23-sindrome-nefrotico-idiopatico[1]

239

Introducción

El término síndrome nefrótico (SN) es aplica-ble a cualquier situación con proteinuria masi-va, hipoproteinemia y edema, yendo acompa-ñada generalmente de hiperlipemia e hiper-colesterolemia. La Sociedad Española deNefrología Pediátrica define el SN como unestado clínico caracterizado por la presencia deproteinuria igual o superior a 40 mg/m2/ h o r a ,proteinemia inferior a 6g/dl y albuminemiaigual o inferior a 2,5g/dl En general cursa sinhematuria macroscópica, hipertensión o insu-ficiencia renal. Su aparición está relacionadacon una alteración de la permeabilidad glome-rular de carácter selectivo.

La incidencia global del SN en pediatría esde 2 a 7 /100.000 en la población general, y laprevalencia en niños menores de 16 años deedad es de 15/100.000. Suele aparecer princi-palmente en niños de 2-8 años, con unamáxima incidencia de los 3 a los 5 años deedad. Es poco frecuente por debajo de los3 años. En los niños aparece casi con el doblede frecuencia que en las niñas (1,8 en nuestraexperiencia). La incidencia familiar es delorden del 3,35%.

Lesiones anatomapatológicas en elsíndrome nefrótico idiopático

De los 18-20 meses a los 8 años de edad, el86% de los SN corresponden a lesionesmínimas.

En pediatría, el síndrome nefrótico idiopático(SNI) corresponde al 72-85% del total de losSN, y de ellos los más frecuentes son los quese manifiestan con anomalías morfológicasglomerulares de grado mínimo (SNLM),consistentes básicamente en la fusión difusade los podocitos; no existe un aumento de lascélulas del mesangio, ni engrosamientomesangial, y la inmunofluorescencia es nega-tiva (en nuestra experiencia representa el70% de todos los SNI). Suele tener un cursoevolutivo con más de una recaída y remisio-nes sucesivas, y raramente progresa a unainsuficiencia renal; son sensibles a los corti-coides, por lo que en el caso de buena res-puesta terapéutica no se realiza habitualmen-te biopsia renal, asumiéndose empíricamentedicho diagnóstico. Todos estos elementossuelen tener una estrecha relación entre sí,por lo que el término de "corticosensible" seutiliza como sinónimo de SNLM, pero esteconcepto no es correcto, ya que hay unapequeño grupo de SNLM que no responde alos corticoides, y un pequeño grupo deSNLM corticosensibles que presentan otralesión distinta a la descrita.

Algunos de los enfermos con SNLM presen-tan en el mesangio un aumento de las célulasT inmunorreactivas y de los monocitos y lapresencia de depósitos de IgM mesangiales,su curso clínico suele ser igualmente benignoy la respuesta a los corticoides es variable.

La otra lesión presente en el síndrome nefró-tico idiopático es la hialinosis glomerularfocal y segmentaria (HGFS), que se define

Síndrome nefrótico idiopático

L. M. Callís

23

por una lesión histológica caracterizada poruna esclerosis o hialinosis, que afecta unaparte (segmento) de algunos (focal) glomé-rulos, pudiendo aparecer al comienzo delcurso clínico de un SNLM o en fases evoluti-vas posteriores. No está bien definido siambas lesiones, SNLM y HGFS, representandos entidades bien definidas, o dos situacio-nes terminales de una misma identidad. Laopinión más frecuente es considerar ambaslesiones dentro del grupo del SNI. La diferen-cia histológica entre ambas entidades, SNLMy HGFS, puede ser difícil al comienzo clínico,ya que rara vez los fragmentos biópsicos obte-nidos alcanzan la unión corticomedular, quees donde la lesión se manifiesta más precoz-mente.

Sin embargo, ambos cuadros difieren no sólopor la histología glomerular y la respuesta alos corticoides, sino además, y esto es lo másimportante, porque la HGFS evoluciona enun alto porcentaje de casos hacia una insu-ficiencia renal, cosa que rara vez sucede enel SNLM. Además, la lesión de HGFS puedeser encontrada en otras patologías, particular-mente en aquellos casos caracterizadospor una situación de hiperfiltración, en lasfases evolutivas avanzadas de la nefropatía dereflujo.

Vamos a referirnos básicamente al SNLM, ydentro de este grupo preferentemente a losópticamente normales, que comprenden el70% del total de los SN del niño, y más del80% de los que aparecen entre los 18 meses ylos 8 años de edad.

Es de gran interés práctico agrupar estas dis-tintas etiologías con relación a su edad deaparición, ya que ello facilitará el diagnósticoy la decisión terapéutica:

a) De los 0 a los 18 meses, aparece el llama-do SN del primer año de la vida (segúnotros autores, SN congénito), que corres-

ponde al 6,3% del total de los SN, y queviene representado por el SN finlandés oriñón microquístico (20,65%), la esclero-sis mesangial (13,7%) y el SNLM(65,5%), que comprende los ópticamentenormales (24,1%), y la hialinosis focal ysegmentaria (41,3 %).

b) De los 18-20 meses a los 8 años de edad, el86% de los SN corresponden a SNLM, ycomprenden los SN ópticamente norma-les (70,0%), la glomerulonefritis mesan-gial (13,0 %) y la HGFS (17,0%)

c) Más allá de los 8 años se producen el22,1% de los SN, y es el momento en queaparece la gran variedad de lesiones glo-merulares primarias (13,7%) y las glome-rulonefritis secundarias (8,4%), formas deSN más propias del adulto.

Fisiopatología del síndromenefrótico

En el SNI existiría: (1) una base genética pre-disponente, (2) presencia de células T anó-malas y formación muy aumentada de IL-2 yde su receptor, que daría lugar (3) a una dis-minución de la carga polianiónica de la mem-brana glomerular, y aparición de la proteinu-ria masiva.

Dada la complejidad de la fisiopatología, laexpondremos en tres apartados: presencia deantígenos del grupo mayor de histocompatibi-lidad (MHC), inmunofisiopatología y altera-ción de la membrana basal glomerular(MBG).

Antígenos del complejo mayor de histocom-patibilidad (MHC).

Se han descrito marcadores genéticos delMHC en el cromosoma 6, para el SNLM

240

Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría

tanto corticosensible como corticorresistente,con un aumento en la frecuencia de ciertosantígenos del MHC entre los enfermos conSNLM.

Alelos clase I del MHC

Se ha señalado una frecuencia significativa-mente alta del HLA-B12, de HLA-B8 yHLA-B27 en el síndrome nefrótico, pero nin-guno de estos antígenos tiene un valor pre-dictivo sobre la remisión del brote, o sobre laaparición de nuevas recaídas.

Alelos clase II del MHC

Tanto en Australia como en Francia se haseñalado por diversos autores una mayor fre-cuencia significativa del antígeno DR7, claseII del MHC en el 71% de los SNLM cortico-sensibles, independientemente de la presen-cia o no del marcador HLA-B12, así como delos alelos DR7 y DQw2.

Igualmente se ha descrito una asociaciónsignificativa entre el SNLM corticosensible yel HLA-DR7, con un índice de riesgo (IR)entre 3,2 y 5,1. En los pacientes corticorresis-tentes, la única asociación significativa fue lacombinación DR3/DR7.

Otros alelos clase II del MHC aparecen comoprotectores; así, la presencia de DR2 y el DR4reduciría el IR para desarrollar la enfermedaden 1/30 en los portadores de DR7+.

En resumen, los datos actuales permiten defi-nir a los haplotipos del MHC como una sus-ceptibilidad genética determinante para elSNLM, más que como un alelo o locus espe-cíficos de la enfermedad.

Inmunofisiopatología

Desde hace años, se ha asociado la aparicióndel SNLM con una diátesis atópica e intole-

rancias antigénicas específicas. Los siguientesdatos sugirieron la existencia de un mecanis-mo inmune en la patogenia del SNLM:a) situaciones de atopia (asma y eccema),tanto en el probando como en sus familiares(variación estacional de las recaídas, etc.);b) el SNLM suele remitir con el sarampión;c) estos enfermos son susceptibles a los conta-gios con neumococo; d) responden a los cor-ticoides y a la ciclofosfamida; e) es frecuentesu asociación con la enfermedad de Hodking;f) la respuesta a la CyA, inmunosupresorselectivo para las células T y la IL-2, da tam-bién soporte a esta hipótesis. Sobre estos con-ceptos, Shaloub fue el primero en sugerir queel SNLM estaba causado por una linfoquinaglomerulotóxica circulante producida porreservorios de células T aberrantes.

Las células T llevan a cabo su función, libe-rando linfoquinas que actúan sobre otras célu-las o uniéndose directamente a ellas, a fin deinteractuar en su superficie y causar alteracio-nes en su función o provocar su muerte.

Comparativamente con glomérulos normales,en los glomérulos del SNLM se observa unmayor número de células T. El significado dela infiltración de células T en el glomérulo delSNLM no esta aclarado, pero parece ser quelas células T, activadas en el intersticio glo-merular, elaboran citoquinas (IL-1, IL-2), delas cuales, unas causarían un aumento de lapermeabilidad vascular en el lecho capilar deotros órganos además del riñón, y otrasaumentarían directamente la permeabilidadglomerular, dando origen a la aparición deproteinuria.

También parece que las células T a través delas IL-2 y de su receptor (IL-2R), así como delos monocitos activados, influirían sobre laincorporación de sulfato a la membrana basalglomerular, afectando la síntesis glucoprotei-ca y reflejando un mayor recambio metabóli-

241

Nefrología/Urología

co del sulfato en la membrana basal glomeru-lar. En este proceso también actuarían otrosfactores tales como: factor de permeabilidadvascular, el factor soluble supresor de la res-puesta inmune (SIRS) y el factor de creci-miento del endotelio vascular, entre otros.

En fase de recaída del SNLM, las inmunoglo-bulinas presentan las siguientes alteraciones:descenso de la IgG y de la IgA, y elevación dela IgM y de la IgE. El descenso de los nivelesde IgG se explica en parte por las pérdidas uri-narias, y por alteraciones en la producción ymaduración de las células B, frente a la regu-lación alterada de las células T-CD4. Tanto laIgA como la IgM se normalizan durante laremisión del brote, mientras que los nivelesbajos de IgG pueden permanecer descendidosdurante años.

Patofisiología glomerular carga selectiva dela barrera glomerular de filtración

Los modelos experimentales antiguos con-templaban la pared capilar glomerular comouna superficie perforada por poros, con bajaresistencia al flujo de agua y que permitían unpaso restringido de macromoléculas con rela-ción a su tamaño molecular.

En 1974, Robson observó que el aclaramien-to de moléculas de tamaño similar al de laalbúmina, y sin carga aniónica, estaba dismi-nuido en el niño con SNLM en recaída.

Los datos experimentales sugieren que eldefecto funcional de la barrera glomerular,causante de la proteinuria en el síndromenefrótico corticosensible, está mediado porlinfoquinas producidas por los linfocitos Tactivados a lo largo del desarrollo del brote(fundamentalmente la IL-2 y su receptor).Estas linfoquinas elaboradas por célulasmononucleares activadas digerirían el pro-teinglucano heparansulfato, que se acompa-

ñaría de una eliminación aumentada de glu-cosa-aminoglucano y de heparansulfato, quese normaliza con la remisión del brote.

En el SNLM hay una reducción de la carganormal de la barrera aniónica en un 50%, asícomo del contenido de ácido siálico glome-rular. La depleción de carga aniónica de labarrera glomerular es la responsable de laretracción de los pedicelos en el SNLM.

Por otro lado, la barrera glomerular de cargaaniónica puede ser neutralizada por sustan-cias con alta carga catiónica. Estas sustanciasse han aislado del plasma y orina en el SNLM,sin llegar a un conocimiento exacto de lasmismas.

Otro hecho determinante de la proteinuria enel SNLM podría consistir en que la albúminaplasmática modificara su carga, con lo que lafiltración de otros radicales catiónicos estaríamenos restringida.

El segundo factor a considerar en la patoge-nia de la proteinuria del SNLM se basa en lavariación del tamaño de los poros de la mem-brana basal glomerular. En los glomérulosprocedentes de enfermos con SNLM en reca-ída, si bien el radio y la densidad de los porosmoleculares están diminuidos, la capacidad(circulación-paso) de los shunts de los porosestá aumentada en comparación con los nor-males.

En resumen, la principal causa de la protei-nuria en el SNLM sería la pérdida de las car-gas negativas de la membrana basal glomeru-lar, junto con la distorsión del tamaño de losporos de los capilares y un probable solapa-miento de ambos mecanismos.

Tendríamos pues:

1. Una base genética, que equivale a unasituación de predisposición.

242


243


2. Presencia de células T anómalas y forma-ción muy aumentada de IL-2 y de sureceptor, que actuarían sobre la sulfata-ción de la membrana basal glomerular, yen consecuencia sobre la carga polianió-nica, con lo que perdería su carácter de fil-tración selectiva, y aparición de la protei-nuria masiva.

Fisiopatología del edema

Lo más probable es que en la fisiopatologíadel edema de la gran mayoría de los síndromesnefróticos intervengan simultáneamente losmecanismos de underfill y de overflow.

Se define el edema como la existencia anó-mala de líquido en el tejido intersticial. Loque vamos a discutir es el mecanismo quedetermina su aparición en el SNLM. En ésteaparece edema cuando la concentración dealbúmina sérica es inferior a 2g/dl, y tanto laascitis como el derrame pleural aparecencuando la albuminemia es inferior a 1,5g/dl.

Existen dos mecanismos fundamentales en laformación del edema en el SNLM:

a) Alteración del equilibrio de Starling anivel de los capilares periféricos: "hipóte-sis underfill".

b) Retención renal primaria de sodio: "hipó-tesis overflow".

a) Hipótesis underfill, o alteración del equilibriode Starling.

En el SNLM hay un aumento de las pérdidasurinarias de albúmina y el porcentaje delcatabolismo renal de albúmina está muy ele-vado. Si bien en circunstancias normales elhígado es capaz de aumentar la síntesis dealbúmina en un 300%, en el SNLM en situa-ción de brote no llega a poder contrarrestar

las pérdidas urinarias y el aumento de su cata-bolismo.

De acuerdo con el concepto tradicional de laformación del edema, el descenso de laalbuminemia produce una disminución de lapresión oncótica plasmática, y en consecuen-cia favorece el paso de líquido al espaciointersticial, dando lugar a una situación dehipovolemia, lo que determina un aumentode la reabsorción renal de sodio y agua (cuan-do la presión oncótica es inferior a 8 mmHg[normal = 25 mmHg]).

La disminución de la volemia origina unareducción de la presión hidráulica intraglo-merular, con la consiguiente activación de losmecanismos vasoconstrictores y subsiguientevasoconstricción de la arteriola eferente enun esfuerzo por mantener la filtración glome-rular.

Hipótesis overflow, retención renal primaria desodio

1. La hipoalbuminemia per se no es estricta-mente necesaria para que aparezca edema,ya que éste no aparece en la analbumine-mia congénita, ni en todos los casos deSNLM en recaída.

2. Hay escasa evidencia de la existencia deuna alteración de las fuerzas de Starling enel desarrollo del edema.

3. Algunos síndromes nefróticos tienenaumentada la volemia, sugiriendo que laretención de sodio/agua no es secundaria ala depleción intravascular, sino más bien auna alteración renal primaria, que daríalugar a una reabsorción inadecuada desodio/agua (hipótesis overflow), debida aalteraciones intrarrenales por factores hor-monales circulantes, o por efectos nervio-sos; pero los mecanismos y zonas tubularesafectadas están aún por determinar.

En resumen:

1. Ambos factores, la hipovolemia y la reab-sorción primaria de sodio, se solapan en eldesarrollo del edema.

2. La importancia de la proteinuria tiene unamayor correlación con el grado de reten-ción de cloruro sódico que con el gradodel volumen intravascular, o con el mismonivel de la hipoalbuminemia.

3. La medición del volumen intravascular nopresenta una clara correlación con la acti-vidad de la renina.

4. No es posible demostrar de forma feacien-te una mayor actividad del eje R-AG-ALD o un descenso de la acción del factoratrial natriurético o una activación del sis-tema nervioso simpático que puedanexplicar las alteraciones del transportesódico en el síndrome nefrótico.

5. Parece ser que el aumento de la reabsor-ción de cloruro sódico tiene lugar en eltúbulo proximal y en el túbulo colector.

Lo más probable es que en la gran mayoría desíndromes nefróticos intervengan ambosmecanismos, la hipovolemia (underfill) y lareabsorción primaria de sodio (overflow).

Cuadro clínico

Pocas afecciones hay en la infancia que cau-sen edemas tan intensos como el síndromenefrótico infantil

Los edemas en el síndrome nefrótico infantilson blandos y predominan en las partes máslaxas (párpados, cara, genitales y dorso de lasmanos), dejan fóvea al deprimirse y si laenfermedad sigue un curso evolutivo progresi-vo acaban por provocar la aparición de ede-mas en cavidades (hidrotórax, ascitis), y si segeneralizan, dan lugar a anasarca. A medida

que progresa el edema, son frecuentes la ano-rexia, la astenia y la irritabilidad; a nivel delaparato digestivo, los edemas son responsa-bles de abdominalgias, que llegan a simularcuadros apendiculares y diarrea. También seproducen edemas en los genitales, a nivelescrotal y peneano. Es casi constante la pali-dez, producida por la retención de agua en lapiel, por la anemia y por la vasoconstricciónrefleja.

La oliguria es variable, sin llegar a producirseanuria, y sobreviniendo la reanudación de ladiuresis al cabo de 2 ó 3 semanas, con la pér-dida de peso correspondiente y la desapari-ción de los edemas.

La hipertensión arterial es poco frecuente(24% en nuestra experiencia), pudiendopresentarse en la fase aguda de la enfermedadindependientemente del tratamiento esteroi-deo, y desaparece al ceder los edemas y la oli-guria. Por esto, una hipertensión arterial per-sistente no suele presentarse en el SNLM, y supresencia debe orientar hacia otros tipos his-tológicos distintos al SNLM.

En caso de aparecer fiebre, es sugestiva deprocesos infecciosos intercurrentes (infecciónurinaria, neumonías, peritonitis, etc.).

Cuadro analítico

El síndrome nefrótico viene definido por unaproteinuria masiva, hipoproteinemia igual oinferior a 5 g/dl, y una seroalbúmina inferior oigual a 2,5g/dl.

La anemia es frecuente pero moderada, amenudo normocrómica y normocítica, rela-cionada con la carencia proteica y con undefecto de absorción de hierro; a pesar de ello,el hematócrito puede ser normal o inclusoestar elevado, debido a la reducción del volu-men plasmático. La velocidad de sedimenta-

244


ción globular está muy acelerada debido a lagran hipodisproteinemia y a la anemia conco-mitante.

Las proteínas totales están disminuidas(<6g/dl) y en el proteinograma es característi-ca la disminución de la seroalbúmina(<2,5g/dl) y de la gammaglobulina, conaumento importante de la fracción globulinasalfa-2 y beta, dando un cociente serinas/glo-bulinas inferior a 1. Existe de forma constan-te un aumento de los lípidos, con elevaciónde la fracción alfa-2-lipoproteínas. Es prácti-camente constante la hipercolesterinemiacon cifras superiores a 400 mg/dl, siendo laúltima constante que retorna a la normalidaduna vez conseguida la remisión completa delbrote, pudiendo permanecer elevada durantemeses.

El ionograma plasmático suele ser normal. Ladisminución o desaparición de la natriuria escaracterística de la fase inicial del brote nefró-tico o de las fases de agravación. Tiene espe-cial interés el control de la excreción urinariade sodio, ya que su aumento progresivo nosavisará con mucha antelación de la proximi-dad de la crisis diurética. La hipocalcemia,frecuente en estos enfermos, es debida a undescenso de la fracción cálcica ligada a las pro-teínas séricas, con mantenimiento de la frac-ción del calcio iónico, por lo que son prácti-camente inexistentes las crisis de tetania.

La fracción C3 del complemento es normal(=/>90 mg/dl); la presencia de hipocomple-mentemia en un enfermo con SNLM essugestiva de la presencia de una lesión tipomesangiocapilar o membranoproliferativa, ode una glomerulopatía secundaria a unaenfermedad sistémica.

La función renal es generalmente normal,pudiendo existir una elevación de la creatini-nemia o de la urea en sangre de forma transi-

toria en la fase aguda de la enfermedad, debi-do a la situación de hemoconcentración enque viven estos enfermos; simultáneamente,el cálculo del aclaramiento de la creatininaendógena suele ser normal. La persistencia dela insuficiencia renal sugiere la existencia deuna lesión glomerular de cariz evolutivo, noidentificable con SNLM.

Existe una intensa proteinuria superior a 40m g / h o r a / m2 (50 mg/kg/día), de carácterfuertemente selectivo, que se caracteriza porla presencia casi exclusiva de albúmina (másdel 85%) y débiles trazas de globulinas beta,alfa-1 y alfa-2 (en general moléculas de pesomolecular inferior a 90.000). El sedimentourinario ofrece las siguientes peculiaridades:la hematuria en el SNLM suele ser microscó-pica (en nuestra experiencia alcanza el 27%)y muy rara vez es macroscópica.

TratamientoEl control de los edemas supone vigilar laingesta de sodio y agua. La corticoterapiadebe administrarse a dosis altas y prolongadas,ya que tratamientos cortos y dosis bajas pre-disponen a corticodependencias y corticorre-sistencias.

De entrada dividiremos el tratamiento delSNLM en: a) medidas generales que hacenreferencia a la actividad física, vigilancia delpaciente y control de los edemas, y b) trata-miento específico dirigido a lograr la desapa-rición del brote.

Medidas generales

Hacen referencia al control de la actividadfísica, de la dieta alimentaria, de los edemas yde las infecciones.

El reposo está indicado en la fase inicial; dadoel malestar general presente durante la situa-

245


ción de edemas, el niño disminuye su activi-dad de forma espontánea, y una vez comienzala crisis diurética irá reanudando espontáne-amente su actividad física normal.Para combatir la inapetencia que padecenestos niños durante el período de edemas, lamejor medida es una dieta variada y normalen lo posible, salvo en lo que se refiera a laingesta de sodio, que se mantendrá única-mente mientras duren los edemas, reinician-do la alimentación normal una vez que éstoshayan desaparecido.No es aconsejable ni útil mantener una anti-bioterapia preventiva en estos niños, pero yaque presentan una predisposición a las infec-ciones por su hipogammaglobulinemia y porel tratamiento inmunosupresor que reciben,todo cuadro infeccioso que se presente deberáser tratado con energía. Principalmente debe-rá evitarse el riesgo de contagio de varicela yde herpes zoster.El control de los edemas supone en primerlugar vigilar la ingesta de sodio y de agua. Larestricción de agua se ajustará a: diuresis deldía anterior más las pérdidas insensibles; si larestricción sódica es correcta, la ingestahídrica diaria espontánea suele ser inferior ala programada. En caso de que los edemassean importantes, o las cifras de albuminemiamuy bajas, estará indicada la perfusión deseroalbúmina (0.5-1 g/kg/24 horas), junto confurosemida (0,3 mg/kg/día) y antialdosteróni-cos (0,5-1 mg/kg/día); la dosis de estos dos fár-macos se aumentará en los días sucesivossegún la respuesta que se obtenga (1, 21, 27,28, 29, 30).

Tratamiento específico. corticoterapia

El efecto beneficioso de los corticosteroidesen el SNLM es indudable. Su acción se sitúaa dos niveles diferentes: por una parte produ-ciendo una supresión adrenal y disminución

por tanto de los niveles de aldosterona(aumento de la diuresis), y por otra, actuandosobre la membrana basal glomerular e inhi-biendo la supuesta reacción antígeno-anti-cuerpo, normalización de la carga polianióni-ca de la membrana basal glomerular y desapa-rición de la proteinuria, con lo que buscamosla corrección de la hipoproteinemia y de lahiperlipidemia la negativización de la protei-nuria y la desaparición de los edemas, al supri-mir el mecanismo subyacente, procurando lamínima toxicidad y evitando la aparición deefectos secundarios. Durante mucho tiempose ha discutido la pauta más indicada para suaplicación, pero en el momento actual hayacuerdo en dos puntos fundamentales: unafase inicial de tratamiento de ataque intenso,de 4 semanas de duración, y una segunda fasede mantenimiento, prolongada y discontinua.Aunque aparezca a los pocos días una remi-sión clínica e incluso bioquímica, es precisomantener este tratamiento durante 4, 5meses. El acortamiento de la corticoterapiaconducirá a una mayor frecuencia de las reca-ídas y finalmente al riesgo de aparición decorticorresistencia. Hoy en día, en la fase detratamiento discontinuo se aconseja adminis-trar los corticoides a días alternos, más que 4días seguidos a la semana, tal y como se havenido haciendo durante años, ya que losefectos colaterales son mucho menores.

Desde hace unos 20 años, la pauta de cortico-terapia más generalizada en el SNLM es larecomendada por el ISKDC, consistente en laadministración de 60 mg/m2/día de predniso-na (máximo 80 mg/día), dividida en variasdosis, durante 4 semanas, seguido de 40 mg/m2/día de prednisona, también fraccionada,durante 3 días consecutivos de cada 7, duran-te otras 4 semanas más, para ir reduciendoa continuación durante los 2 meses siguienteshasta su total supresión. La pauta quenosotros venimos siguiendo desde hace

246


más de 30 años es la que se basa en la pro-puesta por Royer; es un mes más larga que ladel ISKDC, y la dosis total de corticoides essuperior, pero la duración del período deremisión es mayor y el número de recaídas,inferior.

Las posibles respuestas a la corticoterapiason:

a) Corticosensibilidad total: remisión clínica ybioquímica con desaparición de la protei-nuria.

b) Corticorresistencia parcial o total: desapari-ción de la proteinuria con o sin remisiónclínica y bioquímica.

c) Recaída: reaparición de la proteinuria porencima de los 8-10 mg/hora/m2, de mane-ra persistente tras 15 días de supresión dela corticoterapia.

d) Corticodependencia: presencia de recaídacoincidiendo bien con la disminución delos corticoides, o bien antes de 15 días dehaberla suprimido totalmente.

e) Recaídas frecuentes; presencia de 2-3 recaí-das al año, comenzando la recaída despuésde 15 días de la supresión de los corticoi-des nosotros consideramos este últimoaspecto como una variante de la corti-codependencia.

Después del primer brote, los niños deben sercontrolados en su domicilio con las tiras reac-tivas, una dos veces por semana, durante los 2-3 primeros meses, a fin de detectar de unaforma precoz una posible recaída. El 40-90%de los niños que responden a los corticoidestienen nuevas recaídas. La aparición de unanueva recaída supondrá la instauración de unanueva pauta de corticoides de la misma dura-ción y dosis, ya que intentar controlar estasrecaídas con tratamientos de corta duraciónpredispone a recaídas más frecuentes y final-mente a la aparición de corticorresistencia.

En aquellos niños con corticorresistencia ini-cial, puede plantearse la práctica de una biop-sia renal previamente a cualquier nuevo tra-tamiento; pero considerando que hay un por-centaje de casos con SNLM ópticamente nor-males con corticorresistencia precoz y que res-ponden a los inmunosupresores, puede pos-ponerse el examen biópsico renal e iniciardirectamente el tratamiento inmunosupresor,practicando la biopsia renal únicamente encaso de resistencia al tratamiento con inmu-nosupresores.

Frente a una situación de corticodependen-cia, la pauta habitual de tratamiento consisteen la administración de corticoides, a díasalternos, a la dosis mínima necesaria, "dosismínima efectiva" (0,25-0,5 mg/kg/día), paramantener una remisión prolongada. Cuandoesta "dosis mínima efectiva" es muy elevada yaparecen signos de toxicidad por los esteroi-des (cuadro cushingoide muy importante,paro del crecimiento, cataratas, etc.), aconse-jamos el empleo de clorambucil, cuya ventajaes que, en caso de nueva recaída, dicho inmu-nosupresor hace desaparecer la corticodepen-dencia existente.

La frecuencia de la corticorresistencia precozes independiente del tratamiento empleado yviene a ser idéntica en todas las grandes seriesde SNLM. La aparición de la corticorresisten-cia tardía parece estar influida por el númerode brotes. La indicación de biopsia renalviene determinada básicamente por la apari-ción de corticorresistencia. El empleo de losinmunosupresores vendrá determinado por lafalta de respuesta a los corticoides.

Efectos secundarios de lacorticoterapia

Junto a su eficacia hay que conocer los efectossecundarios del tratamiento corticoideo. En

247


la fase de tratamiento inicial las complicacio-nes son: crisis de depleción con alcalosishipoclorémica, tetania, hipocalcemia ehipertensión arterial. En cuanto a los efectossecundarios en la fase de tratamiento prolon-gado, señalamos la aparición de un cuadrocushingoide muy variable de un enfermo aotro, y el bloqueo del crecimiento que vaseguido de una recuperación de la velocidadde crecimiento (catch-up) al detener la cor-ticoterapia. La frecuencia de aparición decataratas es muy baja (5-8%), no suelen serlimitantes y en general desaparecen tras lasupresión de la corticoterapia. Una últimacomplicación, muy rara, es la necrosis asépti-ca de la cabeza femoral, cuya aparición esimprevisible.

Inmusupresores La administración de inmunosupresores seráconsiderada tras la falta de respuesta a la cor-ticoterapia, no requiriendo la práctica previade una biopsia renal. La aparición de unanueva recaída supondrá una nueva adminis-tración de corticoides.

Los inmunosupresores son el recurso terapéu-tico a considerar después de los corticoides,pero su aplicación supone una mayor vigilan-cia dados los riesgos, tanto inmediatos (depre-sión medular, infecciones graves, cistitishemorrágica, alopecia) como tardíos (muta-ciones genéticas, esterilidad por azospermiaetc.) que pueden aparecer. Su indicación secentra en las formas corticorresistentes, corti-c odependientes (tratamiento esteroideo muyprolongado con todos sus inconvenientes) yen aquellos en lo que exista una contraindica-ción para el tratamiento inicial con corticoi-des. El fármaco que recomendamos por tenermenos efectos secundarios es el clorambucil adosis de 0,2 mg/kg/día, durante un período nosuperior a las 8 semanas, ya que un tratamien-

to más prologado puede provocar en el varónuna azospermia irreversible; la otra complica-ción del clorambucil, común a todos los inmu-nosupresores, es la leucopenia, motivo por elque deberá practicarse un recuento leucocita-rio cada 8-10 días. Muchos centros propugnanel empleo de la ciclofosfamida a dosis de3 mg/kg/día igualmente durante 8 semanas.Durante la administración de la ciclofosfami-da se vigilará además, la aparición de alopecia,leucopenia y hematuria; a fin de evitar la apa-rición de cistitis hemorrágica se procurarámantener una diuresis elevada, forzando laingesta diaria de agua. Nuestra preferencia porel clorambucil se basa en el hecho de que enconjunto provoca menos efectos secundarios,siendo así de más fácil manejo.

En las recidivas de un SNLM aparecidas trastratamiento con inmunosupresor, se adminis-trarán nuevamente los corticoides, y tan sólose repetirá el inmunosupresor en caso de quepersista la toxicidad esteroidea o la resistenciaa los corticoides, ya que en general tras laadministración de un inmunosupresor semodifica la respuesta o sensibilidad del enfer-mo a los corticoides. Recordemos además,que los inmunosupresores tienen un efectoacumulativo, que puede persistir más de2 años.

Desde hace aproximadamente unos 6 años, seemplea la ciclosporina-A en los casos deSNLM con corticodependencia y corticorre-sistencia o con signos de toxicidad corticoi-dea, y en los que se ha comprobado resisten-cia a los inmunosupresores habituales. La res-puesta frente a la ciclosporina A suele apare-cer preferentemente en los casos con corti-codependencia, pero estos enfermos suelenrecaer inmediatamente tras la supresión deltratamiento con ciclosporina A. La dosis ini-cial es de 5 mg/kg/día repartida en dos dosiscada 12 horas, vía oral, junto con corticotera-

248


pia mínima de 0,5 mg/kg/día. Convienedurante su uso un control periódico delhemograma, así como de urea, creatinina yniveles de ciclosporina A en sangre, dada suconocida nefrotoxicidad. Otra posibilidadterapéutica, reservada para los casos de granresistencia a todo tipo de tratamiento, es laadministración de 4 a 6 bolus diarios de 6-metilprednisolona por vía intravenosa. Ellevamisol, factor estimulante inespecífico delas células T, ha sido empleado en el trata-miento del SNLM por algunos grupos. si biencon resultados muy desiguales y de difícilvaloración, es un tratamiento que no estáexento de riesgos.

Pronóstico del síndrome nefróticoinfantil

El pronóstico del SNLM viene dado por lacorticosensibilidad inicial. Tras 7 años deremisión, podemos considerar en la prácticala ausencia definitiva de nuevos brotes.

El pronóstico del SNLM en pediatría ha idomejorando en el transcurso de los años, desdela introducción de los antibióticos y quimio-terápicos, y más aún tras la introducción delos corticoides. Previamente a la introduc-ción de las sulfonamidas, la mortalidad delSNLM se cifraba en un 88%, descendiendo al35% con el uso de estos fármacos y antes de laintroducción de los corticoides. En la actuali-dad, la mortalidad del SNLM se sitúa en el2,6%, relacionada generalmente con procesosinfecciosos de diversa índole. Con respecto alos brotes se han descrito casos de remisiónespontánea, o tras la aparición de sarampión.La frecuencia de las recaídas se relaciona conla edad de inicio y con la duración del trata-miento corticodeo.

Una edad de comienzo inferior a los 5 añossuele sugerir un mayor número de recaídas a

lo largo de los 10 años siguientes al diagnósti-co. Se considera que al llegar a la adolescen-cia se produce una casi completa desapariciónde las recaídas, si bien se han comunicadobrotes de aparición tardía en la edad adulta.En nuestra experiencia, podemos consideraruna remisión definitiva cuando el períodolibre de brotes es igual o superior a los 7 años.

El pronóstico del SNI vendrá determinadobásicamente por la corticosensibilidad, quees equiparable a "ópticamente normal".Señalamos de nuevo que la presencia deinsuficiencia renal, hipertensión arterial ohematuria en el primer brote de la enferme-dad no permite descartar que se trate simple-mente de un SNLM corticosensible, y en con-secuencia con un buen pronóstico.

Igualmente la presencia de corticorresistenciaprecoz no descarta una remisión ulterior delbrote tras la administración de un inmunosu-presor, y que se trate en consecuencia de unSNLM ópticamente normal.

Como vemos, el pronóstico del SNLM vienedado por la igualdad: ópticamente normal =corticosensibilidad + buen pronóstico, o aunmejor: corticosensibilidad = buen pronóstico,considerando siempre que el buen pronósticoviene dado por la posibilidad de alcanzar unbuen día una remisión definitiva del proceso.

El ingreso hospitalario de un niño afecto deSNLM está justificado en las siguientes situa-ciones:

1. En el primer brote, a fin de proceder a suestudio, diagnóstico y exacta clasifica-ción, ya que esto será lo que nos dará elpronóstico definitivo del enfermo.

2. En caso de edemas muy importantes yaque puede ser necesario un tratamientoenérgico antiedema; además, durante la

249


resolución de los edemas puede aparecerbien una situación de hipovolemia gravey cuadro de shock, o bien hipertensiónarterial o edema agudo de pulmón.

3. Ante cualquier proceso febril no cataloga-do, y sobre todo ante una infección vari-celosa o por herpes zoster.

Resumen

1. Ante toda situación de edemas o aumen-to de peso no justificado: practicar inves-tigación de proteinuria, y si se confirma,cuantificarla.

2. La coincidencia de proteinuria y edemasobliga a investigar si nos hallamos anteun SN.

3. La confirmación de la existencia de unSN requiere proceder a su catalogación.

4. El grupo más importante en pediatría esel de SNLM.

5. El diagnóstico de SNLM equivale a cor-ticosensibilidad y a buen pronóstico.

6. La duda puede aparecer ante signos deenfermedad sistémica, hipocomplemen-temia, hipertensión arterial mantenida einsuficiencia renal importante.

7. Ante el diagnóstico de SNLM, el trata-miento de entrada será la corticoterapia,a dosis alta y duración prolongada.

8 . Los tratamientos cortos y dosis bajas con-dicionan a la larga la corticorresistencia.

9. Los inmunosupresores se administrarántan sólo en caso de corticorresistencia.

10. La corticorresistencia, por ella sola, puedejustificar la práctica de una biopsia renal.

Bibliografía 1. Arneil GC. Children with nephrosis. Lancet

1961;2:1103-1110. Es un artículo muyinteresante pues revisa casos de SN de la épocapresulfamídica y precorticoidea, comentandolos casos de remisión espontánea, así como losdiferentes pronósticos en diversas épocas.

2. Barrat TM, Clark G. Minimal ChangeNephrotic Syndrome and Focal SegmentalGlomerulosclerosis. En: Pediatric NephrologyMA Hollyday, TM Barrat, ED Avner, editoresWilliams & Willkins, Baltimore, Philadelphia3rd ed., 1994, 767-787. Excelente capítulosobre las distintas manifestaciones del SN,así como los comentarios sobre la fisiopatologíadel SN.

3. Callís LM, Vila A. El síndrome nefróticoidiopático. En: Tratado de Nefrología. MMartínez-Maldonado y JL Rodicio. Ed Salvat,Barcelona, 1982, 1240-1266. Consideracionessobre las distintas pautas terapéuticas, así comolos resultados de la numerosa experiencia de losautores.

4. Callís LM, García-García L, Martin-GovantesJ. Síndrome Nefrótico. Informe oficial de laSección de Nefrología Pediátrica. An EspPediatr 1982; 17: 354-358. Exposición de loscriterios, consensuados, de los distintos gruposde la Sociedad Española de NefrologíaPediátrica sobre el diagnóstico, pronóstico ytratamiento del SN infantil.

5. Cambon H, Thomson A, Bouissou F, Abdal Met al. HLA et BF dans le syndrome nephrotiqueidiopatihque de l'enfant: differences entre lesformes corticosensibles et corticoresistantes.Pathol Biol 1986; 34: 725-730. Amplia revisiónde las anomalías halladas del HLA en el SNinfantil.

6. Churg J, Habib R, White RHR. Pathology ofthe nephrotic syndrome in children. A reportfor the International Study of Kidney Diseasesin Children, Lancet 1970;1:1299-1302.Exposición de los datos anatomopatológicos delSN infantil según el estudio del ISKDC. Senota la falta de la presencia del grupo de Habib.

250


7. Donckerwolcke RA, Vande Walle JG.Pathogenesis of edema formation in thenephrotic syndrome. Kidney Int 1197;51(Suppl 58):S-72-S-74. Interesante puesta al díade los actuales conceptos sobre la teoría de lareabsorción primaria de sodio en la génesis deledema nefrótico.

8. Elsouki AY, Jaiswal OP. Evaluation ofchlorambucil therapy in steroid-dependent andcyclophosphamide-resistant children withnephrosis. Pediatr Neprhrol 1990; 4: 459-462.Uno de los pocos artículos que comentan unabuena experiencia en el empleo delclorambucil, similar a la nuestra.

9. International Study of Kidney Disease inChildren. Minimal change nephrotic syndromein children. Pediatr 1984; 73: 497-505. Datossobre los criterios diagnósticos y pronósticos enel SN infantil, resultado del estudiomulticéntrico del ISKDC.

10. Kassirer JP. Is renal biopsy necessary for optimalmanegement of the idiopathic nephroticsyndrome? Kidney Int 1983; 24:561-563. Muyinteresante artículo sobre las indicaciones de lapráctica de una biopsia renal en el SN infantil.

11. Málaga S, Sánchez Jacob M, Santos RodríguezF. Síndrome nefrótico en la infancia:

características clínicas, terapéuticas y evolutivasen 100 casos. An Esp Pediatr 1991; 31: 220-224.Revisión de los resultados correspondientes a lacasuística de uno de los grupos de nefrologíapediátrica de España. Buen criterio en laselección y en la valoración de la respuestaterapéutica.

12. Niaudet P. Frech Society of PaediatricNephrology: Comparison of cyclosporin andchlorambucil in the treatment of streoid-dependent idiopathic nephrotic syndrome: amulticentre randomized controlles trial. PediatrNephrol 1992; 6: 1-3. La ciclosporina esefectiva pero de efectos transitorios.

13. Royer P, Mathieu H, Habib R. Tratamiento delos síndromes nefróticos. En: Problemasactuales de Nefrología Infantil (ed. esp.).Ediciones Toral, Barcelona, 1965, 322-335.Capítulo clave en la comprensión del SNinfantil. Escrito por los padres de la nefrologíapediátrica. No ha pasado de moda.

14. Shaloub RJ. Pathogenesis of lipoid nephrosis: adisease of T-cells function. Lancet 1974; 2: 556-560. Interesantes comentarios sobre la fisio-patología en los cambios aniónicos de lamembrana glomerular.

251


NOTAS

23-sindrome-nefrotico-idiopatico[1]

Documents

Transcript of 23-sindrome-nefrotico-idiopatico[1]