NUEVAS EVIDENCIAS EN NEFROPROTECCIÓN DE LOS INHIBIDORES SGLT-2

José Ignacio Cornago Delgado

Servicio de Nefrología

Hospital Galdakao Usansolo

La prevalencia de ERC en pacientes con DM2 es sistemáticamente elevada

Wu B, et al. BMJ Open Diabetes Res Care. 2016; ;4:e000154.

Prevalencia de ERC ajustada por edad en DM2: NHANES, 2007-2012

2007-08 = 40,2%

2011-12 = 37,6%

Prevalencia global de ERC

2009-10 = 36,9%

El ajuste de edad se basa en a distribución de edad estimada de la diabetes diagnosticada en adultos de EE.UU (mayores de 18 años), que se deriva de los siguientes datos de la Oficina del Censo de EE.UU: Encuesta de población actual de 2012 – Suplemento social y económico anual y encuesta nacional de salud 2012 – Diabetes Diagnosticada. La distribución de edad estimada de la diabetes diagnosticada es de 12,58% para las edades de 18 a 44 años, 48.33% para las edades de 45 a 64 años y 39,09% para personas mayores de 65 años. ERC = enfermedad renal crónica; CKD-EPI = ecuación de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; TFGe = tasa de filtración glomerular estimada (mL/min/1,73 m2); CAC = cociente albúmina creatinina (mg/g). ; DM2 = diabete mellitus tipo 2.

No ERC 1122 61,7 (59,2 a 64,2) 380 59,8 (56,2 a 63,5) 391 63,1 (58,6 a 67,6) 351 62,4 (57,3 a 67,5)

ERC todos los estadios 884 38,3 (35,8 a 40,8) 316 40,2 (36,5 a 43,8) 293 36,9 (32,4 a 41,4) 275 37,6 (32,5 a 42,7)

Estadio 1 (TFGe ≥90 y CAC ≥30

mg/g) 201 9,1 (7,5 a 10,7) 84 11,4 (8,2 a 14,7) 60 6,9 (5,1 a 8,8) 57 8,7 (5,7 a 11,7)

Estadio 2 (TFGe 60-89 y CAC≥30

mg/g) 221 9,4 (7,7 a 11,2) 88 11,2 (8,3 a 14,0) 71 9,8 (6,0 a 13,5) 62 7,5 (4,8 a 10,2)

Estadio 3a (TFGe 45-59) 257 11,2 (9,7 a 12,8) 78 9,4 (7,3 a 11,6) 87 10,8 (8,0 a 13,6) 92 13,2 (9,9 a 16,5)

Estadio 3b (TFGe 30-44) 133 5,5 (4,4 a 6,6) 41 5,4 (2,6 a 8,2) 52 6,4 (4,6 a 8,3) 40 4,9 (3,4 a 6,3)

Estadio 4 (TFGe 15-29) 48 2,4 (1,5 a 3,2) 18 2,3 (1,4 a 3,2) 14 2,0 (1,0 a 3,0) 16 2,7 (0,5 a 4,9)

Estadio 5 (TFGe <15) 24 0,7 (0,0 a 1,0) 7 0,5 (0,0 a 0,9) 9 1,0 (0,0 a 1,9) 8 0,6 (0,1 a 1,1)

Total 2006 100 696 100 684 100 626 100

Total NHANES 2007-2008 NHANES 2009-2010 NHANES 2011-2012

TFGe determinado por CKD-EPI N % (95% CI) N % (95% CI) N % (95% CI) N % (95% CI)

Las enfermedades renales y cardiovasculares están estrechamente relacionadas.

ERC, enfermedad renal crónica; CV, cardiovascular; ERT, enfermedad renal terminal

1. Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:1527; 2. Dalrymple L, et al. J Gen Intern Med 2011;26:379

Pacientes con ERC es más problable que fallezcan por

razones CV antes que por ERT2

ERT Muerte CV

Con diabetes Sin diabetes TFGe (mL/min por 1,73 m2)

8

1,5

2

4

1

0

15 30 45 60 75 90 105 12

0

Ha

za

rd r

ati

o a

jus

tad

o

8

1,5

2

4

1

0

2,5 5 10 30 300 1000

CAC (mg/g)

TFGe disminuida

Desarrollo de albuminuria

Mortalidad CV en relación a la TFGe en participantes con y sin diabetes

Ha

za

rd r

ati

o a

jus

tad

o

Mortalidad CV en relación a la ACR en participantes con y sin diabetes

. Fox CS, et al. Lancet. 2012;380:1662-1673.

Brenner B, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):861-869.

Reducción del riesgo,

16%; P = 0.02

RENAAL

Reducción del riesgo,

20%; P = 0.02

Lewis EJ, et al. N Eng J Med. 2001;345(12):851-860.

Duplicación de creatinina sérica, ERC terminal o muerte

IDNT

Pro

gre

sió

n a

pro

tein

uri

a

7

• CI, confidence interval; RR, relative risk; T2D, type 2 diabetes.

• Fioretto P, et al. Nat Rev Endocrinol. 2010;6:19–25.

Tratamiento

convencional

Tratamiento

intensivo*

60

40

20

0

P=0.01

24

10

39

20

46

25

3.8 7.8 13.3

Seguimiento (años)

RR: 0.44

(95% CI: 0.25, 0.77) P=0.004

Pa

cie

nte

s (

%)

STENO-2: Riesgo residual de nefropatía en pacientes randomizados a recibir terapia médica

multifactorial intensiva*

Diabetic nephropathy was defined as a urinary albumin excretion of more than 300 mg per 24 hours in two of three consecutive sterile urine specimens.

Riesgo residual

* Terapia antidiabética, antihipertensivos, estatinas, aspirina, vitaminas C y E.

Objetivo renal combinado

P CANVAS EMPA-REG

OUTCOME

(post-hoc)

Placebo

Empagliflozin

HR 0.5595% CI 0.41, 0.73 p<0.001

DECLARE-TIMI 58

Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2018. Perkovic, V., et al. 2018. Lancet Diabetes Endocrinol 6(9): 691-704

Wanner et al. N Engl J Med 2016; 375:323-334

No permitido hacer comparaciones directas entre estudios diferentes, con diferentes poblaciones y definiciones de las variables

Objetivos renales exploratorios de los iSGLT2 (ensayos CV)

Primary composite outcome: end-stage kidney

disease, doubling of the serum creatinine level, or

renal or cardiovascular death

Renal-specific composite outcome: end-

stage kidney disease, doubling of serum

creatinine level, or renal death

End-stage kidney disease: dialysis, kidney

transplantation,

or eFGR < 15 ml min/1.73 m2

Dialysis, kidney transplantation, or

renal death

(CREDENCE) Clinical Trial

Adaptado de: Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2295-2306. Presented at Late Breaking Clinical Trials. ISN World Congress of Nephrology

CREDENCE Steering Committee

ISN World Congress of Nephrology

DECLARE

TFGe, media ±

DE (mL/min/1,73

m2) 85,2

CAC mg/gr 16

CANVAS

TFGe, media ±

DE

(mL/min/1,73

m2)

76,5±20,5

CAC mg/gr 15

EMPA-REG

TFGe, media ±

DE

(mL/min/1,73

m2)

74 ± 21

CAC mg/gr 14

CREDENCE

TFGe, media ±

DE

(mL/min/1,73

m2)

56

CAC mg/gr 927

1. Raz I, et al. Diabetes Obes Metab.2018;20:1102-1110; 2. Wiviott SD, et al. New Engl J Med. 2019;380:347-357; 3. Neal B, et al. N Engl J Med. 2017;377:644–657; 4. Zinman B, et al. N Engl J Med. 2015;373:2117-2128; 5. Zinman B, et al.

Cardiovasc Diabetol. 2015;13:10; 6. Zelniker TA, et al. Circulation. 2019;139(17):2022-2031.

Beneficio sobre el objetivo duplicación de creatinina ( en DECLARE, caída del GFR > 40% ), progresión de la enfermedad renal a diálisis, trasplante o GFR < 15 ml/min o muerte renal

Adaptado de: Jardine M, et al. Latest DKD clinical trials: changing the course of the disease. ERA-EDTA congress 2019

Effects on eGFR.

Mosenzon O, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Jun 10. pii: S2213-8587(19)30180-9.

No permitido hacer comparaciones directas entre estudios diferentes, con diferentes poblaciones y definiciones de las variables

-20

-18

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

0 26 52 78 104 130 156 182LS

Mean

Ch

an

ge (

±S

E)

in e

GFR

(m

L/

min

/1

.73

m2)

Months since randomization

No. of Participants

Placebo 2178 2084 1985 1882 1720 1536 1006 583 210

Canagliflozin 2179 2074 2005 1919 1782 1648 1116 652 241

56.4 56.0

Canagliflozin

6 12 18

24

30

36

42

LS

me

an c

han

ge (

SE)

in

eG

FR (

mL/

min

/1.7

3 m

2)

Baseline

–3.72

Acute eGFR slope (3 weeks) Difference: –3.17 (95% CI, –3.87, –2.47)

On treatment

–0.55

Placebo

Effects on eGFR. CREDENCE STUDY

Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2295-2306.

-20

-18

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

0 26 52 78 104 130 156 182LS

Mean

Ch

an

ge (

±S

E)

in e

GFR

(m

L/

min

/1

.73

m2)

Months since randomization

No. of Participants

Placebo 2178 2084 1985 1882 1720 1536 1006 583 210

Canagliflozin 2179 2074 2005 1919 1782 1648 1116 652 241

56.4 56.0

Canagliflozin

Chronic eGFR slope Difference: 2.74/year (95% CI, 2.37–3.11)

–4.59/year

6 12 18

24

30

36

42

LS

me

an c

han

ge (

SE)

in

eG

FR (

mL/

min

/1.7

3 m

2)

Baseline

On treatment

–1.85/year

Placebo

Effects on eGFR. CREDENCE STUDY

Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2295-2306.

1. Cherney DZI et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5:610. 2. de Zeeuw D et al. Presented at the 53rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes; 15 September 2017; Lisbon, Portugal.

CANVAS2

(~6 years)

*Placebo-corrected adjusted geometric mean ratio (95% CI) of relative change from baseline with empagliflozin. 164 weeks (IQR 115–186) corresponds to the median observation period.

Normo Micro Macro

EMPA-REG OUTCOME®1

(~3 years)

Data have only been reported in brief, and exact follow-up time was not given. Mixed model for repeated measures (MMRM) analysis excluding those below detection level.

%

%

%

35

40

45

50

55

60

0 10 20 30 40 50

TFG

e m

ed

ia a

dju

sta

da (

±D

E)

(m

L/

min

/1

,73

m2)

Meses desde la aleatorización

35

40

45

50

55

60

0 10 20 30 40 50

TFG

e m

ed

ia a

dju

sta

da (

±D

E)

(m

L/

min

/1

,73

m2)

Meses desde la aleatorización

Caída aguda de la TFGe* Diferencia: –3,3 (IC 95%: –4,5, –2,1) Caída crónica de la TFGe † Diferencia: 1,8/year (IC 95%: 0,9, 2,7)

–2,3/año

–4,0/año

Caída aguda de la TFGe* Diferencia: –2,9 (IC 95%: –3,5, –2,4) Caída crónica de la TFGe † Diferencia: 2,9/year (IC 95%: 2,5, 3,3)

–1,9/año

–4,9/año

Placebo Canagliflozina Placebo Canagliflozina

*Medida desde el inicio hasta la semana 3. †Medida desde la semana 3 hasta el final del estudio.

Jardine et. al. Impact of canagliflozin (CANA) on eGFR slope in people with optimized glucose control: randomized analyses from CREDENCE. ASN 2019.

HbA1c ≥7% HbA1c <7%

Eficacia sobre la TFGe en los Pacientes con TFGe Basal <30 mL/min/1,73 m2

Bakris et. al. Canagliflozin (CANA) slows declines in kidney function in people with baseline (BL) eGFR <30 mL/min/1,73 m2. ASN 2019.

0

5

10

15

20

25

30

35

TFG

e m

ed

ia (

mL/

min

/1

,73

m2)

Semanas desde la aleatorización

Canagliflozina, n 82 82 77 78 71 57 50 36 22 7

Placebo, n 89 88 85 81 76 65 59 33 21 8

0 13 52 3 26 78 104 130 156 182

43,0% de reducción en la tasa de declinación de TFGe con canagliflozina desde la semana 3 hasta el

final del estudio Descenso agudo TFGe* Diferencia: –0,88 mL/min/1,73 m2 (IC 95%: –3,16, 1,39) Descenso crónico TFGe† Diferencia: 2,54 mL/min/1,73 m2/año (IC 95%: 0,9, 4,17)

P = 0,003

Eficacia sobre la albuminuria en los Pacientes con TFGe Basal <30 mL/min/1,73 m2

Bakris et. al. Canagliflozin (CANA) slows declines in kidney function in people with baseline (BL) eGFR <30 mL/min/1,73 m2. ASN 2019.

Canagliflozina, n 80 76 75 67 63 45 29 9

Placebo, n 87 83 80 70 44 26 8 8

Diferencia 33% (IC 95%:10,49)

0

250

500

750

1000

1250

1500

1750

2000

Med

ia g

eo

métr

ica U

AC

R (

mg

/g

,

I

C 9

5%

)

Semanas desde aleatorización

26 78 130 52 104 156 182 0

Basal Mediana, mg/g

Número de pacientes con un

evento Pacientes con un evento por

1000 pacientes-año

Canagliflozina Placebo Canagliflozina Placebo HR (IC 95%)

Cualquier EA

Total 1784 1860 351,4 379,3 0,87 (0,82, 0,93)

TFGe <30 mL/min/1,73 m2 77 81 435,0 421,6 1,08 (0,79, 1,47)

Cualquier EA grave

Total 737 806 145,2 164,4 0,87 (0,79, 0,97)

TFGe <30 mL/min/1,73 m2 37 40 209,0 208,2 1,03 (0,66, 1,61)

Hipercalemia

Total 151 181 29,7 36,9 0,80 (0,65, 1,00)

TFGe <30 mL/min/1,73 m2 14 13 79,1 67,7 1,33 (0,61, 2,87)

Cualquier EA renal

Total 290 388 57,1 79,1 0,71 (0,61, 0,82)

TFGe <30 mL/min/1,73 m2 31 34 175,1 177,0 1,11 (0,68, 1,80)

Acute kidney injury

Total 86 98 16,9 20,0 0,85 (0,64, 1,13)

TFGe <30 mL/min/1,73 m2 9 10 50,8 52,0 1,04 (0,42, 2,57)

A favor de Canagliflozina A favor de Placebo

0,5 2,0 1,0 4,0 0,25

Bakris et. al. Canagliflozin (CANA) slows declines in kidney function in people with baseline (BL) eGFR <30 mL/min/1,73 m2. ASN 2019.

Figura 4. Jardine et al. Presented at the ISNWCN; Marzo 26-29, 2020; Abu Dhabi, United Arab Emirates.

Number of

participants with an

event, n

Canagliflozi

n

(N = 2200)

Placebo

(N = 2197) Hazard ratio

(95% CI)

All renal-related AEs 290 388 0.71 (0.61–0.82)

Hyperkalemia 151 181 0.80 (0.65–1.00)

Acute kidney injury 86 98 0.85 (0.64–1.13)

Favors

Canagliflozin

Favors

Placebo

0.5 1.0

2.0

Includes all treated participants through 30 days after last dose.