24 Enero 2015 Dr. Javier de la Cabada Bauche Hotel Riu NUEVAS ESTRATEGIAS EN EL MANEJO DE HEPATITIS...

24 Enero 2015

Dr. Javier de la Cabada Bauche

Hotel Riu

NUEVAS ESTRATEGIAS EN EL MANEJO DE HEPATITIS C

clinicaloptions.com24th Annual CCO HIV and Hepatitis C Symposium

Virus de Hepatitis C

1989 se identifica Virus

Familia Flaviviridae

Virus muy heterogéneo con diversidad genética


Heterogéneo Virus

6 genotipos identificados:

– Los mas comunes: 1a, 1b, 2a, and 2b

GT 1

GT 1

GT 3

GT 3

GT 5

GT 6


Evaluación Pts con historia de exposición

– Basal- Ac Anti-HCV, RNA VHC, transaminasas

– 4 semanas post exposición: RNA VHC y transaminasas

– 3 meses post exposición: Ac Anti-VHC, RNA VHC y

Transaminasas

– 6 meses: Ac Anti-VHC


Incidencia

La prevalencia es de 1.4%.

Norte (2.0%) Sur (1.5%) y las entidades del centro (1.1%) del país.

La incidencia se estima en 19 300 nuevos casos por año

2005, la cirrosis hepática (complicación tardía de la hepatitis C) fue la tercera causa de mortalidad en hombres

Salud Pública Méx 2011; Vol. 53(1):61-67


Metas en el Tratamiento Antiviral

Erradicar RNA VHC

– SVR (Respuesta Virológica Sostenida) 24 semanas post tx.

– SVR se asocia a 97-100% CV negativa= CURA

– 1-4% recaída en SVR


Liang TJ, Ghany MG. N Engl J Med 2013;368:1907-1917


Tratamiento para Hepatitis C

1991 20010

20

40

60

80

100

8-12

SV

R (

%)

15-20

38-43

25-30

50-60

1995 1998

Standard interferon

(6 m)[1]

interferonestándar(12-18 )[2,3]

Interferon/ribavirina(6-12 m)[3,4] PegIFN

monoterapia(6-12 m)[5,6]

PegIFN/ribavirin(6-12 m)[6,7]

2011

70-75

PI + PegIFN/RBV(6-12 m)[8-10]

1. Carithers RL Jr., et al. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):83S-88S. 2. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 3. Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 4. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 5. Lindsay KL, et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 6. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. 7. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 8. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 9. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 10. Sherman KE, et al. N Engl J Med. 2011;365:1014-1024.


Historia de Tratamiento

Interferon (1) Citocinas

– Alpha interferon (formerly known as leukocyte interferon)

– Interferon alfa-2b (pegilado= polietinelglicol)

– Interferon alfa-2a

– Beta interferon (formerly known as fibroblast interferon)

– Gamma interferon (formerly known as immune interferon)

– Therapy of hepatitis C: meta-analysis of interferon alfa-2b trials. Hepatology. 1997;26(3 Suppl 1):83S.

(1) Am J Gastroenterol. 1999;94(3):581.

http://www.uptodate.com/contents/interferon-alfa-2b-drug-information?source=see_link

http://www.uptodate.com/contents/interferon-alfa-2b-drug-information?source=see_link


Historia de Tratamiento

Ribavirina

(Combo J Hepatol. 1995;23 Suppl 2:8. / Gastroenterology. 1996;111(5):1307.)

– Análogo nucleosido con actividad antiviral amplio espectro

– Disminuye VHC dosis dependiente.

Nature. 2004;432(7019):922.


Interferon

Poca respuesta en pacientes con cirrosis

IDEAL pegINF alfa -2a vs alfa-2b

Tasa curación:

–GT 1 Fibrosis F3/F4 24%

–GT 1 Fibrosis F1/F2 44%

– INF + RIB 44%


`


Tasa de RVS global en el estudio SPRINT-2 BOC+PegIFN+RBV en Pts sin tx previo

20

Adaptado de Poordad y cols., 2011.

Aumento de ~1.7 veces en la RVS

TGR BOC

242/366

137/363

233/368 242/366


Tasas de RVS global en el estudio RESPOND-2 Pts en Recaída o Respondedores parciales

21

Bacon y cols., 2011.

Aumento de ~3 veces en la RVS

TGR BOC

17/80

95/162107/161


PROVIDE: Terapia triple con Boceprevir en pacientes tratados previamente

En RESPOND-2 no incluyeron respondedores nulos.

Un brazo único, multicentrico en pacientes bien caracterizados de estudios previos que recibieron el brazo pegIFN/RBV en estudios fase II/III con BOC

– Se incluyeron respondedores nulos deRESPOND-2 y SPRINT-2: < 2 log decline in HCV RNA después de12 semanas de tx con pegIFN/RBV (N = 52)

– 4-semanas de pegIFN/RBV lead-in seguido por 44 semanas con triple terapia

Bronowicki J, et al. EASL 2012. Abstracto 11.

SVR de acuerdo a respuesta previa 100

80

60

40

20

0

40 (19/47)

68 (53/78)

56 (5/9)

Nulos Parciales Recaída

Pac

ient

es (

%)

Respuesta previa


100

0

60

RV

S(%

)

80

40

RVS en pacientes con tratamiento previoRecaída, Respondedores Parciales, Respondedores Nulos

Se evaluó la terpapia de Inducción (Lead-in) pero no demostró influencia por lo que no se incluyo en la recomedación de la marca para TRV

Recaídas Previas Respondedores Parciales

n/N=

Respondedores Nulos

*P < .001 vs PR48.

REALIZE: TVR + PegIFN/RBV en G1: Recaída, Respondedores Parciales/Nulos

20

121/145 124/141

83*88*

16/68

24

29/49 26/48

59*54*

4/27

15

21/72 25/75

29*33*

2/37

5

T12/PR48PR48 LI T12/PR48

Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428.


REGLAS DE TRATAMIENTO CON BOCEPREVIR+ PegIFN+RIBA

TIPO DE PACIENTES TRATAMIENTO

CIRROTICOS LEAD IN 4 SEMANASTRIPLE TERAPIA 44 SEMANAS

RESPONDEDORES NULOS EN TRATAMIENTO PREVIO

LEAD IN 4 SEMANASTRIPLE TERAPIA 44 SEMANAS

PACIENTES VIRGENES CON DISMINUCION EL HCV RNA <1 LOG EN LA FASE DE INDUCCION

LEAD IN 4 SEMANASTRIPLE TERAPIA 44 SEMANAS


Problemas con inhibidores de proteasas de primera generacion MULTIPLES EFECTOS COLATERALES :

ANEMIA(BOC), COMPLICACIONES DERMATOLOGICAS (TPV)

MULTIPLES DOSIS : DIFICULTAD EN EL APEGO, INGESTA CON ALIMENTOS

MULTIPLES INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

COMPLICACIONES GRAVES E INCREMENTO EN LA MORTALIDAD EN PACIENTES CON CIRROSIS HEPATICA

DIFICULTAD PARA SER UTILIZADO EN OTROS GRUPOS DE RIESGO: PACIENTES TRASPLANTADOS DE HIGADO Y CON HIV.


CUPIC: Telaprevir or Boceprevir + P/R en cirróticos GT 1 previamente tratados

Experiencia Francesa de un programa de uso compasivo para acceso temprano de TVR y BOC antes de su aprovación.

Fontaine H, et al. EASL 2013. Abstract 60..

n/N =118/295

79/190

61/116

43/85

43/135

32/80

8/28 1/9

100

80

60

40

20

0

SV

R12

(%

)

Todos los grupos Recaídas Respuestas parciales

Respondedores nulos

40 41

53 51

3240

29

11

Telaprevir + P/RBoceprevir + P/R

Respuesta previa a P/R

clinicaloptions.com24th Annual CCO HIV and Hepatitis C SymposiumCUPIC: Seguridad del uso de TPV y BOC en cirróticos

Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.

Seguridad, % Triple terapia con Boceprevir /TPV (n = 159)

Eventos adversos serios 38.4

Abandono prematuro del tratamiento 23.9 Secundario a efectos adversos serios 7.4

Muerte Infecciòn broncopulmonar y sepsis

Efectos adversos graves no hematológicos

Infección 2.5 Rash 0 Descompesación hepática 4.4

Efectos advesos hematológicos

Anemia

• Grado 2 22.6

• Grado 3/4 10.1

• Uso de eritropoyetina 66.0

• Transfusiones 10.7 Trombocitopenia

• Grado 3/4 6.9

• Uso de trombopoyetina 1.9 Neutropenia

• Grado 3/4 5.0

• Uso de filgastrim 3.850% de riesgo de complicaciones graves y sepsis cuando se utiliza triple terapia en pacientes con Plaquetas <100,000Albúmina menor a 3.5 gr/dlGradiente presión >10 mm/Hg


Telaprevir y Boceprevir


phase III NEUTRINO trial reported the highest SVR rate (89%) for an IFN-containing regimen (sofosbuvir [400 mg daily]) in combination with PEG-IFN 2a (180 μg by subcutaneous injection weekly) and weight-based RBV (1000 mg [<75 kg] to 1200 mg [≥75 kg]) in HCV genotype 1 infection and limited exposure to IFN to just 12 weeks, the safety and tolerability profile limits its usefulness in the setting of FDA-approved, highly efficacious oral DAA combinations. (Lawitz, 2013a)

http://www.hcvguidelines.org/full-report/references%23lawitz2013a


Tratamiento disponible VHC Genotipo 1, 4, 5, y 6


2013


Antiviral Therapies for Genotype 1 Currently AvailableRegimen DAA Class

PegIFN + RBV None

PegIFN + RBV + boceprevir Protease inhibitor

PegIFN + RBV + telaprevir Protease inhibitor

PegIFN + RBV + simeprevir Protease inhibitor

PegIFN+ RBV + sofosbuvir Nucleotide analogue NS5B polymerase inhibitor

RBV + sofosbuvir*(Extended duration)

Nucleotide analogue NS5B polymerase inhibitor

Sofosbuvir + simeprevir NUC + PI (off-label)

*Sofosbuvir + ribavirin for 24 wks can be considered in patients with genotype 1 HCV who are ineligible for interferon.

AASLD/IDSA treatment recommendations. Available at: http://www.hcvguidelines.org. Accessed June 16, 2014.


Sofosbuvir + PegIFN/RBV:NEUTRINO Phase III Study Design

Open label

– Sofosbuvir 400 mg QD + pegIFN alfa-2a 180 µg/wk + RBV 1000-1200 mg/day for 12 wks (no response-guided therapy)

Treatment-naive, genotype 1 89% , 4, 5, and 6 HCV-infected patients

17% of patients with cirrhosis

SVR12Sofosbuvir + PegIFN/RBV

(N = 327)

Wk 0 12 24

Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-1887.


NEUTRINO Study: Virologic Response

n = 327 n = 291 54

SV

R (

%)

Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-1887.

100

80

60

40

20

0ITT SVR12 GT1 Cirrhosis

Sofosbuvir + PegIFN/RBV x 12 Wks

90 8980


NIH SPARE Study (No Interferon): Sofosbuvir + RBV in HCV GT1–Infected Pts 24 wks sofosbuvir + WB or low-dose (600 mg) RBV in treatment-naive subjects

Primarily GT1a (70%), male (66%), black (83%), IL28B CT/TT (81%)

Advanced liver disease 23%

Osinusi A, et al. JAMA. 2013;310:804-811.

Part 1

(Stage F0-F2)Part 2

(All Stages)

Pat

ien

ts (

%)

N = 10 N = 50

100

80

60

40

20

0Sofosbuvir +

WB RBVSofosbuvir +

Low-Dose RBVSofosbuvir +

WB RBV

90 90 88

48

96

68

EOTSVR24


FISSION: Sofosbuvir/RBV Noninferior to P/R in Tx-Naive GT 2/3 HCV Patients

Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH, et al. Nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C. N Engl J Med.

2013;368:34-44.

249/250 158/236 242/244 207/224

Semana 4 Semana 24

HC

V R

NA

< L

LOQ

(%

)

188/190NA

Semana 12

170/253 162/243n/N =

Sofosbuvir + RBV PegIFN + RBV

100

80

60

40

20

0

99

67

99 9992


FISSION: SVR12 por Genotipo y Grado de Fibrosis

Gane E, et al. EASL 2013. Abstract 5. Reproduced with permission.

Genotipo 2 Genotipo 3

SV

R12

(%

)

No Cirrosis No CirrosisCirrosis Cirrosis

58/59 44/54 10/11 8/13 89/145 99/139 13/38 11/37n/N =

100

80

60

40

20

0

98

8291

62 6171

34 30

Sofosbuvir + RBV PegIFN + RBV


Resumen de estudios con SOFOSBUVIRESTUDIO Pacientes n Regimen Duración

semanas SVR12, %

NEUTRINO[1]

Tx-naive GT 1 292 SOF + P/R 12 89

Tx-naive GT 4 28 SOF + P/R 12 96

Tx-naive GT 5/6 7 SOF + P/R 12 100

FISSION[2]Tx-naive GT 2 70 SOF + RBV 12 97

Tx-naive GT 3 183 SOF + RBV 12 56

FUSION[3]

Tx-previo GT 2 36 SOF + RBV 12 86




POSITRON[4]IFN-UII GT 2 109 SOF + RBV 12 93

IFN-UII GT 3 98 SOF + RBV 12 61

1. Lawitz E, et al. EASL 2013. Abstract 1411. 2. Gane E, et al. EASL 2013. Abstract 5.3. Nelson D, et al. EASL 2013. Abstract 6. 4. Jacobson I, et al. EASL 2013. Abstract 61.


Sofosbuvir + RBV ± PegIFN Post Trasplante hepático:

69% con RVS 4; 56% RVS12

– 2/36 recayeron

– 1/36 no respondieron

– 8/36 murieron

64% con mejoría de la descompensación

11% se estabilizaron

Forns X, et al. AASLD 2013. Abstract 1084.

Todos SOF + RBV SOF +PegIFN/RBV

SV

R4

(%)

100

80

60

40

20

0

6974

56

25/36 20/27 5/9n/N =


CO-INFECTADOS TX CON SOFOSBUVIR Y RIBA

SOF + RBV efectivo con diferentes tratamamiento anti retrovirales

Estudio piloto: 91% RVS con SOF + P/R por 12 semanas en HCV GT1-4[2]

STARTverso4: FDV + P/R en GT1[3]

– Evaluatdo con múltiples dosis usando RGT en 24-48 semanas

– SVR4 y EA SIMILARES a pts monoifectados con VHC tratados con FDV + P/R

C212: SMV + P/R en GT1[4,5]

– SMV 150 mg QD + P/R por 12 semanas

– SVR and AEs similar a pts monoinfectedos

EFECTOS ADVERSOS MUCHO MENORES QUE CON AVD DE PRIMERA GENERACION

n/N =

1. Sulkowski M, et al. AASLD 2013. Abstract 212. 2. Rodriguez-Torres M, et al. IDSA 2013. Abstract 714. 3. Rockstroh JK, et al. AASLD 2013. Abstract 1099. 4. Dieterich D, et al. EACS 2013. Abstract LBPS9/5. 5. Jacobson I, et al. EASL 2013. Abstract 1425.

100

80

60

20

0

40

SV

R12

(%

)

GT1: SOF+ RBV por 24 semanasGT2: SOF + RBV por 12 semanas GT3: SOF + RBV por 12 semanas

76

88

67

87/114

23/26

28/42

PHOTON-1[1]


Simeprevir + P/R in GT1, Tx-Naive Patients: QUEST-1/2 Phase III Trial Design

RGT in simeprevir arm: if HCV RNA < 25 IU/mL at Wk 4 and undetectable at Wk 12, complete treatment at Wk 24; otherwise, continue treatment to Wk 48

Stopping rules

– If HCV RNA > 1000 IU/mL Wk 4, stop SMV/placebo

– If HCV RNA < 2 log10 IU/mL reduction at Wk 12, or confirmed > 25 IU/mL at Wk 24 or 36, stop all treatment

*QUEST-1: n = 264; QUEST-2: n = 257.†QUEST-1: n = 130; QUEST-2: n = 134.

Response-Guided Treatment

SMV 150 mgQD + P/R P/R

P/RN = 521*

Placebo + P/R

P/R P/RN = 264†

0 12 24 48 72Wk

Jacobson I, et al. EASL 2013. Abstract 1425. Manns M, et al. EASL 2013. Abstract 1413.


Simeprevir + P/R: Phase III QUEST-1: Impact of Subtype & Fibrosis Stage in GT1

SVR: GT1b > GT1a

SVR is lowest for patients with GT1a and baseline Q80K mutation

SVR: F0-F2 > F4

SV

R (

%)

80

50

71

49

90

52

Jacobson I, et al. EASL 2013. Abstract 1425.

83 78

58 60

26 29

100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

20

0Simeprevir P/R Simeprevir P/R

Overall GT1a GT1b F0-F2 F3 F4


Simeprevir en pacientes previamente tratados Estudios fase II

100

80

60

40

20

0

SV

R24

(%

)

85

37

45/53

10/27

70

32/46

9

2/23

Recaídas Respondedor Parcial

Simeprevir FDA Hearing. October 24, 2013.

FDA incluyo la indicación para repondedores parciales y nulos

45

15/33

19

3/16

Respondedor Nulo

SMV + P/R x 12 sem+ P/R 36 semP/R x 48 sem


COSMOS: Simeprevir + Sofosbuvir ± RBV in GT1 HCV: Phase IIa Study Design

Cohort 1: previous null responders (METAVIR F0-F2)

Cohort 2: treatment naive and previous null responders (METAVIR F3-F4)

SMV 150 mg QD + SOF 400 mg QD ± RBV 1000/1200 mg/day

SMV + SOF + RBV Posttreatment follow-up

0 4 12 24 36 48

Arm 1

Wk

SMV + SOF

SMV + SOF + RBV

SMV + SOF

Posttreatment follow-up



Arm 2

Arm 3

Arm 4

Enrolment ratio 2:1:2:1

Jacobson I, et al. AASLD 2013. Abstract LB-3. Lawitz, et al. EASL 2014. Abstract 165.


COSMOS: SVR12 en Cohortes 1 y 2 de acuerdo al subgenotipo de VHC y del polimorfismo basal Q80K

Cohort 1 (F0-F2 Nulos)*[1] Cohort 2 (F3-F4 vírgenes y nulos)*[2]

1. Sulkowski M, et al. EASL 2014. Abstract O7. 2. Lawitz E, et al. EASL 2014. Abstract O165.

SMV/SOF ±RBV

SVR12 (%)

SMV/SOF +RBV

SMV/SOF+RBV

SMV/SOF SMV/SOF

24 semanas 12 semanas Todos

4/4

7/7

8/9

3/3

7/7

3/3

6/6

12/12

8/9

4/4

4/4

5/6

*Excluyeron pacientes que suspendieron tratamiento por razones no virológicas.

100 10093

8895

100 100

88

10096

SMV/SOF ±RBV

SMV/SOF +RBV

SMV/SOF +RBV

SMV/SOF SMV/SOF

24 semanas 12 semanas Todos

6/6

11/11

11/11

4/4

7/7

4/4

5/5

13/14

7/8

3/3

7/8

3/3

18/18

38/40

25/26

100 100 100 100 100100

80

60

40

20

0

100 100

89

100100 100 100 100

89

100 100

83

100 100

89

GT1b GT1a sin Q80K GT1a con Q80K

30/30

7/17

24/27


Adverse Effects of New Therapies

PegIFN/RBV: well-established AE profiles

Sofosbuvir[1-3]

– Mild fatigue

– Mild headache

Simeprevir[4,5]

– Mild, reversible hyperbilirubinemia

– Due to transporter inhibition and not associated with hepatotoxicity

– Mild photosensitivity

1. Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-1887. 2. Jacobson I, et al. AASLD 2013. Abstract LB-3. 3. Sofosbuvir [package insert]. 4. Fried MW, et al. Hepatology. 2013;58:1918-1929. 5. Simeprevir [package insert].


Multiple Classes of Direct-Acting Antiviral Agents

3’UTR5’UTR Core E1 E2 NS2 NS4B NS3 NS5A NS5Bp7

TelaprevirBoceprevirSimeprevirAsunaprevirABT-450MK-5172FaldaprevirSovaprevirACH-2684

DaclatasvirLedipasvirOmbitasvirMK-8742GS-5885GS-5816ACH-3102PPI-668GSK2336805Samatasvir

Sofosbuvir

VX-135

IDX21437

ACH-3422

Dasabuvir

BMS-791325

PPI-383

GS-9669

TMC647055

NS5BNUC Inhibitors

NS3Protease Inhibitors

NS5AReplication

Complex InhibitorsRibavirin

NS5BNon-NUC Inhibitors

*Representative list; may not be fully inclusive.

PolymeraseProtease


THE CURRENT COST OF A 12-WEEKREGIMEN OF SOFOSBUVIR ALONE IS $84,000, OR $1,000 PER TABLET


2013

2014

Medicamentos Próximamente Disponibles

Genotipes 1, 4, 5, and 6

HARVONIIon-1-2

Viekira PakISapphire1-2Turquoise


1. Mangia A, et al. EASL 2014. Abstract O164. 2. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1889-1983. 3. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-1493.

SOF/LDV + RBV (n = 111)

SOF/LDV (n = 109)

Wk 24

ION-2[3]

Treatment-experienced

HCV GT1; 20% cirrhotics(N = 440)


SOF/LDV (n = 109)

Wk 12

ION-1,2: No difference in outcomes according to cirrhosis status, type of treatment failure


SOF/LDV (n = 214)

Wk 24

ION-1[1,2]

Treatment-naiveHCV GT1;

cirrhosis in 15% to 17% per arm

(N = 865)SOF/LDV + RBV (n = 217)

SOF/LDV (n = 217)

Wk 12SVR12, %

99

97

98

99

94

96

99

99

Phase III Studies of SOF/LDV(LEDIPASVIR) FDC ± RBV for 12 or 24 Wks in GT1 Patients


Kowdley KV, et al. N Engl J Med. 2014;3701879-1888.


SOF/LDV (n = 215)

Wk 12

Treatment-naive, noncirrhotic pts with HCV GT1

(N = 647) SOF/LDV (n = 216)

Wk 8SVR12, %

94

93

95

ION-3: Phase III Study of SOF/LDV FDC ± RBV for 8-12 Wks in Tx-Naive Noncirrhotic GT1 Patients

clinicaloptions.com24th Annual CCO HIV and Hepatitis C SymposiumION 1:

efectos adversos

Efectos adversos, n (%)

12 semanas 24 semanas

SOF/LDV(n = 214)

SOF/LDV + RBV

(n = 217)

SOF/LDV(n = 217)

SOF/LDV + RBV

(n = 217)

EA total 169 (79) 185 (85) 178 (82) 200 (92)

Grado 3/4 4 (2) 14 (6) 21 (10) 12 (6)

EA significativos 1 (< 1) 7 (3) 18 (8) 7 (3)

EA que llevaron a DC tx 0 1 (< 1) 4 (2) 6 (3)

Alteraciones labGrado 3/4 10 (5) 21 (10) 22 (10) 27 (12)

Hemoglobina < 10 g/dL 0 20 (9) 0 16 (7)

Hemoglobina < 8.5 g/dL 0 1 (< 1) 0 0

Mangia A, et al. EASL 2014. Abstract 164. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;[Epub ahead of print].


ERADICATE: SOF/LDV en pacientes co-infectados HCV/HIV con/sin tx anti-retroviral

SOF/LDV FDC

Semana 12

Osinusi A, et al. EASL 2014. Abstract O14

Sofosbuvir/ledipasvir 400/90 mg (una tableta diaria)

Pts co-infectados con HCV GT1 y HIV (N = 50)

• Estudio fase II (Un brazo)• ARV en 37 pts tratados ARV: efavirenz (41%), raltegravir (27%), rilpivirine (21%),

rilpivirine and raltegravir (8%), efavirenz/raltegravir (3%).

• Cuenta basal de CD4: tratados con ARV 576 cells/mm3 (113-1612). Pacientes sin tx ARV 687 cells/mm3 (319-1287)

• SVR12 en pts tratados: 100%• No se observaron cambios significativos en HIV-1 RNA o en cuenta de CD4+

• SOF/LDV bien tolerado, no se suspendió tx en ningún paciente ni se observaros EA grado 4 AE


SAPPHIRE I & II: Phase III Studies of ABT-450/RTV/Ombitasvir (NS5A) + Dasabuvir (NNI) + RBV in Noncirrhotic GT1 Pts

SAPPHIRE: no difference in outcomes according to 1a/1b subtype, type of treatment failure

Placebo (n = 158)*

ABT450/RTV/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV (n = 473)

Wk 12

1. Feld JJ, et al. EASL 2014. Abstract O60. Reproduced with permission. 2. Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014;370:1594-1603. 3. Zeuzem S, et al. EASL 2014. Abstract O1. 4. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370:1604-1614.

*Placebo recipients crossed over to active treatment regimen at Wk 12.

SAPPHIRE-ITreatment-naive

noncirrhotic pts with HCV GT1[1,2]

(N = 631)

SAPPHIRE-IITreatment-experienced noncirrhotic pts with

HCV GT1[3,4]

(N = 394)Placebo (n = 97)


SVR12, %

96

96


TURQUOISE II: Phase III Study of ABT-450/RTV/Ombitasvir (NS5A) + Dasabuvir (NNI) + RBV in Cirrhotic GT1 Patients

No significant difference in 12 vs 24 wks; high SVR in all subgroups analyzed

ABT450/RTV/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV(n = 172)

ABT450/RTV/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV

(n = 208)

Wk 24

Poordad F, et al. N Engl J Med. 2014;370:1973-1982.

DAA-naive cirrhotic pts with HCV GT1; 58% of

patients were treatment experienced, and 36%

were previous null responders (N = 380)

Wk 12

SVR12, %

92

96

ABT-450/RTV/ombitasvir 150/100/25 mg once daily; dasabuvir 250 mg twice daily; RBV 1000-1200 mg/day.

Viekira Pak


TURQUOISE II: RVS 12 3 AVD + RBV en Cirroticos

12 Sem24 Sem 100 100

Vírgenes Recaída

100 100 85.7100 100 100

Parcial Nula

GT1b

Poordad F, et al. EASL 2014. Abstract 163

SV

R12

(%

)

Virgenes Recaída Parcial Nula

GT1a

59/64

14/15

52/56

13/13

11/11

40/50

10/10

39/42

Falla Virológica en 17/380 (4.5%); recaídas más frecuentes en 12-sem vs 24-sem (12 vs 1 pt), 7/12 recaídas a las 12 sem fueron en respondedores nulos con GT1a

100

80

60

40

20

0

92.292.9 93.3100 100 100

80.0

92.9100

80

60

40

20

0

22/22

25/25

18/18

20/20

6/7 14/14

3/3 10/10


Ribavirin-Free Therapy in GT1b

GT1b Tx Naive

99

99

PEARL-III[2]

1. Andreone P, et al. Gastroenterology. 2014;[Epub ahead of print]. 2. Ferenci P, et al. N Engl J Med. 2014. 22;370:1983-1992.


ABT450/RTV/Ombitasvir + Dasabuvir (n = 95)

GT1b Tx Experienced

Wk 12

100

97

SVR12, %

PEARL-II[1]

GT1a Tx Naive

90

97

PEARL-IV[2]






HALLMARK-DUAL: Daclatasvir + Asunaprevir in Pts con vhc GT1b HCV

AI447-028: Estudio aleatorizado doble ciego fase III

Manns M, et al. EASL 2014. Abstract O166.

Daclatasvir 60 mg/día; asunaprevir 100 mg dos veces al día.

*Pts en placebo recibierón tx en otro estudio después de 12 semanas.

Placebo* (n = 102)

Daclatasvir + Asunaprevir (n = 203)



Semana 24

Vírgenes a tratamiento (N = 305)

Respondedores nulos o parciales (N = 205)

Intolerantes/no elegibles a Interferon(N = 235)

Semana 12

VHC GT1b


HALLMARK-DUAL: RVS12 con Daclatasvir + Asunaprevir en VHC GT1b

Resurgimiento viral: 9 (4%) en vírgenes a tx, 26 (13%) no respondedores,

20 (9%) Intolerantes/no elegibles a IFN

Recaída: 5 (3%) en vírgenes 7 (4%) no respondedores, 12 (6%) Intolerantes/no elegibles a IFN

RVS 12 en 28 / 73 patients con NS5A-L31 y/o variante Y93 al inicio de tx

Manns M, et al. EASL 2014. Abstract O166.

SVR12, % (n/N) Daclatasvir + Asunaprevir

Vírgenes a tratamiento90

(182/203)

Respondedores nulos82

(98/119)

Respondedores parciales81

(68/84)

Intolerantes/no elegibles a IFN 82

(192/235)

Fibrosis/cirrosis con trombocitopenia73

(56/77)


FISSION, POSITRON, and VALENCE. (Lawitz, 2013a); (Jacobson, 2013c); (Zeuzem, 2013c) PROTON, ELECTRON



http://www.hcvguidelines.org/full-report/references%23jacobson2013c

http://www.hcvguidelines.org/full-report/references%23zeuzem2013c

http://www.hcvguidelines.org/full-report/references%23zeuzem2013c


ALLY-3: SOF + DCV x 12 Wks in Tx-Naive and Tx-Experienced Pts With GT3 HCV

N = 152 pts with GT3 HCV

– 66% tx naive, 34% experienced

– 19% of tx-naive pts and 25% of tx-experienced pts had cirrhosis

– 61% of tx-experienced pts relapsed on previous therapy, 14% had null response

1 SAE, grade 3/4 lab abnormalities in 2% of pts

Nelson DR, et al. AASLD 2014. Abstract LB-3.

SV

R12

(%

)

No cirrhosisCirrhosis

Overall Tx Naive Tx Experienced

100

80

60

40

20

0

96

63

97

58

9469


Treatment-naive patients with GT1 HCV and cirrhosis

(N = 123)

MK-5172 + MK-8742 + RBV (n = 31)

MK-5172 + MK-8742 (n = 29)

MK-5172 + MK-8742 + RBV (n = 32)

Wk 12

MK-5172 100 mg once daily; MK-8742 50 mg once daily, RBV 1000-1200 mg divided twice daily.

C-WORTHY: MK-5172 + MK-8742 ± RBV in GT1 Patients With Cirrhosis and in Null Responders

Lawitz E, et al. EASL 2014. Abstract O61.

Patients with GT1 HCV and null response to pegIFN/RBV

(N = 130)

MK-5172 + MK-8742 + RBV (n = 31)

MK-5172 + MK-8742 (n = 33)

Wk 18

MK-5172 + MK-8742 (n = 31)

MK-5172 + MK-8742 + RBV (n = 33)

MK-5172 + MK-8742 (n = 32)

90

97

97

97

94

91

100

97

SVR4/8, %


RVS > 90%

Baja toxicidad

Tolerabilidad

Debe de tener

Corta duración

Barrera alta a resistencias Helpful

Requerimientos de una terapia ideal para virus de hepatitis C

Sin interacción con otras drogas

Pocas pastillas

Nicebonus

Tratamiento pangenotípico


Historically “Hard-to-Treat” Pts and Special Populations Cirrhosis pts

– Compensated

– Decompensated

– Cirrhosis with HCC

Treatment failure pts with GT3 HCV (pegIFN/RBV ± DAA)

Posttransplant HCV

HCV/HIV-coinfected individuals


Conclusiones

Existen alternativas orales nuevas disponibles en los próximos meses (años)

Esquemas duales o triples 90%+ RVS

Dudas sobre papel de Ribavirina y duración tx en subtipos de VHC

Duración de Tratamiento 12 semanas vs 8 sem.

– Bien tolerado.

– Poco efecto secundario.

– Beneficio población con cirrosis establecida COSMOS II

24 Enero 2015 Dr. Javier de la Cabada Bauche Hotel Riu NUEVAS ESTRATEGIAS EN EL MANEJO DE HEPATITIS...

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