1

Tratamiento Antipsicótico

Prof. Julio Bobes

bobes@uniovi.es

Aspectos clave del tratamiento

Selección del antipsicótico apropiadosegún el perfil del paciente

Manejo terapéutico adecuado

Tolerabilidad a largo plazo

BUEN RESULTADO TERAPÉUTICO

+

+

2

Tratamiento

Tratamientos biológicos

Fármacos antipsicóticos

Otros fármacos

Terapia electroconvulsiva (TEC)

Estimulación magnética transcraneal

(EMTC)

Tratamiento

Tratamiento psicosocial

Cognitivo

Orientado a la adherencia

Actividades básicas de la vida diaria

Dirigido a modificar el estilo de vida

ETAC (cuidados intensivos)

3

Tratamiento Biológicos

Históricos:Choques de Insulina (Cura de Sakel)PsicocirugíaMedicamentos: Reserpina, opiáceos, etc.

Actuales:Medicamentos: Neurolépticos y nuevos Antipsicóticos. Otros (TEC, Estimulación Magnética Transcraneal, etc.).

Fármacos Antipsicóticos

Típicos, neurolépticos (NLPs)Antagonismo de los receptores D2Unión duradera al receptor D2

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APS típicos (comercializados en España)

Fenotiacinas:

Derivados alifáticos: clorpromacina, levomepromacina

Derivados piperidínicos: tioridacina

Derivados piperacínicos: flufenacina, perfenacina,

trifluoperacina

Tioxantenos: zuclopentixol

Butirofenonas: haloperidol

Difenilbutilpiperidinas: pimocida

Dibenzotiepina: clotiapina

APS atípicos o nuevos

Antagonistas 5HT2/D2AsenapinaClozapinaLurasidona OlanzapinaPaliperidonaQuetiapinaRisperidonaSertindolZiprasidona

Antagonistas D2/D3Benzamidas: Amisulpride, sulpiride y tiapride

Agonistas parcialesAripiprazol

5

Fármacos Antipsicóticos

Atípicos o nuevos o de 2ª generación 1. Antagonistas D2 y 5HT2A

Receptor 5HT2A: inhibe la liberación DA y estimula la del glutamato

2. Disociación rápida del receptor D23. Agonismo parcial receptor D24. Agonismo parcial 5HT1A

Receptor 5HT 1A: Acelera la liberación DA (a través de la inhibición del 5HT2A: inhibe “la inhibición”: desinhibe) e inhibe la de glutamato

Características de los antipsicóticos

CLASICOS:Bloqueo receptor D2Eficacia síntomas (+)Efectos 2º de tipo Extrapiramidal (SEP)Riesgo de discinesia tardíaHiperprolactinemia

NUEVOS (ATÍPICOS):Bloqueo D2 y 5HT-2Modulación receptor D2Eficacia síntomas (+), (-), cognitivos y afectivosBajo perfil SEPBajo riesgo de discinesia t.No hiperprolactinemia.

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¿Como se caracterizan los APS clásicos?

fundamentalmente, antagonistas competitivos de los receptores dopaminérgicos D2 de todas las vías. También son antagonistas de receptores de otros neurotransmisores (adrenérgicos, muscarínicos, serotonérgicos, etc.)pero la relación antagonismo D2/5HT2A no siempre es claramente favorable a los receptores D2 como se creía hasta ahora y es el caso del haloperidol ya que en algunos casos esta muy igualada (perfenacina) y en otros casos es similar a los atípicos como la clopromacina en el que el antagonismo 5HT2A

supera al D2

Vías

7

INCISIVOS:HaloperidolZuclopentixolTrifluoperazinaPerfenazinaPimozide

“ATIPICOS”:SulpirideLoxapinaAmisulprideClozapina

Antipsicóticos Clásicos ó Típicos

o SEDATIVOS:• Clorpromazina• Levomepromazina• Clotiapina• Tioridazina

o DEPOT:• Flufenazina• Zuclopentixol• Pipotiazina• Risperidona• Paliperidona• Aripiprazol

Nuevos antipsicóticos (Atípicos)

Bloqueo D2-5HT2

ClozapinaOlanzapinaQuetiapinaRisperidonaZiprasidona

Modulación Dopaminérgica:

AmisulprideAripiprazol

8

Antipsicóticos atípicos

Acción farmacológica Efecto neurotransmisor

1. Antagonismo 5HT2A Liberación DA en determinadas áreas:

• Estriado: - EPS

• Córtex prefrontal: - Síntomas negativos, cognitivos y

afectivos

Disminución liberación glutamato: - Síntomas positivos

2. Antagonismo D2 con

disociación rápida

No producción de EPS

3. Agonismo parcial D2 Estabiliza la neurotransmisión DA

4. Agonismo parcial 5HT1A Aumento liberación DA

Disminución liberación glutamato

Perfil del antipsicótico ideal

Detección Precoz Control Sínt. Prevención Recaídas

•Eficacia en todo tipo de síntomas•Prevención de recaídas y suicidio•Buena tolerancia -No toxicidad•Facilidad de administración (IM, depot, etc.) •Facilita la rehabilitación funcional •Bien aceptado por el paciente

Rehabilitación

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Antipsicóticos atípicosAcción receptorial Molécula

Antagonismo D2 y 5HT2A Clozapina

Olanzapina

Paliperidona

Quetiapina

Risperidona

Ziprasidona

Antagonismo D2 y 5HT2A

Disociación rápida D2

Clozapina

Quetiapina

Antagonismo D2 y 5HT2A

Agonismo parcial 5HT1A

Clozapina

Quetiapina

Ziprasidona

Antagonismo D2 y 5HT2A

Agonismo parcial D2

Agonismo parcial 5HT1A

Aripiprazol

Perfil receptorial de los APS

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Perfil receptorial de los APs atípicos

APS – afinidad para el receptor D2

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K-off (velocidad de disociación): característica esencial de

atipicidad de los APSs

% de ocupación de receptores D2, para la aparición del efecto APS y de SEP

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Bloqueo de la despolarización de neuronas DA por los APS

Perfil de efectos secundarios de antipsicóticos atípicos

Efectos secundarios extrapiramidales

Efectos 2º vegetativos

Dosis bajas Dosis altas

Amisulpride - + ++

Clozapina + + +++

Olanzapina + + +++

Quetiapina + + ++

Risperidona + ++ ++

Sertindol - - ++

Ziprasidona + + ++

Zotepina + ++ ++

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Bases racionales del tratamiento

Locus Niger

A. TegmentalVentral

Estriado: Caudado,

Putamen y G. Pallidus Corteza Frontal

Accumbens

Vias dopaminérgicas y efectos clínicos de su bloqueo

Meso-Límbica (A-10): Su bloqueo disminuye los síntomas positivos y la hiperdopaminergia del accumbens.Meso-Cortical: Existe una hipodopaminergia que puede ser mejorada por algunos de los nuevos antipsicóticos, está asociada al déficit cognitivo.Nigro-Estriada: El bloqueo produce síntomas extrapiramidales, acatisia y parkinsonismo.Tubero-Infundibular: El bloqueo libera la secreción de prolactina.

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Vías dopaminérgicas, esquizofrenia y antagonismo

Via DA Esquizofrenia

estado

Síntomas

derivados

Antagonismo D2

Mesolímbica Hiperactiva Sínt. positivos Disminución sx positivos

Disminución del

placer/recompensa

Mesocortical Hipoactiva Sínt. negativos

(DL y VMPC)

Sínt. cognitivos

(DLPFC)

Sínt. afectivos

(VMPFC)

Producción sint. negativos 2º

No mejora/empeoramiento

sínt. cognitivos

No mejora/empeoramiento

sínt. afectivos

Nigroestriatal Normal Efectos extrapiramidales

(EPS)

Discinesia tardía

Tubero-infundibular Normal Hiperprolactinemia

Efecto de los Nuevos APS y Perfil de Eficacia-Tolerancia

Selectividad vía Meso-Límbica (A-10):Menor nivel de EPS/Discinesia Tardía

Bloqueo antagonistas NMDA:Mejoría Psicosis, cognición y Sintomas (-)

Bloqueo del receptor 5HT-2:Mejora la tolerancia del bloqueo D2Mejoría de la función cognitiva.

Incremento de la Expresión C-FOS en C. Prefrontal:

Mejoría cognición y síntomas afectivos.

G. Maguire, A.P.A. 2002

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La ocupación de receptores D2predice la respuesta clínica

Kapur y cols. Am J Psychiatry 2000

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

< 65 > 65

Porcentaje de ocupación de receptores D2

p = 0,07 en síntomas (+) del PANNS

Porc

enta

je d

e r

esp

ondedore

s IC

G (

p <

0,0

01)

Respuesta Ausencia de respuesta

La ocupación de receptores D2del estriado predice acatisia/SEP

Kapur y cols. Am J Psychiatry 2000

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Sujetos individuales

78%

Sujetos con acatisia/SEP

(%)

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El problema del incumplimiento

La necesidad de hospitalización se duplica en los que no toman bien el tratamiento (Curson, 85).

74 % de los pacientes abandonan el tratamiento en 2 años (Weiden, 91).

El abandono de los APS es la mayor causa de recaídas, y induce un riesgo seguro de reagudización y un deterioro en el funcionamiento social (Johnson, 83).

Consecuencias de la interrupción de los APS

Mayor gravedad clínica (Curson, 85)

Mayor duración del periodo de recuperación (Loebel, 95).

Mayor índice de refractariedad (Loebel, 95)

Mayor riesgo de suicidio (Cohen, 64)

Mas conductas violentas (Virkunen, 74; Tanay, 87)

Peor pronóstico a largo plazo (Wyatt, 95)

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APS de liberación prolongada

Haloperidol (Haldol)Flufenacina (Modecate)Pipotiazina (Lonseren, Piportil)Zuclopentixol (Clopixol)Risperidona (Risperdal Consta)Olanzapina (Zypadhera)Paliperidona (Xeplion)Aripiprazol (Sustena)Flupentixol -no comercializado en España- (Fluanxol)

Efectos secundarios posibles

SNC:Sedación-Agitación.Extrapiramidales:

Temblor, distonías, akatisia, parkinsonismo

Discinesia tardíaConvulsionesSdr. neuroléptico maligno

Anticolinérgicos:Sequedad de mucosasEstreñimiento, reten. orinaVista borrosa

Cardiovascular:Hipotensión ortostáticaAlteraciones ECGAumento del QTFibrilación ventricular

Endocrino:HiperprolactinemiaAmenorrea-impotenciaGalactorrea, ginecomastiaAumento de pesoResistencia a la insulina

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Consecuencias potenciales de la elevación de prolactina

Amenorrea

GalactorreaAumento del pecho

Impotencia

Ginecomastia

Elevación deProlactina

Disfunciónsexual

Osteoporosis

Efectos Secundarios Posibles

Hematológicos:LeucopeniaAgranulocitosis

Dermatológicos:FotosensibilidadAlergias

Oftálmicos:Retinopatía pigmentaria¿Cataratas?

Hepáticos:transaminasas

Hepatitis colestásica

Otros:Enlentecimiento motorAfectación cognitivaAlteración concienciaDisminución de la expresividad emocional

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Contraindicaciones (relativas)

Enf. de ParkinsonArterioesclerosisAlt. del QT en ECGEpilepsiaInsuficiencia hepáticaInsuficiencia renal

HemiplejiaGlaucoma ángulo agudoTumor cerebralHipertrofia prostáticaGestaciónAlt. hematológicas

Tratamiento de los SEP

Hipertonía, Rigidez, Parkinsonismo:

Anticolinérgicos.Benzodiacepinas...

Temblor:AnticolinérgicosBetabloqueantes

Discinesia Tardía:TetrabenacinaVit. E, MelatoninaMUY RESISTENTE

Acatisia:TetrabenacinaBetabloqueantesBZDsAnticolinérgicosAntidepresivosReducir dosis...

MEJOR:Usar APS con bajo perfil de EPS

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Bajo riesgo de efectos 2º extrapiramidales: ventajas de los APs atípicos

Menos riesgo dediscinesia tardía

Menos efectos motores-estigma

Menos disforia

Mejoría cognitiva

Menos síntomas negativos

secundarios

Ventajas de

ausencia de SEP

Mejoradherencia

Jibson & Tandon 1998

El estigma puede ser debido a efectos secundarios neurolépticos

Los signos más evidentes de la enfermedad pueden estar debidos a los efectos

secundarios de la medicación neuroléptica

ESTIGMA

ALTERACIÓN DE LA FUNCIONALIDAD

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Efectos secundarios cognitivos

Disminución de la capacidad de aprendizaje/estudio

Dificultades para leer y memorizar

• Disminución de las posibilidades de empleo• Disminución del desarrollo social/laboral

Los efectos secundarios ylas relaciones sociales

Dificultades para establecer relaciones personales

Dificultades para participar en actos públicos (sequedad de boca)

Alteraciones de la esfera sexual

• Aislamiento•Disminución de la autoestima

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Los efectos secundarios ylas habilidades / aspecto físico

Torpeza motoraLentitud

Falta de expresión facial

• Rechazo social• Pobre integración en la sociedad

Posibles estrategias a seguir

Escalada progresivade dosis

Ventajas-Mejor tolerabilidad-Mínima dosis eficaz

Inconvenientes-Tardanza eficacia

Dosis de choque

Ventajas- Rapidez de eficacia

Inconvenientes- ¿Peor tolerabilidad?

¿Qué dosis es la ideal ?

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Dosis idónea de antipsicóticos

EFICACIA: La que garantice un bloqueo suficiente de los receptores D2 en S. límbico:

APS con K-off rápida: Dosis Altas

APS con Selectividad Límbica: Dosis Altas

APS con riesgo de SEP: Dosis Medias/Bajas

TOLERANCIA: La que evite una ocupación excesiva en el estriado/cortex frontal.

Risperidona, Haloperidol, etc. Dosis medias/bajas

Olanzapina, Ziprasidona, Amysulpride: Medias-Altas

Clozapina, Quetiapina, Aripiprazol: Altas.

Mantenimiento de los APS

APS con riesgo ALTO de SEP:

Ajustar la dosis a la mínima posible para el

control de los síntomas positivos

APS con riesgo BAJO de SEP:

Mantener dosis altas, que garantizan la

estabilidad y minimizan las recaídas

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Factores que afectan al cumplimiento-adherencia terapéutica

Gravedad de la enfermedadInducción de síntomas colaterales, especialmente extrapiramidales (SEP)Estigmatización tempranaPrimer contacto adecuadoRecuperación cognitivaContacto familiarContacto con la comunidadMomento de reintegraciónOpinión de la poblaciónFactores profesionalesCausas estructurales