2014 Aportaciones de Los SGLT-2 y Nuevos Fármacos en Investigación

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ACTUALIZACIN DEL TRATAMIENTO DE LA HIPERGLUCEMIA EN LA DIABETES TIPO 2

Aportaciones de los SGLT-2 y nuevos frmacos en investigacin

J.J. Mediavilla Bravo

Mdicina de Familia, Centro de Salud Burgos Rural Sur, Burgos, Espaa

PALABRAS CLAVE

Diabetes mellitus;Cotransportadoresrenales de glucosa;SGLT2;Frmacos inhibidoresde SGLT2;Nuevos frmacos

ResumenDeFronzo habl del octeto ominoso, en el que se refera a la existencia de distintas vasy rganos relacionados con la fisiopatologa de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Uno deestos rganos clave es el rin. Este rgano juega un importante papel como reguladordel metabolismo glucdico a travs de la gluconeognesis y mediante la filtracin glome-rular y reabsorcin de glucosa en los tbulos contorneados proximales.

Aproximadamente, unos 180 g de glucosa son filtrados al tbulo renal desde el torrentesanguneo a travs del glomrulo. La glucosa filtrada es posteriormente reabsorbida desdelos tbulos a los capilares peritubulares por la accin de los cotransportadores de sodio-

glucosa (SGLT). Hay 2 cotransportadores fundamentales en el rin, el SGLT1 y el SGLT2,que son los encargados de reabsorber la glucosa (en un 10 y un 90%, respectivamente) ydevolverla a la sangre.

En las personas con DM2, la expresin de SGLT2 est aumentada, lo que conlleva unamayor reabsorcin renal de glucosa con efectos adversos dado que este hecho contribuyea mantener la hiperglucemia.

La inhibicin farmacolgica selectiva de SGLT2 aumenta la excrecin renal de glucosa ysecundariamente disminuye sus valores plasmticos. Los frmacos inhibidores de SGLT2actan exclusivamente sobre el rin, disminuyen la hemoglobina glucosilada (HbA1c)alrededor de un 0,66%, producen disminucin de la presin arterial y prdida de peso deaproximadamente unos 1,8 kg. Respecto a los efectos secundarios, presentan un bajoriesgo de hipoglucemia, pero con su uso hay un aumento de infecciones genitourinarias.

Dapagliflozina (10 mg/da), el primer inhibidor de SGLT2 comercializado en nuestro

pas, ha demostrado en diversos ensayos clnicos una disminucin estadsticamente signi-ficativa de la HbA1c de entre el 0,82-0,97%, tanto cuando se utiliz en monoterapia comoen terapia combinada con metformina, glimepirida, pioglitazona o insulina. Con su uso seprodujo una prdida de peso corporal de entre 2 y 3 kg y una disminucin de la presinarterial tanto sistlica como diastlica, todo ello con un bajo riesgo de hipoglucemias. 2014 SEMERGEN. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

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Aportaciones de los SGLT-2 y nuevos frmacos en investigacin 35

Introduccin

En el ao 2009, DeFronzo habl del octeto ominoso1, en el

que se refera a la existencia de distintas vas y rganos re-lacionados con la fisiopatologa de la diabetes mellitus tipo2 (DM2), haciendo referencia no solo a los mecanismos msclsicos, como el aumento de produccin heptica de gluco-sa por parte del hgado, la disminucin de la captacin deglucosa por msculo y tejido adiposo, el aumento de la lip-lisis y la alteracin de la secrecin de insulina por parte dela clula beta pancretica, sino que aadi otros rganos ymecanismos que parecen tener tambin un papel relevanteen la alteracin hidrocarbonada como son el rin poraumento de la reabsorcin de glucosa, el intestino delgadopor la disminucin del efecto incretina, las clulas alfa porel aumento de la produccin de glucagn y la disfuncin de

los neurotransmisores cerebrales (fig. 1).Papel del rin en el metabolismode la glucosa

Durante muchos aos se ha considerado el rin como unrgano simplemente de eliminacin y un rgano reguladorde la sal y del equilibrio inico. Actualmente se ha reconoci-do que juega un papel importante como regulador del meta-bolismo glucdico de 2 formas, a travs de la gluconeogne-sis y mediante la filtracin glomerular y reabsorcin deglucosa en los tbulos contorneados proximales.

La gluconeogsis es una va metablica que permite la bio-sntesis de glucosa a partir de precursores no glucdicos, lo

que posibilita obtener glucosa en estados metablicos comoel ayuno. Aunque el hgado tiene la funcin fundamental demantener la homeostasis de la glucosa en la sangre en pero-

dos de ayuno y, por lo tanto, es el rgano principal de la glu-coneognesis, el rin tambin desempea un papel impor-tante. Durante los perodos de hipoglucemia grave que seproduzcan en condiciones de insuficiencia heptica, el rinpuede proporcionar glucosa a la sangre a travs de la gluco-neognesis renal2. Aunque es difcil de determinar se ha cal-culado que la contribucin renal a la liberacin total de laglucosa en el organismo en ayunas es, aproximadamente, del20%3. Suponiendo que la gluconeognesis represente un 50%de toda la liberacin de glucosa a la circulacin en personasen ayunas4, este hecho sugiere que la gluconeognesis renales responsable de hasta el 40% de toda la gluconeognesis.

Respecto a la filtracin y reabsorcin de glucosa que tiene

lugar en el rin, debemos considerar que en un adulto sanose produce cada da una filtracin a travs del glomrulorenal de aproximadamente 180 g de glucosa. En circunstan-cias normales se absorbe prcticamente toda esta cantidady menos de un 1% se excreta por la orina5.

Una vez filtrada la glucosa al tbulo renal es reabsorbidadesde los tbulos a los capilares peritubulares por la accin delos cotransportadores de sodio-glucosa (SGLT), que incluyenuna gran variedad de protenas de membrana que actan en eltransporte de glucosa, aminocidos, vitaminas e iones, y queson los responsables del transporte activo de glucosa a travsde la membrana apical de muchos tejidos5(tabla 1). Los SGLTmedian el transporte de la glucosa frente a un gradiente deconcentracin por medio del cotransporte con el sodio6.

KEYWORDSDiabetes mellitus;Renal glucosecotransporters;SGLT2;SGLT2 inhibitors;New drugs

Contributions of SGLT-2 and new drugs under investigation

Abstract

DeFronzo spoke of the ominous octet, in which he referred to the existence of distinctpathways and organs related to the physiopathology of type 2 diabetes mellitus (DM2).One of these key organs is the kidney, which plays an important role in regulating glucosemetabolism through gluconeogenesis and through glomerular filtration and glucose reab-

sorption in the proximal convoluted tubules. Approximately 180 g of glucose are filteredto the renal tubule from the blood stream through the glomerulus. The filtrate is subse-quently reabsorbed from the tubules to the peritubular capillaries through the action ofsodium glucose cotransporters (SGLT). There are 2 main cotransporters in the kidney,SGLT1 and SGLT2, which reabsorb the glucose (10% and 90%, respectively) and return it tothe blood. In persons with DM2, SGLT2 is increased, leading to greater renal absorption ofglucose, which has adverse effects as it contributes to the maintenance of hyperglycemia.

Selective pharmacological SGLT2 inhibition increases renal glucose excretion and sec-ondarily reduces its plasma values. SGLT2 inhibitors act exclusively on the kidney, reduceglycosylated hemoglobin (HbA1c) by about 0.66%, decrease blood pressure, and induce aweight loss of approximately 1.8 kg. These drugs have a low risk of hypoglycemia butcarry an increased risk of genitourinary infections.

Several clinical trials have shown that dapagliflozin (10 mg/day), the first SGLT2 inhibi-

tor commercialized in Spain, produces a statistically significant reduction in HbA1c of0.82-0.97%, both in monotherapy and in combination with metformin, glimepiride, piogli-tazone, or insulin. Its use produces a weight loss of between 2 and 3 kg and reduces bothsystolic and diastolic blood pressure, while the risk of hypoglycemias is low. 2014 SEMERGEN. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.



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En el tbulo contorneado proximal hay 2 cotransportado-

res de glucosa ligados a la va del sodio (el SGLT2 y elSGLT1), que se encargarn de reabsorber la glucosa y devol-verla a la sangre. El transportador SGLT1 de baja capacidady alta afinidad se expresa principalmente en el tracto gas-trointestinal, aunque tambin lo podemos encontrar en elsegmento 3 (distal) del tbulo contorneado proximal renal(es el responsable de la reabsorcin de aproximadamenteun 10% de la glucosa filtrada al tbulo renal), mientras queel SGLT2 de alta capacidad y baja afinidad se expresa prin-cipalmente en el rin, en los segmentos 2 y 3 del mencio-

nado tbulo y es el responsable del 90% de la reabsorcin de

glucosa7,8(tabla 2; fig. 2). Estos cotransportadores interiori-zan a la clula de la pared del tbulo una molcula de sodioy una molcula de glucosa. Una vez dentro de la clula deltbulo, la glucosa pasar a la sangre por la accin de otrotransportador, el GLUT2, mientras que el sodio utilizar labomba sodio-potasio con la misma finalidad.

Los SGLT que actan a nivel renal tienen un techo de fun-cin. Cuando la glucemia sangunea es > 180 mg/dl, aproxi-madamente (umbral renal de la glucosa),son incapacesde reabsorber toda la glucosa filtrada y se produce la elimi-

Tabla 1 Distribucin de los principales transportadores SGLT en diversos modelos animales

Transportador Distribucin

SGLT1 Rin, intestino, cerebro, corazn, trquea, testculos y prstata

SGLT2 Rin, cerebro, hgado, tiroides, msculo y corazn

SGLT3 Intestino delgado, tero, pulmones, tiroides y testculos

SGLT4 Intestino, rin, hgado, cerebro, pulmn, trquea, tero, pncreas y estmago

SGLT5 Corteza renal

SGLT6 Cerebro, mdula espinal, rin e intestino

Modificada de referencia 6.

Figura 1 Mecanismos implicados en la fisiopatologa de la diabetes mellitus tipo 2. Tomada de referencia 1.

Secrecin de

insulina alterada

Efecto disminuidode las incretinas

Liplisis

aumentada

Aumento reabsorcin

glucosa

Captacin de glucosa

disminuida

Disminucin de

neurotransmisores

Aumento

secrecin glucagn

Clulas

Clulas de

los islotes

Aumento de la produccin

heptica de glucosa



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nacin por la orina. Se ha observado que si se inhibe la reab-sorcin tubular de glucosa mediante el bloqueo de los trans-portadores SGLT2, la curva de reabsorcin-excrecin sedesplaza y se excreta glucosa por la orina, incluso con valo-res de glucemia < 180 mg/dl9.

En la naturaleza hay modelos biolgicos en los que unamutacin en los genes que codifican estos transportadoresde glucosa condiciona una disfuncionalidad de estos, lo queclnicamente se traduce en mala absorcin intestinal deglucosa-galactosa cuando el transportador afectado es elSGLT1 y en glucosuria renal familiar cuando la mutacinocurre en el gen del SGLT210. La glucosuria de los pacientecon glucosuria renal familiar puede ser de 1 a 170 g/da, sinque esto condicione alteraciones en la funcionalidad renal o

vesical, infecciones de las vas urinarias o hipoglucemia6,11.En las personas con DM2 la expresin de SGLT2 est

aumentada12, lo que conlleva una mayor reabsorcin renalde glucosa, con efectos adversos, dado que contribuye amantener la hiperglucemia. El bloqueo de estos cotranspor-tadores, especficamente el bloqueo del SGLT2, inhibe la

reabsorcin renal de glucosa, aumentando su excrecin re-nal, y ayuda a la reduccin de la hiperglucemia. Este meca-nismo supone una nueva diana teraputica que ha hechoposible la llegada de una familia de frmacos antidiabticosorales con un mecanismo de accin distinto, no basado en lava de la insulina, los inhibidores de SGLT2 (fig. 3).

Frmacos inhibidores de SGLT2

Desde mediados del siglo XIXse demostr que una sustanciaqumica extrada de la corteza del manzano originaba gluco-suria en el humano. A esta sustancia se le dio el nombre de

florizina. Actualmente conocemos que la florizina es un in-hibidor competitivo de ambos transportadores, SGLT1y SGLT2, tanto en rin como intestino. Florizina tiene im-portantes limitaciones que hacen que no pueda utilizarsecomo terapia, ya que al ser un potente inhibidor tanto deSGLT1 como de SGLT2 no permite distinguir la actividad deSGLT1 de la de SGLT2 y su administracin oral causa malab-sorcin intestinal de glucosa y produce diarrea13.

La clonacin de SGLT1 y SGLT2 a principios de los noven-ta, junto con la evidencia cientfica de su potente inhibicinpor la florizina, foment el estudio de anlogos de la florizi-na ms adecuados desde la perspectiva teraputica. Varioscompuestos analizados en modelos preclnicos sesuspendieron, principalmente a causa de su degradacin porlas sacaridasas intestinales14, pero inhibidores selectivos deSGLT2, como la dapagliflozina, la canagliflozina, la empagli-flozina y otros compuestos, han avanzado en su desarrolloclnico (tabla 3).

La inhibicin farmacolgica selectiva de SGLT2 aumenta laexcrecin renal de glucosa y, secundariamente, disminuye losvalores plasmticos de esta con bajo riesgo de hipoglucemia.Los inhibidores selectivos de SGLT2 actan exclusivamente

sobre el rin. Este efecto se traduce en una mayor excre-cin renal de glucosa y un balance energtico negativo, todoello sin efectos secundarios gastrointestinales.

La reduccin de los valores de glucosa producida por losinhibidores del SGLT2 no depende de la accin de la insulinani aade sobrecarga a la clula beta15. Diversos estudios pu-

Tabla 2 Diferencias entre los transportadores SGLT1 y SGLT2

SGLT1 SGLT2

Localizacin Intestino delgado y rin Rin

Sustratos Glucosa o galactosa GlucosaAfinidad por la glucosa Alta Baja

Capacidad de transporte de glucosa Baja Alta

Funcin Absorcin intestinal de glucosa y galactosa Reabsorcin renal de glucosa

Reabsorcin renal de glucosa

Localizacin renal Segmento distal (S3) del tbulo contorneadoproximal

Segmentos S1 y S2 del tbulo contorneadoproximal

Porcentaje de reabsorcin de glucosa 10% 90%

Modificada de referencia 8.

Figura 2 Reabsorcin tubular de la glucosa.

180 g glucosaltrada cada da

90% reabsorcin por SGLT2

10% reabsorcin por SGLT1

Excrecin urinariaglucosa < 1%(< 0,5 g/da)

SGLT2

SGLT1



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blicados en los ltimos aos avalan su uso, tanto en monote-rapia como en terapia combinada con otros frmacos hipo-glucemiantes, incluida insulina16.

Eficacia

Segn un metaanlisis recientemente publicado que incluye45 estudios de comparacin con placebo (11.232 personas) y13 con comparadores activos(6 con metformina, 5 con sita-gliptina y 2 con sulfonilureas que engloban a un total de5.175 personas)17, los frmacos inhibidores de SGLT2 compa-rados con placebo reducen la hemoglobina glucosilada

(HbA1c) un 0,66% (intervalo de confianza [IC] del 95%,0,73 a 0,58) y si se les comparaba con otros antidiabticosorales un 0,06% (IC del 95%, 0,18 a 0,05).

Dapagliflozina, el primer inhibidor de SGLT2 comercializa-do en nuestro pas y el que dispone de mayor nmero deestudios publicados hasta el momento, mostra dosis de 10

mg/da en ensayos en fase 3 de 24 semanas de duracin, undescenso de la HbA1c, tanto en monoterapia como en tera-pia combinada con metformina, glimepirida, pioglitazona oinsulina, que vari desde 0,82 a 0,97%, comparado con0,13 a 0,42% con placebo18(fig. 4).

Efectos sobre el peso corporal

Debido a la excrecin de glucosa por la orina, caloras noutilizadas, este grupo farmacolgico puede inducir a largoplazo prdida acumulativa de caloras, lo que se traducira endescenso de peso.Por lo tanto, adems de disminuir la

HbA1c, la terapia con inhibidores de SGLT2 aade beneficioscomo la bajada de peso19.En el metaanlisis anteriormentecomentado se reporta una prdida de peso con el uso de inhi-bidores de SGLT2 comparados con otros antidiabticos orales,que es del orden de 1,8 kg (IC del 95%, 3,50 a 0,11 kg)17.

En diversos ensayos clnicos, dapagliflozina se asoci auna prdida de peso corporal de entre 2 y 3 kg. Esta prdidade peso es atribuida predominantemente a la reduccin dela masa grasa18.

Efectos sobre la presin arterial

Por su mecanismo y su efecto diurtico, la inhibicin de SGLT2podra conducir a una prdida neta de sodio, con lo que podradisminuir la presin arterial. As, en el metaanlisis de Vasi-lakou et al se encontr una disminucin de la presin arterialsistlica de 4,45 mmHg (IC del 95%, 5,73 a 3,18 mmHg) conel uso de frmacos inhibidores de SGLT217. Ferranini et al, porsu parte, encontraron que la monoterapia con un inhibidor deSGLT2, dapagliflozina, redujo la presin arterial sistlica enpacientes con DM2 con control glucmico inadecuado con die-ta y ejercicio, en 0,9 1,8 mmHg en el grupo placebo frentea 4,6 1,8 mmHg en el grupo tratado con 2,5 mg de dapagli-flozina, el cambio de la presin arterial diastlica en reposofue de 0,7 1,0 mmHg del grupo placebo frente a 2,8 1,1mmHg en los tratados con dapagliflozina20.

Tabla 3 Inhibidores de los cotransportadores de sodio-glucosacomercializados o en desarrollo

Frmaco Laboratorio

Dapagliozina Bristol-Myers Squibb y AstraZeneca

Canagliozina Johnson & Johnson

Empagliozina Boehringer Ingelheim/Eli Lilly

Ipragliozina Astellas

Tofogliozina Roche/Chugai Pharmaceuticals

Luseogliozina Taisho Pharmaceuticals

Ertugliozina Pzer

LX4211a Lexicon Pharmaceuticals

BI-44847 Boehringer Ingelheim

Tomada de referencia 18.

Figura 3 La inhibicin del SGLT2 incrementa la excrecin renal de glucosa. Adaptada de referencias 6, 29, 30 y 31.

Glomrulo

Inhibidor SGLT2

Filtracin

de glucosa

Reabsorcin de glucosa

disminuida

Excrecin

de glucosa

aumentada

Tbulo proximal

Asa de Henle

S1

S3SGLT2 SGLT1

Tbulo distal Tubo colector



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Efectos secundarios

Habitualmente, la hipoglucemia es una barrera a la hora deplantear estrategias de control glucmico ptimo. Al ser lainhibicin de SGLT2 completamente independiente de la se-crecin de insulina, el riesgo de hipoglucemia con el uso deinhibidores de SGLT2 es bajo. La odds ratio(OR) para cual-quier hipoglucemia con inhibidores de SGLT2 era 1,28 (IC

del 95%, 0,99-1,65) en comparacin con placebo y de 0,44(IC del 95%, 0,35-0,54) en comparacin con otros medica-mentos antidiabticos. Sin embargo, la exclusin de 1 estu-dio controlado con sulfonilurea en un anlisispost hocdesensibilidad result en riesgo de hipoglucemia similar encomparacin con otros agentes antidiabticos (OR: 1,01; ICdel 95%, 0,77-1,32). La aparicin de hipoglucemias graves(definido como un episodio que requiere la ayuda de otrapersona) fue rara en todos los grupos de tratamiento y seobserv principalmente en los participantes que estaban entratamiento con sulfonilureas17.

A pesar de que hay un aumento de volumen de la orinaque oscila entre 200 y 600 ml por da, los signos clnicos de

deplecin de volumen, como la taquicardia y la hipotensinortosttica, son infrecuentes20,21.Clnicamente, los efectos indeseados ms frecuentemen-

te encontrados con el uso de los inhibidores de SGLT2 sonlas infecciones genitourinarias (vulvovaginitis, balanitis, in-fecciones genitales y del tracto urinario). Las infeccionesurinarias y genitales fueron ms comunes en personas trata-das con inhibidores de los SGLT2 que presentaron una OR de1,42 (IC del 95%,1,06-1,90) para las primeras y una OR de5,06 (IC del 95%,3,44-7,45) para las segundas17. Estas infec-ciones son ms frecuentes en mujeres y se dan, sobre todo,en personas susceptibles como mujeres posmenopusicas, oen individuos con escasa higiene o historia de infecciones derepeticin.

Los inhibidores de SGLT2 podran no ser efectivos en per-sonas con insuficiencia renal debido a la reduccin de latasa de filtrado glomerular, por lo que no se recomiendan enpersonas con insuficiencia renal moderada (filtrado glome-rular estimado < 60 ml/min/1,73 m) ni en los que tenganuna alteracin importante de la funcin heptica.

Respecto a la seguridad cardiovascular, todava no sedispone de estudios a largo plazo, pero segn los datos

presentados a la Food and Drug Administration a partir delos ensayos del programa clnico de dapagliflozina, esta nose asocia con un exceso de riesgo cardiovascular. El cocien-te de riesgo general era de 0,67 frente a los comparadorespara el objetivo primario compuesto de muerte cardio-vascular, infarto de miocardio, ictus y hospitalizacin porangina inestable22.

Nuevos frmacos en investigacin

Actualmente se estn investigando diversas molculas parael tratamiento de la hiperglucemia que actan sobre distin-

tos mecanismos23,24

.Estimulantes de la clula beta pancretica pormecanismos diferentes al de las incretinas

Con el fin de promover la activacin de la glucocinasa en lasclulas beta, ya que esta aumenta la produccin de ATP ce-rrando los canales de potasio-ATP e induciendo la secrecinde insulina, se estn estudiando diversas molculas comopiragliatina, compuesto 14, R1511, AZD1656, AZD6370,compuesto 6 e ID110. Estos compuestos incrementaran lasconcentraciones de insulina a la vez que reducen las de glu-cosa en modelos animales de diabetes y en personas condiabetes tipo 225,26.

Figura 4 Descensos de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) conseguidos con el tratamiento de dapagliflozina en monoterapia o en combina-cin con otros frmacos hipoglucemiantes. GLI: glimepirida; INS: insulina; MET: metformina; PIO: pioglitazona. Tomada de referencia 18.

Monoterapia

Estudio de 24 semanas de duracin frente a placebo

En combinacincon MET

En combinacincon INS

Placebo

DAPA 5 mg/da

DAPA 10 mg/da

En combinacincon PIO

Cambiodelvalorinicial

HbA1cAEn combinacin

con GLIM0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

*

*

*

*

*

* *

*

*

*



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Frmacos destinados a corregir la disfuncinde las clulas alfa y beta pancreticasSe estn desarrollando pptidos hbridos con parte de la se-cuencia de agonistas del GLP-1R y parte del glucagn, quese unen y bloquean el receptor de este sin activarlo. Estegrupo busca los efectos de los anlogos de GLP-1 con el blo-queo del receptor del glucagn, de tal manera que aumen-

ten las concentraciones plasmticas de glucagn, sin aso-ciarse a efectos secundarios27. Entre los pptidos de estegrupo que se estn estudiando se encuentran diaminopurinadioxolano pegilado y oxintomodulina24.

Potenciadores de la accin de la insulina

La accin de la insulina puede ser potenciada mediante laprolongacin de la fosforilacin de la subunidad del recep-tor de insulina despus de que la insulina se una a la subuni-dad . Hay varias clases de compuestos que pueden poten-ciar la accin de la insulina, incluyendo TLK16998. TLK16998es una molcula no peptdica que no desplaza a la insulina

desde el receptor, de tal manera que no tiene efecto enausencia de insulina, pero facilita la fosforilacin de la sub-unidad en presencia de insulina, potenciando su accin28.

Conflicto de intereses

El autor declara no tener ningn conflicto de intereses.

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2014 Aportaciones de Los SGLT-2 y Nuevos Fármacos en Investigación

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