre el sistema sanguneo y el sistema linftico, locual aumenta su probabilidad de encontrar agentes extraos al organismo. En los ganglios linfticos,los linfocitos pasan de la circulacin sangunea a la linftica, atravesando el endotelio especializadode las vnulas. Al ser vertidos en el sistema de vasos linfticos, los linfocitos vuelven a la circulacinsangunea a travs del conducto torcico, el cual desemboca en la vena subclavia izquierda (Fig.2.3).

El sistema linftico se origina de pequesimos vasos ciegos que nacen en los tejidos, y que


se agrupan gradualmente en vasos de mayor calibre, que llevan a la linfa y a los linfocitos a travs delos ganglios, para desembocar finalmente en la circulacin sangunea. El mayor vaso linftico delorganismo, el conducto torcico, posee un dimetro de apenas unos milmetros. Dado que no existeun rgano de bombeo (como el corazn) en el sistema linftico, el movimiento de la linfa ocurregracias a conjuntos de vlvulas distribudas a lo largo de los vasos, que actan unidireccionalmentecuando estos son presionados por el movimiento muscular, la respiracin, etc. Por ejemplo, la linfaviaja ms lentamente al dormir o descansar, y ms rpidamente durante la actividad fsica, dadas lasdiferencias de movimiento muscular en dichas condiciones.

pulmones

arterias

capilares sanguneos

capilares linfticos

vasoslinfticos

ganglioslinfticos

conductotorcico

circulacin pulmonar

Figura 2.3: Rutas de recirculacin de los linfocitos entre lossistemas sanguneo y linftico.


Captulo 3

RESPUESTA INMUNE INESPECIFICA

3.1 Mecanismos Inespecficos.

Como se mencion en el Captulo 1, el sistema inmune cuenta con una serie de mecanismosgenerales de defensa, que no hacen distincin entre el tipo de agente extrao que invade alorganismo, por lo que se denominan inespecficos. Estos mecanismos innatos constituyen unaimportante primera lnea de defensa, al romperse las barreras del organismo, ya que actan en formamuy rpida, a diferencia de los mecanismos especficos.

Fagocitosis

La fagocitosis es el proceso de ingestin o internalizacin de partculas, microorganismos, uotros materiales insolubles, por parte de los neutrfilos (PMN) o los macrfagos. Estos dos tiposcelulares son los principales fagocitos del organismo. La membrana de la clula fagoctica adhiereinicialmente a la partcula, y la rodea gradualmente hasta englobarla dentro de una vacuola quequeda atrapada dentro del citoplasma. Cuando la partcula se encuentra previamente recubierta deanticuerpos u otros factores (por ejemplo, algunos componentes del sistema de complemento), lafagocitosis se facilita significativamente, fenmeno que se denomina opsonizacin.

La vacuola fagoctica (fagosoma) se fusiona con algunos lisosomas, los cuales vierten en ellauna serie de enzimas y sustancias que degradan la partcula o microorganismo endocitado (Fig. 3.1).Los fagocitos utilizan sistemas de reconocimiento primitivos (e inespecficos) para la distincin de laspartculas a ingerir, generalmente basados en la interaccin con ciertas estructuras comunes amuchos tipos de microorganismos. Un ejemplo de estos sistemas son los receptores tipo Toll (TLR),de reciente descubrimiento.

Polimofonuclear neutrfilo

partculas

fagosoma

fagolisosoma

Figura 3.1: Fagocitosis de partculas (ej. bacterias) por un leucocito polimorfonuclear neutrfilo.


Los individuos que nacen con defectos genticos en los mecanismos degradativos ymicrobicidas que participan en el proceso de fagocitosis, muestran una mayor susceptibilidad ainfecciones, especialmente por bacterias, que pueden evolucionar a septicemias fatales. Un ejemplode esto es la enfermedad granulomatosa crnica, una inmunodeficiencia primaria ligada alcromosoma X.

Inflamacin

La inflamacin se define como una respuesta al dao tisular causado por un determinadoagente, sea fsico, qumico o biolgico. Sus signos cardinales fueron definidos desde la poca de lacultura griega como "calor, rubor, tumor, y dolor". Estos signos se explican con base en los cambioshemodinmicos que sufre la microvasculatura ante los estmulos inducidos por un conjunto demediadores qumicos del proceso.

Los grados moderados de inflamacin tisular son beneficiosos, ya que se produce unaumento de la permeabilidad microvascular en el sitio lesionado, que permite la afluencia deanticuerpos y otros componentes defensivos del plasma, as como la llegada de leucocitos al tejidolesionado. An el dolor, que se genera como parte de la respuesta inflamatoria, es beneficioso en elsentido de que es un mecanismo para obligar al reposo, inmovilizacin y proteccin de la zonaafectada, que favorezca la reparacin o la regeneracin del tejido. Sin embargo, las respuestasinflamatorias de magnitud desproporcionada, o de duracin crnica, pueden convertirse en unaespada de dos filos, pudiendo llegar a lesionar los tejidos propios y poner en grave riesgo la saluddel individuo.

La inflamacin se caracteriza por ser un mecanismo universal de respuesta inespecfica a unalesin tisular, y es un mecanismo innato que favorece el inicio de las respuestas inmunes especficas.

La respuesta de fase aguda

Como parte de las respuestas inflamatorias, se liberan ciertos mediadores proteicos quecausan una reaccin particular en el hgado, denominada respuesta de fase aguda. En estareaccin, los hepatocitos secretan cantidades aumentadas de una serie de protenas, conocidascolectivamente como componentes de fase aguda. Algunas de ellas poseen accin antimicrobiana yopsonizante, ayudando inespecficamente a los mecanismos de defensa. Un ejemplo de ellas es laprotena C-reactiva, una protena plasmtica del grupo de las pentraxinas, cuya concentracin seeleva hasta cientos de veces en respuesta a estmulos inflamatorios. Por esta razn, en loslaboratorios clnicos se cuantifica la protena C-reactiva como un indicador general del procesoinflamatorio.

El sistema de complemento

El complemento (C') es un sistema formado por ms de 20 protenas plasmticas, que seactivan a modo de cascada, como un mecanismo inespecfico de defensa. El sistema puede seractivado de tres maneras: (a) la va clsica de activacin es iniciada por ciertos tipos de anticuerpos


(IgM e IgG) cuando se unen con un antgeno; (b) la va alterna de activacin es iniciadadirectamente por la presencia de estructuras polimricas presentes en la superficie de ciertosmicroorganismos; y (c) la activacin por la va de las lectinas utiliza protenas que reconocenalgunos carbohidratos microbianos, como la MBL o lectina de unin al mann (Fig. 3.2).

La activacin del sistema, por cualquiera de las tres vas, promueve fuertemente lainflamacin, la opsonizacin, la atraccin de leucocitos al tejido involucrado, y finalmente, el ataqueltico a membranas de microorganismos o clulas indeseables, causando su destruccin. Este ltimoefecto es llevado a cabo por los componentes terminales de la cascada (C5-C9), que en conjuntoensamblan el complejo de ataque a membranas.

C1 C4 C2

C3 C5 C6 C7 C8 C9

C3 factor B

complejos Ag-Ac

superficies microbianas

VIA CLASICA

VIA ALTERNA

VIA DE LECTINAS(MBL)

Figura 3.2: Componentes del sistema de Complemento y su secuencia de activacin, segnla va clsica, la va alterna, o la va de las lectinas. MBL: lectina de unin a manosa.


Captulo 4

RESPUESTA INMUNE ESPECIFICA

4.1 Las bases moleculares de la especificidad.

Antgenos o inmungenos

Un antgeno o inmungeno se define como cualquier sustancia que, al contactar alorganismo, induce una respuesta inmune especfica. Ambos trminos pueden utilizarse comosinnimos (aunque en sentido estricto pueden emplearse con distinta connotacin). La naturalezaqumica de los antgenos puede ser muy variada. Principalmente las protenas, los carbohidratos, loslpidos, y sus combinaciones (glicoprotenas, proteoglicanos, lipoprotenas, glicolpidos) actan comoantgenos. Ocasionalmente los cidos nucleicos pueden funcionar tambin como antgenos, aunquesu inmunogenicidad tiende a ser menor.

La inmunogenicidad, o capacidad de un antgeno para inducir una respuesta especfica,est dada por una serie de factores, algunos de los cuales dependen de la sustancia, y otros delorganismo al que es enfrentada. De tal modo, la inmunogenicidad no es una caracterstica intrnsecade las molculas, sino una propiedad relativa: una sustancia muy inmunognica para un individuo,puede ser poco o no inmunognica para otro. Entre los factores relacionados directamente con elantgeno se destacan tres. El primero es el carcter de "extrao" para el organismo. El segundo es sumasa molecular, la cual generalmente debe ser superior a los 3.000-5.000 daltons. Por ltimo, lasustancia debe ser degradable por el organismo, generalmente.

Haptenos

Las sustancias de bajo peso molecular (menores de unos 2.000-3.000 daltons) no soncapaces de inducir una respuesta inmune por s solas. Sin embargo, si estas son acopladas a unamolcula de mayor tamao (que acta como un transportador), adquieren inmunogenicidad,pudiendo inducir la formacin de anticuerpos contra ellas, por ejemplo. Tales sustancias secomportan como haptenos. Un hapteno por s solo (no acoplado a un transportador) es capaz deunirse a los anticuerpos que lo reconocen especficamente, si estos se han producido previamentepor el mecanismo hapteno-transportador sealado (Fig. 4.1). Sin embargo, un un hapteno, por ssolo, no es capaz de inducir una respuesta inmune.

El concepto de hapteno es importante cuando se desea producir anticuerpos contrasustancias de bajo peso molecular, por ejemplo, para realizar una determinacin de laboratorio.Tambin nos permite comprender las reacciones inmunolgicas que se desencadenan en elorganismo por el contacto con diversas sustancias de bajo peso molecular, tales como


medicamentos, cosmticos, colorantes, aditivos de los alimentos, etc. En determinadas condicionesestas sustancias pueden actuar como haptenos, reaccionar con algunos componentes del organismo,y adquirir inmunogenicidad. En las subsiguientes exposiciones a la misma sustancia, esta puede serreconocida por los anticuerpos formados, y causar diversos tipos de reacciones, entre ellas algunasde tipo alrgico (ver Captulo 5). La penicilina, por ejemplo, es un antibitico de bajo pesomolecular que puede comportarse como un hapteno, pudiendo ocasionar reacciones alrgicas muygraves en algunos individuos.

C

C

C

C

C

C

H

H

H N

N

O

O

O O

(A) (B)

Figura 4.1: (A) estructura qumica del dinitrofenol (DNP), un hapteno que reaccionafcilmente con las protenas, unindose covalentemente. En (B), se representa elhapteno DNP unido a una protena "transportadora", en tres sitios de la misma.

Epitopo o determinante antignico

Un agente infeccioso, an el ms pequeo virus, est formado por mltiples componentesmoleculares, cada uno de los cuales puede actuar potencialmente como un antgeno individual.Cuando las clulas del sistema inmune reconocen a un antgeno para iniciar una respuesta especficahacia l, en realidad reconocen pequeas regiones moleculares de este, cada una de las cuales sedenomina un epitopo o determinante antignico (Fig. 4.2). Se deduce de lo anterior que un antgenoposee mltiples epitopos que pueden ser reconocidos por las clulas del sistema inmune especfico,los linfocitos T y B. En una protena, por ejemplo, un epitopo est tpicamente formado por unos 6-10 residuos de aminocidos. Por lo tanto, dependiendo del tamao y la complejidad de un antgenoproteico (o de otra naturaleza qumica), van a existir una serie de epitopos, potencialmente.

En trminos generales, en una molcula antignica, los epitopos reconocidos por loslinfocitos B (y los anticuerpos producidos por estos) tienden a localizarse en sus regiones msexpuestas a los solventes acuosos, mientras que los epitopos que estimulan a los linfocitos T tiendena localizarse en sitios ms internos de sus estructuras. Esto es, las regiones ms hidroflicas tienden aser mayormente reconocidas por los anticuerpos, mientras las de carcter ms hidrofbico tienden a


constituir epitopos potenciales para los linfocitos T.El conocimiento de la estructura fina de los principales epitopos de los distintos agentes

infecciosos es de gran importancia para la comprensin de la inmunidad hacia estos, y para el diseode vacunas eficaces. Igualmente, en el campo de las enfermedades autoinmunes, se investigaintensamente cules son los antgenos propios, y los epitopos involucrados, que se convierten en elblanco del ataque inmune, con el fin de buscar posibles nuevas formas de terapia (ver Captulo 5)

epitopo 1

anticuerposanti-1

epitopo 2

anticuerposanti-2

Figura 4.2: Los epitopos de un antgeno son pequeas porciones que sonreconocidas especficamente por los receptores de los linfocitos T y B, as comopor los anticuerpos que estos ltimos secretan. An los agentes infecciosos mssimples y pequeos como los virus, poseen varios componentes que actancomo antgenos, cada uno de los cuales contiene mltiples epitopos.

Especificidad molecular

Qu le proporciona a los linfocitos su especificidad para un antgeno (o ms exactamente,para un epitopo de ese antgeno)? El reconocimiento del antgeno por parte de los linfocitos serealiza a travs de protenas especializadas de su superficie celular, que actan como receptoresespecficos. Estas molculas poseen una regin que funciona como sitio de reconocimiento durantela interaccin con el antgeno. En el caso de los linfocitos B, el receptor para antgeno es la molculade anticuerpo o inmunoglobulina, anclada a su membrana. Los linfocitos T utilizan un receptordistinto para reconocer antgenos, denominado simplemente como "receptor de la clula T" (TCR).Cada clula linfoctica, sea B o T, posee algunos miles de receptores para antgeno idnticos en susuperficie.


La especificidad de la unin entre un antgeno dado y su receptor en los linfocitos se debe ala complementariedad tridimensional entre ambos. Esta unin es por lo tanto selectiva,especfica, reversible (no es una reaccin qumica covalente), y est regida por los mismos principiosque operan en otros sistemas comunes de reconocimiento entre molculas en la naturaleza, talescomo la unin de una hormona a su receptor, de una enzima a su sustrato, etc.

La complementariedad tridimensional entre un epitopo y su receptor lleva al establecimientode una serie de fuerzas de atraccin entre las dos partes, que sern mayores en cuanto mejor sea elajuste de las formas (y por ende, menores las distancias entre los tomos que participan en lainteraccin). Esta fuerza de unin entre un antgeno y un receptor complementario que lo reconoce,se denomina afinidad. A mayor complementariedad, mayor afinidad, y viceversa.

Reacciones cruzadas

Un anticuerpo, o un receptor de linfocito T, pueden distinguir fcilmente entre dos o msantgenos con estructuras diferentes, por lo que el reconocimiento se considera especfico (enanaloga con el concepto de llave y cerradura). Sin embargo, la especificidad no es un conceptoabsoluto, ya que es normal que un anticuerpo o un receptor puedan interaccionar con antgenosestructuralmente similares al antgeno complementario, aunque no idnticos en sentido estricto. Porejemplo, cuando un anticuerpo producido contra el antgeno X es capaz de reconocer a un antgenoX' (estructuralmente similar a X, pero no idntico), denominamos al fenmeno como una reaccincruzada, o reconocimiento cruzado El mismo concepto es aplicable al reconocimiento de antgenospor parte de los linfocitos T.

Las reacciones cruzadas introducen un principio de "flexibilidad" muy importante dentro delmarco conceptual de la especificidad inmunolgica. Los agentes infecciosos tienen gran capacidadpara mutar, cambiando rpidamente pequeos puntos en la estructura de sus componentes.Adems, ellos presentan una enorme diversidad de cepas y variantes. Si un individuo se infecta conun determinado agente y desarrolla una respuesta inmune especfica hacia l, la misma puede ser deutilidad para protegerle contra otras variantes estructurales del mismo agente, gracias a la flexibilidadde la especificidad y al fenmeno de las reacciones cruzadas.

Sin embargo, en ciertas situaciones las reacciones cruzadas pueden ser indeseables. Porejemplo, si tenemos una prueba imnunolgica de laboratorio para la deteccin de un antgenoparticular, posiblemente queremos evitar que otros antgenos diferentes sean capaces de ocasionarresultados falsamente positivos en la prueba. Igualmente, puede presentarse un problema a nivelclnico, cuando la respuesta inmune contra un antgeno exgeno puede daar algn componentepropio del organismo, por la existencia de una alta similitud estructural entre ambos. Se conocenalgunas infecciones por microorganismos que inducen una respuesta inmune capaz de daar, porejemplo, el endocardio o los glomrulos renales, por la similitud estructural entre las molculas delinvasor y ciertas molculas de dichos tejidos.

4.2 El modelo de seleccin clonal en la inmunidad especfica.

Los principios bsicos de la inmunologa moderna se fundamentan en el modelo de la


seleccin clonal, el cual fue desarrollado principalmente por Frank. M. Burnet y por Niels K. Jerne(ver Apndice 1) alrededor de 1959. Este modelo establece que el sistema inmune especfico estformado por un numeroso conjunto de clones de linfocitos (T y B), cada uno de los cuales posee untipo determinado de receptor para antgeno, nico y exclusivo de ese clon.

diferenciacin

independiente

de antgeno

generacin de

diversidad

repertorioinmunolgico

(T y B)

seleccin y

expansin clonal

diferenciacindependiente

de antgeno

antgeno

Figura 4.3: El modelo de seleccin clonal. Un antgeno hipottico con dos epitopos(representados por l y D) selecciona aquellos clones del repertorio de linfocitos T y Bcuyos receptores se acoplen mejor a su forma tridimensional. Estos son estimulados aproliferar y diferenciarse en clulas efectoras, dejando adems una proporcin de suprogenie como clulas de memoria, en reserva.

Por tanto, segn este modelo, cada linfocito posee solamente una especificidad. El conjuntode todos los clones se denomina repertorio inmunolgico, y se estima en unos 105-107 clonesdistintos, con especificidades diferentes. La diversidad de este repertorio es suficientemente ampliapara asegurarnos el poder responder contra la enorme variedad de antgenos hallados en la


naturaleza, e incluso contra algunas sustancias preparadas artificialmente, como se ha podidocomprobar a nivel experimental.

Antes de la formulacin del modelo de seleccin clonal, errneamente se crea que loslinfocitos posean un receptor carente de forma fija, que poda amoldarse a la forma de cadaantgeno. Esta idea incorrecta prevaleci durante muchos aos y fue conocida como el modeloinstructivo de la inmunidad especfica (el antgeno "instruye" al linfocito sobre la especificidad quedebe adquirir). Por el contrario, Burnet postul que los receptores para antgeno en los linfocitos yatenan una estructura predeterminada, con una forma molecular distinta en cada clon. De estamanera, el antgeno "selecciona" (de ah el nombre de seleccin clonal) solamente aquellos linfocitosque mejor se complementan con la estructura de su receptor. En otras palabras, cuando un antgenoentra al organismo, activa aquellos clones que poseen mayor afinidad hacia l (Fig. 4.3). Hoysabemos claramente que la estructura de los receptores para antgeno est predeterminadagenticamente, y que no depende de la presencia de los antgenos.

El modelo de seleccin clonal explica adecuadamente el funcionamiento de la respuestainmune especfica, y su propiedad ms importante: la capacidad de adaptarse, para producirrespuestas cada vez mayores y ms eficientes ante los estmulos repetidos por parte de un mismoantgeno. Esta propiedad se denomina memoria inmunolgica, y constituye la base de losprocesos de vacunacin (ver adelante).

4.3 Mecanismos especficos: la respuesta humoral.

Como se describi en el Captulo 1, la respuesta humoral especfica contra un antgeno estdada por la produccin de anticuerpos por parte de las clulas plasmticas, las que a su vez sederivan de los linfocitos B. Los anticuerpos son glicoprotenas capaces de unirse de modo especficoa un epitopo del antgeno. La estructura de una molcula de anticuerpo (o inmunoglobulina) posee laforma de una "Y", como se muestra en la Fig. 4.4.

Cada unidad bsica de inmunoglobulina est formada por 4 cadenas proteicas unidas porenlaces disulfuro, las cuales son llamadas cadenas pesadas (2) y cadenas livianas (2), enreferencia a sus distintos pesos moleculares. Cada molcula completa de anticuerpo posee dos sitiosde reconocimiento para antgeno, ubicados en los extremos de sus dos regiones Fab (del ingls"antigen-binding fragments", fragmentos de unin al antgeno).

La regin cercana a los extremos carboxilo de las cadenas proteicas, denominada regin Fc(fragmento cristalizable), es capaz de realizar algunas funciones biolgicas, tales como la activacindel sistema de complemento (Cap.3), la opsonizacin, y otras. Una serie de leucocitos poseenreceptores en su membrana que reconocen a la regin Fc de las inmunoglobulinas. En este sentido,podemos considerar a las inmunoglobulinas como molculas bifuncionales, que por un extremopueden unir antgenos, y por otro pueden acoplarse a importantes sistemas biolgicos.

Existen 5 clases de inmunoglobulinas en el humano, al igual que en los dems mamferos,denominadas IgG, IgA, IgM, IgD e IgE, en orden decreciente de concentracin plasmtica. Laclase est determinada por el tipo de cadena pesada, respectivamente: gamma (g), alfa (a), mu (m),delta (d) o psilon (e). Por otra parte, las cadenas livianas pueden ser de dos tipos: lambda (l) okappa (k), y son siempre iguales en una misma molcula. La IgG presenta las subclases IgG1, IgG2,


IgG3 e IgG4, mientras la IgA posee las subclases IgA1 e IgA2. Adems, algunas clases deinmunoglobulinas se presentan como multmeros, formados de varias unidades bsicas. Tal es elcaso de la IgM plasmtica, la cual posee cinco unidades enlazadas entre s, formando un pentmero,y de la IgA, que se encuentra frecuentemente en forma de dmero. Las dems inmunoglobulinas sepresentan como monmeros. Dado que cada monmero posee dos sitios de unin al antgeno, laIgM pentamrica tiene el potencial de unir hasta 10 epitopos por cada molcula completa.

L

L

H

H

Fab

Fcantgeno

Figura 4.4: Representacin de la estructura general de un anticuerpo, formadopor dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas livianas (L), idnticas entre s. Enambos tipos de cadenas, las porciones que se encargan del reconocimiento delantgeno poseen secuencias de aminocidos que varan entre distintasinmunoglobulinas, por lo que se llaman regiones variables (parte sombreada).

Todas las clases de inmunoglobulinas tienen la capacidad de unir antgenos. La diferenciaest en las funciones biolgicas que estas pueden llevar a cabo, las cuales varan, y son determinadaspor la clase de cadena pesada. En cuanto a las cadenas livianas, no se conoce ninguna diferencia enlas propiedades que pueda otorgar a la molcula la presencia de kappa o de lambda.

A continuacin se describen algunas de las propiedades ms sobresalientes de cada clase deinmunoglobulina, cuando se encuentran libres en los diversos fludos del organismo. Debe recordarseadems que las inmunoglobulinas se encuentran como receptores de membrana en la superficie delos linfocitos B, en donde reconocen a los antgenos, para iniciar la activacin de dichas clulas.

IgG

La IgG es nuestra principal inmunoglobulina, en trminos de abundancia en el plasma


(alrededor de 1.500 mg/dl). Difunde fcilmente del compartimento intravascular hacia los fludosintersticiales de los tejidos, en donde se le encuentra tambin en alta concentracin. Su vida mediaen la circulacin es de aproximadamente 23-30 das, la mayor de todas. Durante las respuestas dememoria, la IgG es la clase de anticuerpos que se eleva mayormente, y cuyos niveles perduran ms.Por otra parte, esta inmunoglobulina tiene propiedades opsonizantes, facilitando as la fagocitosis, yes capaz de activar al sistema de complemento (en especial las subclases IgG1 e IgG3). Durante lagestacin, la IgG materna es la nica clase de inmunoglobulinas que es transportada a travs de laplacenta hacia el feto, por lo cual cumple un papel importante en la proteccin del individuo en susprimeras etapas de la vida.

IgA

Esta es la inmunoglobulina predominante en las secreciones mucosas, aunque suconcentracin plasmtica es bastante significativa tambin. La produccin diaria de IgA por lasclulas plasmticas que se encuentran en las mucosas, en especial del tracto digestivo y respiratorio,sobrepasa la produccin de todas las dems inmunoglobulinas juntas. La IgA es abundante en elcalostro y en la leche materna, brindando as proteccin contra patgenos intestinales en el neonatolactante. Las clulas epiteliales de las mucosas transportan a la IgA desde estos tejidos hacia la luz,capturndola mediante el receptor para inmunoglobulinas polimricas (poli-Ig-R). Estereceptor, liberado posteriormente en unin con la IgA, es llamado componente secretor, y sufuncin es proteger a la inmunoglobulina de las abundantes enzimas proteolticas presentes en lassecreciones, en especial en las intestinales. La IgA, al igual que otras inmunoglobulinas, es capaz deunirse a diversas estructuras de los agentes infecciosos que alcanzan las mucosas, para impedir suadhesin, neutralizar sus toxinas, o interferir con diversos procesos de su metabolismo.

IgM

La IgM es la inmunoglobulina de mayor peso molecular (unos 900.000 daltons) por suestructura pentamrica. Es la primera que apareci durante la evolucin de los animales vertebrados,e igualmente es la primera en ser sintetizada por el feto, desde poco antes de nacer. Por esta razn,y por el hecho de que la IgM materna no es transferida al feto por la placenta, la determinacin deanticuerpos IgM contra un determinado microorganismo es un til marcador de infeccin intrauterinaen el recin nacido. En la respuesta normal hacia un antgeno que contacta al sistema inmune porprimera vez (respuesta primaria), los anticuerpos IgM predominan al inicio, para ser posteriormentereemplazados por otras clases como la IgG. Esta propiedad tambin es til para fines deldiagnstico de una serie de enfermedades infecciosas, a travs de pruebas de laboratorio en lascuales se determinan los anticuerpos IgM como un marcador de exposicin reciente a unmicroorganismo.

IgD

Esta inmunoglobulina, que se encuentra en bajas concentraciones en el plasma, es frecuenteen la membrana de los linfocitos B maduros que provienen de la mdula sea. Junto con la IgM de


membrana, la IgD es probablemente importante para la activacin de estos linfocitos. Por otra parte,no se conocen funciones biolgicas particulares o especiales de esta clase de inmunoglobulinas en elplasma.

IgE

La IgE es la inmunoglobulina de menor concentracin y menor vida media en el plasma(unos 4-5 das). En comparacin con la IgG, la concentracin de IgE puede ser normalmente hastaun milln de veces menor. Sus niveles se aumentan en condiciones alrgicas y en infeccionesparasitarias, especialmente las causadas por helmintos. La IgE tiene la propiedad de unirse a lasuperficie de los mastocitos, en donde su vida media se prolonga significativamente. Para esto elmastocito utiliza un receptor de membrana que reconoce a la regin Fc de la IgE (abreviado comoFceR). Cuando estos anticuerpos de superficie reconocen a un antgeno, inician una rpida reaccinen el mastocito que culmina con su degranulacin. Los grnulos de estas clulas contienen unavariedad de mediadores farmacolgicos (Captulo 1) que son responsables de los signos y sntomasde las alergias, en el mecanismo de hipersensibilidad de tipo I (ver Captulo 5).

4.4 Mecanismos especficos: la respuesta celular.

Los linfocitos T son los encargados de la respuesta celular especfica, as como de granparte de la regulacin de las respuestas inmunes. Cuando un antgeno penetra las barrerasinespecficas del organismo, es capturado por fagocitos, entre ellos los macrfagos y otras clulasaccesorias, dependiendo de la localizacin anatmica. Estas clulas, adems de contribuir a ladestruccin o degradacin del antgeno, juegan un importante papel en la iniciacin de la respuestainmune especfica, al presentar fragmentos del antgeno a los linfocitos T. De ah que ellas reciban elnombre de clulas presentadoras de antgeno o clulas accesorias.

Las clulas presentadoras de antgeno se encargan de degradar el material fagocitado,dentro de sus vacuolas (ver Captulo 3), con la ayuda de una serie de enzimas proteolticas quecortan a las protenas en pequeos fragmentos peptdicos. Estos pptidos se unen a un tipo especialde protenas, denominadas molculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II,las cuales los llevan hacia la superficie celular, en donde quedan expuestos al medio externo. Estasmolculas de clase II son indispensables para que una clula pueda funcionar como presentadora deantgeno, y se encuentran fundamentalmente en distintos tipos de macrfagos especializados y en loslinfocitos B.

Cuando un linfocito T cooperador (Th) se acerca y contacta a la clula presentadora, si sureceptor para antgeno es especfico para el pptido antignico expuesto, se formar una uninestable entre ambas clulas. El receptor del linfocito Th tiene la particularidad de que solamentereconoce a su correspondiente pptido antignico cuando este se encuentra acoplado a molculasdel complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (Fig. 4.5). Esto quiere decir que si el linfocitoencuentra el mismo pptido, pero en forma libre, no va a activarse.

La interaccin entre la clula presentadora de antgeno y el linfocito Th origina una serie deseales que culminan con la activacin del linfocito Th. Entonces, estos linfocitos proliferan y liberan


una variedad de mediadores proteicos, denominados colectivamente citokinas. Las citokinas sonsustancias que funcionan para la comunicacin entre las clulas del sistema inmune, as como entreestas y otras clulas del organismo, pudiendo causar una gran diversidad de efectos biolgicos(segn cada tipo de citokina). Las citokinas tambin son producidas por otros tipos de clulas, tantodel sistema inmune como de otros tejidos.

Tc

Th

CD8

CD4

R

R

Ag

Ag

CMH-I

CMH-II

clula "blanco"

clula "presentadora"

Figura 4.5: El reconocimiento de un pptido antignico (rombos) porlinfocitos Tc (CD8+) requiere de molculas del complejo mayor dehistocompatibilidad (CMH) clase I sobre la clula "blanco" (arriba). Porsu parte, los linfocitos Th (CD4+) requieren de molculas de clase IIsobre la clula "presentadora" (abajo).

La tarea principal de los linfocitos Th es la de estimular o activar a otros tipos celulares, y ala vez, la de regular el tipo y caractersticas de la respuesta inmunolgica que se va a desarollarfrente a un antgeno dado. En este sentido, la influencia que poseen las clulas Th sobre lasrespuestas inmunes es de mucho peso. Estas clulas, a las que reconocemos gracias a la presenciade una protena de membrana denominada CD4 (ver Captulo 2), estimulan a los linfocitos B paraque se activen, se diferencien en clulas plasmticas, y secreten anticuerpos. An ms, dependiendode las citokinas que libere el linfocito Th, se puede dirigir a los linfocitos B hacia la produccin deuna u otra clase de inmunoglobulina (ej. IgG, IgA, IgE, etc.). De hecho, los linfocitos B requieren de


la cooperacin de los linfocitos Th para poder responder hacia un antgeno (con la nica excepcinde ciertas molculas polimricas que se denominan antgenos T-independientes).

Por otra parte, los linfocitos Th tambin secretan citokinas que activan a los fagocitos,volvindolos ms eficientes en sus tareas (por ejemplo en la destruccin de microorganismos), ycontribuyendo as con la rama de los mecanismos inmunes inespecficos. Similarmente, los linfocitosTh pueden estimular a las clulas NK, y en especial a la otra subpoblacin de linfocitos T, los Tcitotxicos (Tc, los cuales poseen el marcador CD8). Estas clulas, una vez estimuladas por loslinfocitos Th y sus productos, activan su maquinaria metablica para agredir a las clulas que hansido infectadas por agentes infecciosos, o a otras clulas indeseables del organismo. Para realizaresto, deben reconocer sobre la superficie de la clula "blanco", el pptido antignico especfico parasu receptor. Dicho pptido (por ejemplo, un fragmento de una protena viral) debe estar expuesto enla superficie y acoplado a las molculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I, lascuales estn presentes en todas las clulas de nuestro organismo. Al igual que los linfocitos Th, loslinfocitos Tc no se activan si encuentran al pptido antignico en forma libre.

Cuando un linfocito Tc activado encuentra su antgeno correspondiente expuesto en lamembrana de una clula indeseable, se une a ella durante unos pocos minutos, y libera un conjuntode sustancias (por ejemplo perforina, granzimas) que permeabilizan su membrana, causndole lamuerte por necrosis. Otra manera mediante la cual los linfocitos Tc pueden aniquilar una clula"blanco" es activando en ellas una cascada de reacciones de autodestruccin, proceso que sedenomina apoptosis. En cualquier caso, el linfocito Tc se separa de la clula blanco poco antes desu destruccin, y puede buscar otra nueva clula para proseguir en esta tarea de manera cclica,durante algunos das, contribuyendo de esta forma a resolver una infeccin, por ejemplo.

Los linfocitos T tambin poseen la valiosa capacidad de poder inhibir las respuestasinmunolgicas hacia un antgeno, y tener as una funcin supresora. Aunque se ha propuesto que estatarea la llevan a cabo un grupo especial de linfocitos que se denominaron originalmente "Tsupresores" (Ts), no existe suficiente evidencia que respalde la existencia de este tipo celular comoun grupo predeterminado a realizar esta funcin inhibitoria. Dado que la supresin mediada porlinfocitos T est claramente demostrada, es probable que distintos tipos de linfocitos, tanto CD4+

(Th) como CD8+ (Tc), puedan eventualmente ejercer acciones inhibitorias sobre las respuestas,dependiendo de una compleja serie de factores.

Es importante notar que ambas formas de inmunidad especfica, la humoral (basada en losanticuerpos) y la celular (basada en los linfocitos T), constituyen armas evolutivamente diseadaspara combatir situaciones distintas. Por ejemplo, cuando un microorganismo patgeno est presenteextracelularmente, los anticuerpos constituyen excelentes herramientas para su ataque. Pero elcombate de los microorganismos que se encuentran intracelularmente, requiere de sistemas como lainmunidad celular, en donde a menudo es necesario sacrificar a las clulas propias que estnalbergando el patgeno, con tal de cortar su multiplicacin.

4.5 Memoria inmunolgica y vacunacin.

Una caracteristica fundamental de la respuesta inmune especfica es la memoriainmunolgica. Esta consiste en la capacidad del sistema inmune de generar una respuesta mayor,


ms rpida, y ms duradera, al enfrentar a un antgeno al cual ya haba sido expuesto previamente(Fig. 4.6).

anticuerpos anti-Xanticuerpos anti-Y

concentracin

de anticuerpos(unidades arbitrarias)

tiempo (das)

X X + Y

Figura 4.6: Comparacin de una respuesta inmune primaria y una secundaria (o de"memoria"). Al contactar a un antgeno por segunda vez, se produce una respuesta msrpida y mucho mayor (ntese la escala logartmica de la respuesta de anticuerpos). Estapropiedad es especfica para cada antgeno, ya que la administracin de un antgeno distinto"Y", junto con el antgeno "X", en la segunda administracin, induce una respuesta primariahacia "Y". Si un individuo recibe varios refuerzos o dosis repetidas de un antgeno dado, puedealcanzar niveles muy altos de respuesta (celular y humoral) hacia l.

Esto ocurre debido a que en cada contacto con un antgeno, los linfocitos que se activan,proliferan, y se diferencian en clulas efectoras (por ejemplo clulas plasmticas o linfocitos Tc), aldividirse dejan como descendencia a una poblacin celular especial. Estos son los linfocitos de"memoria" (Fig. 4.7), los cuales, en vez de diferenciarse en clulas efectoras, se quedan en un estadode latencia durante perodos prolongados (hasta de aos), a modo de una reserva celularaumentada. En exposiciones posteriores al mismo antgeno, estos linfocitos de memoria (tanto Tcomo B) pueden activarse, causando as que la respuesta sea cada vez mayor, ms rpida y msduradera.

El principio de la memoria inmunolgica es la base del proceso de vacunacin. Las vacunasson preparaciones inocuas de un agente infeccioso, o algn componente o producto txico de l,que no son capaces de causar enfermedad ni daos en el organismo. Al ser administradas, lasvacunas inducen una respuesta inmune primaria, que deja adems una poblacin expandida delinfocitos de memoria (como toda respuesta especfica). Por lo general, se utiliza un esquema devarias dosis de refuerzo de la vacuna, para expander lo ms posible la poblacin de linfocitos dememoria. Cuando el verdadero agente nocivo penetra en el organismo, se va a producir unarespuesta secundaria (o de memoria), ms alta y ms rpida, que puede prevenir la enfermedad,confiriendo as proteccin. Tambin es posible, mediante la vacunacin, mantener niveles adecuados


de anticuerpos contra algunas toxinas bacterianas (ej. toxina tetnica, toxina diftrica), empleandotoxoides, las formas inocuas de dichas toxinas, por perodos de hasta 10 aos o ms.

Se ha logrado producir vacunas eficaces para controlar, e incluso erradicar, variasenfermedades infecciosas importantes. Sin embargo, existen an muchas enfermedades para lascuales ha sido difcil desarrollar las correspondiente vacunas, lo cual plantea un gran reto para laciencia y para los investigadores en este campo.

Figura 4.7: Cuando los linfocitos (T y B) se activan por el antgeno (Ag),proliferan y se diferencian a clulas efectoras, pero dejan una reserva delinfocitos de memoria, latentes. Estos pueden activarse ante un nuevocontacto con el antgeno, y generar rpidamente ms efectores (y mslinfocitos de memoria).


Captulo 5

INMUNIDAD Y MEDICINA

En los captulos anteriores, se ha presentado un panorama del sistema inmune normal y sufuncionamiento para la defensa de nuestro organismo. Sin embargo, el sistema inmune tambin estrelacionado, directa o indirectamente, con una serie de enfermedades de diverso origen. Acontinuacin se resumen algunos de los aspectos principales de estos estados patolgicos en dondeparticipa el sistema inmune.

5.1 Las hipersensibilidades o alergias.

Las respuestas inmunes contra antgenos exgenos pueden ser, en ocasiones, de magnituddesproporcionada en relacin con el estmulo inductor, o desviarse hacia reacciones que puedenlesionar el propio organismo, en forma aguda o crnica. Esto es lo que ocurre en los estados dehipersensibilidad, conocidos comunmente como alergias. Estas condiciones afectan a una altaproporcin de la poblacin, y pueden variar desde reacciones leves, hasta fatales. Las reacciones dehipersensibilidad se clasifican en cuatro grupos principales (I-IV), con base en el mecanismopatognico involucrado en la lesin a los tejidos (Fig. 5.1). Es posible que varios tipos puedanparticipar simultneamente en un cuadro clnico particular.

Tipo I: Hipersensibilidad inmediata o anafilctica

Este mecanismo recibe su nombre por la rapidez con que se desencadena la reaccin. Elproceso que se desarrolla en este tipo de alergias ocurre en dos etapas: la sensibilizacin y eldesencadenamiento. Durante la sensibilizacin, el individuo produce una respuesta exacerbada deanticuerpos IgE contra un antgeno dado (que en este caso denominamos alergeno). Los alergenospueden ser de naturaleza muy variada, por ejemplo protenas que ingresan al organismo porinhalacin, alimentos, medicamentos orales o parenterales, etc. No se conoce bien la razn por lacual algunos individuos responden exacerbadamente con IgE hacia un antgeno, mientras otros no,pero la base evidentemente radica en el control gentico de la respuesta inmune, que vara de unindividuo a otro. Los anticuerpos IgE se unen a la superficie de los mastocitos (ver Captulo 4) y alcontactar al mismo alergeno posteriormente, causan una rpida degranulacin de dichas clulas. Estaes la fase de desencadenamiento, en la cual los potentes mediadores vasoactivos almacenados en losgrnulos de los mastocitos, son vertidos al exterior, causando todo el conjunto de signos y sntomascaractersticos de este tipo de alergias. La histamina (y otros mediadores farmacolgicos), porejemplo, causa un aumento inmediato de la permeabilidad de los pequeos vasos sanguneos, lo quese evidencia por el enrojecimiento (eritema) y la tumefaccin (edema) del tejido. Otro de los efectos


farmacolgicos de estos mediadores es la contraccin del msculo liso, que puede ocasionarconstriccin de las vas respiratorias, como sucede en el asma bronquial. El asma y las rinitisalrgicas son algunos de los ejemplos ms comunes de los mecanismos de hipersensibilidad de tipoI, as como algunas alergias a alimentos y medicamentos. En una de las reacciones ms extremas deeste mecanismo, denominada choque anafilctico (por ejemplo, en la alergia a un medicamentoinyectable como la penicilina), se puede producir una degranulacin masiva de los mastocitos a nivelsistmico, que en pocos minutos puede ocasionar la muerte por asfixia (edema de glotis ybroncoespasmo) e hipotensin severa.

antgeno

IgE

receptor para Fc e

degranulacinde mastocitos

Complemento

clula blanco

clula blanco

clulas NKmacrfagos

complejosinmunes(Ag-Ac)

Complemento

Polimorfonuclearesneutrfilos

tejidos

antgeno

linfocitos T(CD4+)

citokinas

macrfagos activados

accininflamatoria

Figura 5.1: Mecanismos de la reacciones de hipersensibilidad I, II, III y IV.


Tipo II: Hipersensibilidad citotxica dependiente de anticuerpos

En estas reacciones se producen anticuerpos, principalmente IgG, contra antgenosexgenos que se han unido a clulas propias (ej. medicamentos que se unen a los glbulos rojos), ocontra clulas extraas (ej. clulas sanguneas transfundidas, o clulas de un rgano transplantado,por ejemplo). Cuando los anticuerpos reconocen a los antgenos sobre la superficie de las clulas,pueden causar su destruccin, ya sea activando al sistema de complemento (que lisa las clulas), oestimulando la fagocitosis de las clulas (por el fenmeno de opsonizacin). Algunos ejemplos deeste tipo de mecanismos son las anemias hemolticas inducidas por frmacos, las reacciones post-transfusionales, o ciertas reacciones de rechazo de transplantes mediadas por anticuerpos. Tambinse ubica en este mecanismo a la enfermedad hemoltica del recin nacido por incompatibilidadmaterno-fetal de grupos sanguneos. En este caso particular, los anticuerpos no son producidos porel propio individuo afectado (el feto o neonato), sino que son adquiridos pasivamente de su madre atravs de la placenta.

Tipo III: Hipersensibilidad mediada por complejos inmunes

La respuesta normal de anticuerpos contra un determinado antgeno puede llevar a laformacin de complejos antgeno/anticuerpo en la circulacin, los cuales son transportados porlos glbulos rojos o viajan libremente, siendo finalmente eliminados por las clulas del sistemamononuclear fagoctico. Sin embargo, si la cantidad de complejos inmunes (antgeno/anticuerpo) quese forma es muy grande, y excede a la capacidad de transporte y eliminacin, estos puedendepositarse en las paredes de los vasos sanguneos e inducir lesiones inflamatorias importantes comovasculitis, nefritis, alveolitis, etc. Un ejemplo de estas reacciones es la enfermedad del suero, untrastorno relativamente benigno que se observa algunos das despus de la administracin de unsuero heterlogo, por ejemplo de origen equino, con fines teraputicos, como sucede en losenvenenamientos por mordedura de serpientes. Otro ejemplo lo constituyen los fenmenos tipoArthus, en algunas enfermedades ocupacionales, en donde se depositan complejos inmunes en ellugar de entrada del alergeno, en personas hipersensibles que han desarrollado previamente altosniveles de anticuerpos contra l. Estos complejos pueden causar patologa importante en el paciente.

Tipo IV: Hipersensibilidad retardada o celular

Este mecanismo, a diferencia de los anteriores, es mediado

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