5/19/2016

1

25 Aniversario

Jaime A. Davidson, MD, FACP, MACE Prof. of Medicine

Touchstone Diabetes Reasearch Center

Dallas, Texas

5/19/2016

2

Los 25 Anos de AACE y

Diabetes

Un Cuarto de Siglo con Cambios Drasticos en la Epidemiologia, la Fisiopatalogia y por Ende en su

Tratamiento

La Epidemia del Siglo

XXI

Sucede a pesar de tener

estudios de “Prevencion” y

recomendaciones de AACE

para tratamiento

5/19/2016

3

250

200

150

100

50

0

1997 2000 2010

Nú

mero

(m

illo

ne

s)

AÑO

300

2025

120

280

333

177

150

Atlas de Diabetes FID. Proyecciones 1997- 2025

“La prevalencia de la diabetes en el mundo: 5.1% y en aumento...”

World Health Organization: Prevalence of diabetes http://www.who.int/diabetes/facts/world_figures/en/. Accesado el 19 Agosto 2005.

McCarthy y Zimmet. 1997. H King et al. 1998.

Diabetes: La epidemia del siglo XXI

Aumento

de 45% Aumento

de 69%

Aumento

de148%

Aumento de

155%

Pre

va

len

ce

(M

illi

on

s)

Diabetes 2030

Aumento por region

33

18 12.9

46.9 48

30.3 32

119.5

0

20

40

60

80

100

120

140

Europa USA Latino America Sur Este

Asia

Prevalencia actual

World Health Organization. Diabetes programme. Facts and figures. Prevalence data. Available at:

http://www.who.int/diabetes/facts/world_figures/en/.

Prevalencia

prevista 2030

5/19/2016

4

Sintomas mas glucosa

en cualquier momento 200 mg/dL*

o

GPA 126 mg/dL*

o

2-h PP con 75-g TOG 200 mg/dL*

o

A1C ? >6.5%???

Criterio Diagnostico

Avances Increibles en la

Fisopatologia de la Diabetes

Tipo 2

1991-2016

5/19/2016

5

Fisiopatologia de la Diabetes Tipo 2

Islotes celula b-

Secrecion de

Insulina anormal

Hiperglucemia

Glucosa

(mg/dl)

50 –

100 –

150 –

200 –

250 –

300 –

350 –

0 –

50 –

100 –

150 –

200 –

250 –

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Años con diabetes

Adaptada de Burger HG, et al. 2001. Diabetes Mellitus, Carbohydrate Metabolism, and Lipid Disorders. In Endocrinology.

4th ed. Editado por LJ DeGroot y JL Jameson. Philadelphia: W.B. Saunders Co., 2001.

Originalmente publicado en Type 2 Diabetes BASICS. Centro Internacional de Diabetes, Minneapolis, 2000.

función

relativa

(%)

Glucosa en

ayuno

Obesidad IAG Diabetes Hiperglucemia

no controlada

Resistencia a

insulina

Continuan los cambios en el

entendimiento de la fisiopatologia

Glucosa

postprandial

Secreción insulina Diagnóstic

oclínico

5/19/2016

6

Fisiopatologia de la Diabetes Tipo 2 Islotes celula b-

Secrecion de Insulina

anormal

Aumento de la

produccion hepatica de

glucosa

Disminucion de la

captacion de

Glucosa

Hiperglucemia

Fisiopatologia de la Diabetes Tipo 2

HGP=hepatic glucose production.

Islet b-cell

Impaired

Insulin Secretion

Increased

HGP Decreased Glucose

Uptake

Time (minutes)

1st Phase 2nd Phase

i.v. Glucose

Diabetes

Normal glucose tolerance

-

5

-

1

0

0 5 1

0

1

5

2

0

2

5

3

0

3

5

4

0

4

5

5

0

5

5

6

0

6

5

7

0

7

5

8

0

8

5

9

0

1

0

0

9

5

Insu

lin

S

ecre

tio

n

Tiempo (minutos)

1a Fase 2a Fase

Glucosa i.v.

Diabetes

Tolerancia a la Glucosa Normal

-5 -10 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 100 95

I S

ec

rec

ion

de

ns

uli

na

Adapted from Weyer, et al. J Clin Invest. 1999;

5/19/2016

7

Células Beta y Alfa en el

Páncreas de Individuos Normales

Células Beta Células Alfa

• Corresponde al casi 50%

de la masa endocrina del

pancreas1

• Corresponde al casi 35%

de la masa

endocrina del pancreas1

• Produce insulina y

amylina2

• Produce glucagon2

• La Insulina se secreta en

respuesta a niveles

elevados de glucose2

• Glucagon se secreta en

respuesta a niveles bajos

de glucosa2

1. Cabrera O et al. PNAS. 2006;103:2334–2339.

2. Cleaver O et al. In: Joslin’s Diabetes Mellitus. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:21–39.

Aumento del área de Células

Alfa en DMT2

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Control Type 2 diabetes

Alp

ha

-ce

ll is

let

are

a (

%) *

*p<0.05; n: immunoperoxidase-stained postmortem pancreatic tissue from T2D=15, control=10.

Adapted from Clark A et al. Diabetes Research. 1988;9:151–159.

5/19/2016

8

• Historia de Diabetes

Años

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

Insulino Resistancia

Nivel de Insulina Pre Diabetes

Síndrome Metabólico

-15

Acción de la Incretina

Historia Natural de la Diabetes

El nutriente entra al estomago

y transita por el tracto GI

Señales Nerviosas Señales Hormonales

Incretinas

Control Metabólico Vaciamiento Gástrico

Saciedad

Regulación de energía, disposición y almacenaje

Secreción de insulina

Inhibición de Glucagon

Proliferación y efecto antiapoptoico en células ß

Adaptado de Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.

El Concepto de Incretina: Regulación

Neurohormonal del metabolismo

5/19/2016

9

17

Fisio-patologia: Diabetes Tipo 2

Aumento de la lipólisis

Aumento de la

reabsorción

de glucosa

Disminución de

la absorción de glucosa Aumento

de la PHG

Células a de los islotes

Aumento

de la secreción

de glucagón

Células b de los islotes

Alteración

de la secreción

de insulina

Disminución del efecto de la incretina

Umbral Renal de Excretion de Glucosa

(URG) en Adultos Sanos

> 18

Adapted with permission from Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA.

1. Cowart SL, Stachura ME. In: Walker HK et al, eds. Clinical Methods: The History, Physical, and Laboratory

Examinations. 3rd ed. Boston, MA: Butterworths; 1990:653-657. 2. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract.

2008;14(6):782-790.

300 250 200 150 100 50 0

25

50

75

100

125

Excre

cio

n U

rinari

a d

e g

lucose

(g/d

ay)

Glucosa Plasmatica

(mg/dL)

No DM2

180 mg/dL1

C

URG

5/19/2016

10

> 19

Glomerulo

Tubulo Proximal

Proximal Distal

Rinon Normal: Reabsorcion de

Glucosa (Glucosa ≤180 mg/dL)

Reabsorcion de Glucosa a la circulacion sistemica

Glucosa SGLT1 SGLT2

Adapted with permission from Rothenberg PL et al.

SGLT = sodium-glucose co-transporter.

1. Kanai Y et al. J Clin Invest. 1994;93(1):397-404. 2. You G et al. J Biol Chem. 1995;270(49):29365-29371. 3. Rothenberg PL et al. Poster

presented at: 46th European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting; September 20-24, 2010; Stockholm, Sweden.

> 20

300 250 200 150 100 50 0

25

50

75

100

125

Exc

retc

on

Uri

nar

ia d

e g

luco

sa

(g/d

ay)

Glucosa (mg/dL)

No DM2

180 mg/dL

C

URG

DM2

240 mg/dL

URG

Adapted with permission from Abdul-Ghani, DeFronzo RA.

Farber SJ et al. J Clin Invest. 1951;30:125-129.

Cowart SL, Stachura ME. In: Walker HK et al, eds. Clinical Methods: The History, Physical, and Laboratory Examinations. 3rd ed. Boston, MA: Butterworths; 1990:653-657.

Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract. 2008;14:782-790.

El aumento de la reabsorcion renal de glucosa

contribuye al aumento de glucosa

El Umbral Renal de Excrecion de Glucosa

(URG) en DM2 Esta Elevado

5/19/2016

11

Disminucion de la reabsorcion de

glucosa a la circulacion sistemica

Glucosa SGLT1 SGLT2 SGLT2 inhibitor

La Inhibicion de SGLT-2 Reduce la Reabsorcion Renal

de Glucosa y Aumenta la Excrecion Urinaria de Glucosa

> 21

Adapted with permission from Rothenberg PL et al.

SGLT = sodium-glucose co-transporter.

2. Rothenberg PL et al. Poster presented at: 46th European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting; September 20-24, 2010; Stockholm, Sweden. 3.

Cowart SL, Stachura ME. In: Walker HK et al, eds. Clinical Methods: The History, Physical, and Laboratory Examinations. 3rd ed. Boston, MA: Butterworths; 1990:653-

657. 4. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract. 2008;14(6):782-790. 5. Oku A et al. Diabetes. 1999;48(9):1794-1800.

Glomerulo

Tubulo Proximal

Parte Proximal Distal

C

Glucosa en orina

Adapted with permission from Abdul-Ghani, DeFronzo RA.

Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract. 2008;14:782-790.

Nair S, Wilding JP. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:34-42.

> 22

300 250 200 150 100 50 0

25

50

75

100

125

Uri

nar

y g

luco

se e

xcre

tio

n (

g/d

ay)

Glucosa (mg/dL)

No DM2

180 mg/dL

C

URG

DM2

240 mg/dL

URG

DM2 +

Inh SGLT-2

URG

SGLT2 Inh

Los Inhibidores de SGLT-2 Disminuyen el

Umbral Renal Para la Excrecion de Glucose

(URG)

5/19/2016

12

Aumento en la excrecion urinaria de

glucosa con Dapagliflozin

Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015-22.

Metas actuales para el control

glucémico

ADA AACE IDF

A1C (%)

Normal: 4%–6% <7.0 6.5 6.5

Ayunas/Preprandial

(mg/dL)

(equivalente

plasmático)

90-130 <110 <100

Postprandial (mg/dL)

(2-horas) <180* <140 <135

*Pico

American Diabetes Association. Diabetes Care. 2004,27:S15-S35.

The American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract. 2002; 8(suppl. 1):40-82. ACE Consensus 2005, in press

Chacra AR, Davidson JA, Diabetes Obes Metab. 2005;7:148-160.

IDF (Europe) European Diabetes Policy Group. Diabet Med. 1999;16:716-730.

5/19/2016

13

Nuevas Guias: Enfoque

centrado en el paciente

La atención centrada en el paciente

se define como un enfoque para "dar

atención respetuosa y sensible a las

preferencias, necesidades y valores

individuales del paciente, y asegurar

que éstos valores guíen todas las

decisiones clínicas“

ADA y AACE casi identico

5/19/2016

14

Estudios que influyeron las

guias de AACE

DCCT y UKPDS y despues

muchos otros

Sulfonilurea

Muertes por Diabetes

Complicaciones por Diabetes

Infarto de Miocardio

Cada 1% de

disminucion

en la HbA1c UKPDS 34. Lancet. 1998;352:854-

865.

UKPDS 35. BMJ. 2000;321:405-412.

-21%

-21%

-14%

Metformina

Cada 0.6%

de disminucion

en la HbA1c

-42%

-32%

-39%

Lecciones del UKPDS… No todos los medicamentos dan los mismos resultados

5/19/2016

15

T2DM (6 estudios randomizados)

Meta-analisis: Mejoria de Glucosa=

Reduce Eventos Macrovasculares

Stettler C, et al, Am Heart J. 2006;152:27–38.

Macrovascular

Cardiovascular

Cerebrovascular

Vascular Periferico

T1DM (8 estudios randomizados)

T1DM (8 estudios randomizados)

T1DM (8 estudios randomizados)

T1DM (8 estudios randomizados) T2DM (6 estudios randomizados)

T2DM (6 estudios randomizados)

T2DM (6 estudios randomizados)

0.1 0.5 2 10 1 0.2

Incidencia

Meta-analisis de Estudios Clinicos Randomizados Comparando

Intervenciones Convencionales vs Intensivas

T1DM N = 1800

T2DM N = 4472

Incidencia Combinada

Cualquier evento macrovascular

T1DM 0.38 (95% CI, 0.26-0.56)

T2DM 0.81 (95% CI, 0.73-0.91)

El Rol de A1C

Marcador de riesgo para

complicaciones

Una herramienta excelente para

correlacionar el control glucemico

Medida de confirmacion del

diagnostico de diabetes

American Diabetes Association. Diabetes Care. 2003;26(suppl 1):S106-S108; Rohlfing CL et al. Diabetes Care. 2000;23:187-191

5/19/2016

16

Davidson J et al =American Association of Clinical Endocrinologists; ACE=American College of Endocrinology; AGI=a-glucosidase inhibitor; FDA=US Food and Drug Administration;

HDL=high-density lipoprotein; IFG=impaired fasting glucose; IGT=impaired glucose tolerance; OGTT=oral glucose tolerance test; TZD=thiazolidinedione.

2-hr TOG es el metodo mas sensitivo

para una deteccion temprana y es lo que

se recomienda.

Edad <30 en poblacion de alto

riesgo:

• Historia Familiar de diabetes

• Enfermedad Cardiovascular

• Sobrepeso

• Vida Sedentaria

• Latino/Hispano, African

oAmerican, Asian Americano,

Nativo Americano, o de Islas

• del Pacifico

• Previa IG o IGA

• Hipertension

• Triglycerides, HDL bajo o

ambos

• Historia de diabetes

gestacional

• Delivery of a baby weighing

more than 9 lb

• Sindrome ovario policistico

• Enfermedades Psiquiatricas

Identificacion

temprana

Mapas para la prevencion (?)

o intervencion temprana de la Diabetes

Tipo 2

Placebo

Metformina

0

1

2

3

4

0

10

20

30

40 Estilo de vida

Years from randomization

Reduccion en la Incidencia de DM con

Cambios en el Estilo de Vida o

Metformina Reduccion:

31% Metformina

58% Estilo de vida

Incidencia

acumulada

(%)

11%/ano

7.8%/ano

4.8%/ano

*P<0.001 vs placebo

Knowler DC et al. N Engl J Med. 2002;346:393-403

5/19/2016

17

Resultados de ACT-Now en

Prevencion? de Diabetes

299 303

45 (15.4%) 10 (3.3%)

6.8% 1.5%

Placebo Pioglitazona

HAZARD RATIO 0.19

(95%, CI) 0.09,0.39 =

Number

IGT to T2DM

(#, %)

Annualized

conversion rate

(% per year)

ACT NOW: Resultados

DeFronzo RA, et al. N Engl J Med. 2011;364(12):1104-1115.

5/19/2016

18

Banting-1891-1941 & Best-1899-1978

First commercial insulin

5/19/2016

19

Desarrollo de Insulina

Tattersall RB. In: Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes. 3rd ed.

Blackwell Science: Malden, MA; 2003:1.1-1.22; Drugs@ FDA;

http://diabetes.webmd.com/news/20071018/pfizer-quits-inhaled-insulin-exubera.

1920 1930 1940 1960 1970 1980 2000 2010 1991 1950

Descubrimiento de

Insulina (1921)

First human treatment with bovine insulin (1922)

Insulinas Protamina y

protamina/ zinc (1936)

Insulina (1946)

Insulina Lente (zinc)

(1952)

Insulina humana

sintetica(1965)

Insulina humana de

Origen DNA, (1979-80)

Bombas de

infusion (1978?)

Plumas/Lapiceras

(1981)

Insulina lispro (1996)

Insulina asparica

e insulina

glargina 1999-

(2000)

Insulina

glulisina (2004)

Insulina detemir (2005)

insulina

Inh. (2006-

2014) (QEP)

2014

Degludec

U-100/200

Glargina U-300

y Biosimilars

2015

NPH

Pegilada Lispro (QED)

Variabilidad de Insulinas

Basales

Insulina NPH Insulina Glargina Insulina Detemir

Infusi

on d

e Gluc

osa

Perfiles de Infusion de Glucosa despues de 4 inyecciones de insulina con dosis identicas (0.4U/kg) en tres pacientes

Gluco

se inf

usion

rate

Gluco

se inf

usion

rate

Tiempo (horas) Tiempo (horas) Tiempo (horas) 0 0 0 24 24

T. Heise et al. ADA 2003: poster no. 214

24

5/19/2016

20

Insulina Degludec: Menor variabilidad Potencial para disminuir hipo- e hiperglucemias

Heise et al. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S387 (Poster 971)

0 4 8 12 16 20 24

100

1000

10000

Time since last injection (h)

Insulin d

eglu

dec (

pm

ol/

l)

Insulina degludec: perfil farmacokinetico

Dosis Unica y Estado Estable

People with type 1 diabetes (n=12)

0.4 U/kg once daily for 6 days

Dia 1

Dia 6 (estado estable)

Jonassen et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A11 (39-OR) Jonassen et al. Diabetologia 2010;53 (Suppl 1): S388 (Poster 972)

5/19/2016

21

Insulina Degludec

Desde la inyeccion a su absorcion

Insulina degludec

multi-hexameros

Insulina degludec

monomeros

-Zn2+

Insulina degludec

di-hexameros

-Fenol

Formulacion

Inyectada

Formacion depot s.c.

Absorcion

+Fenol

+Zn2+

Fenol; [Zn2+] Jonassen et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A11 (39-OR) Jonassen et al. Diabetologia 2010;53 (Suppl 1): S388 (Poster 972)

5/19/2016

22

Porque no sulfonilureas en primer

termino

Riesgo de hipoglucemia

Ganancia de peso

Durabilidad limitada

Y…

Las Sulfonilureas son las primeras en

perder eficacia

Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006;355:2427–2443.

40

20

1 2 3 4 5

30

0

10

0

Incidencia

Acumulada de

falla con

Monoterapia

(%)

.

No 1393 1207 1078 957 844 324

1397 1205 1076 950 818 311

1337 1114 958 781 617 218

Glyburida

Metformina

Rosiglitazona

Hazard ratio (95% CI)

Rosiglitazone vs metformin, 0.68 (0.55–0.85); P<0.001

Rosiglitazone vs glyburide, 0.37 (0.30–0.45); P<0.001

Glucosa Plasmatica en Ayunas

anos

5/19/2016

23

Diferencias en Riesgo de Muerte

Cardiovascular de Acuerdo al Tipo de Agente

Orale en Pacientes con Diabetes: Estudio Nacional Danes

ADA 2010

46

Necesidades No Logradas en la Atención

de la Diabetes 2016

Diabetes tipo 2

Control del Peso

Intervencion en los

Defectos

Múltiples en la

Diabetes Tipo 2

Efectos Adversos

de la Terapia

Hiperglucemia

Riesgo de ECV (control de lípidos y

de la hipertensión)

Poly-farmacia

5/19/2016

24

El Futuro

Asprosina: la Hormona del 2016

Recien descubierta por Romere

Una hormona que es glucougenica en ayunas

Asprosina aumenta la produccion hepatica de glucosa usando cAMP como mensajero secundario

Los niveles de Asprosina estan elevados en humanos y roedores en estadios de insulino-resistencia

La reduccion de Asprosina protege de la hiperinsulinemia asociada al sindrome metabolico

Romere et al. Cell 165, 1-14. 2016

5/19/2016

25

Asprosina: La Hormona del 2016?

Hormona proteica reguladora de la homeostasis de glucosa

Es producto de la terminal C “cleavage” producto de Profibrilina

Su ausencia en humanos resulta en una desregulacion metabolica que incluye lipodistrofia parcial con niveles de insulina reducidos

Su aumento resulta en hiperinsulinismo y el sindrome metabolico

Futuro ???

Y Muchos Otros en Investigacion

Blood

Glucose

Improve insulin action

Increase insulin secretion

Increase b-cell mass

Insulin replacement therapy

Decrease counter-

regulatory hormones

Suppress glucose

production Stimulate glucose utilization

Alter

glucose-fatty acid cycle

Slow gastric emptying

Slow CHO digestion-absorption

Decrease obesity

Mimic insulin action

Adenosine analogues

CPT1 inhibitors

Fibrates

Antilipolytics PPAR+ a-agonists

Pramlintide

a-glucosidase

and a-amylase

inhibitors

IGF1 agonists

Trace elements Non-peptide Activators Inositol derivatives

AMPK Activators

Glucokinase activators

Very short acting Insulin, etc

DHEA analogues Glucose-6-phosphatase inhibitors Glycogen phosphorylase inhibitors

Succinate esters PDE inhibitors Imidazolines GLP-1 analogues Exendin GIP agonists

Stem cells Gene therapy Non-injected insulin

Glucagon secretion and receptor Inhibitors Primlintide

Lipoic acid PTP1B Inhibitors

PPAR agonists

Satiety agents b3 agonists Lipase inhibitors Leptin analogues

5/19/2016

26

XVII Curso Intensivo de

Endocrinolgia, Diabetes y

Enfermedades Metabolicas

JW Marriott, Miami

Diciembre 9- 12, 2015

Informacion:

5/19/2016

27

Muchisimas Gracias!