2.Corticoides Inhalados en La EPOC.

Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva cróni-ca (EPOC) se caracteriza por una obstrucción crónica y progresiva al flujo aéreo, que no es completamente reversible con tratamiento broncodilatador y que se asocia a un proce-so inflamatorio de las pequeñas vías aéreas y del parénquima pulmonar en respuesta a la inhalación de diversas sustancias noci-vas, especialmente humo del tabaco (1).

De acuerdo con las normativas internaciona-les actuales (1), los objetivos del tratamien-to de la EPOC son: a) prevenir la progresión de la enfermedad; b) aliviar los síntomas; c) mejorar la tolerancia al ejercicio; d) me-jorar el estado de salud; e) prevenir y tratar las complicaciones; f) prevenir y tratar las exacerbaciones, y g) reducir la mortalidad. Estos objetivos deben perseguirse con los mínimos efectos adversos farmacológicos posibles (1).

Dado que, por una parte, la respuesta infla-matoria parece ser responsable de la lesión de las vías aéreas y del parénquima pulmo-nar que caracteriza la EPOC y, por otra, que los corticoides o corticosteroides inhalados (ICS) disminuyen la inflamación bronquial en el asma (2), diversos estudios han tratado de evaluar la función de los ICS en el trata-miento crónico de la EPOC. Hay que señalar aquí que el papel de los corticoides en el tra-

tamiento de los episodios de agudización de la EPOC está bien establecido (3, 4).

Este curso de formación revisa: la patobiolo-gía del proceso inflamatorio de la EPOC y el nivel de evidencia clínica disponible hoy en día para sostener el empleo de ICS en el tra-tamiento crónico de la enfermedad; discute su posible mecanismo molecular de acción en estos pacientes; evalúa la reciente alerta por sus efectos secundarios, y concluye con unas recomendaciones sencillas para guiar sobre su utilización en la práctica diaria.

Inflamación en la EPOC

La Iniciativa Global para la EPOC (GOAL) la define como una obstrucción al flujo aéreo progresiva, no reversible y que se asocia a una respuesta inflamatoria anormal a la inhalación de gases o partículas, principal-mente humo del tabaco (1).

La EPOC se caracteriza por una inflamación crónica de las vías aéreas, parénquima y le-cho vascular pulmonar. Estudios histológicos muestran que el foco de inflamación más im-portante se localiza en los bronquiolos, que están obstruidos por presentar fibrosis e in-filtración por macrófagos y linfocitos T, pre-dominando los linfocitos T CD8+ (citotóxicos) (5). El enfisema pulmonar se caracteriza por una destrucción de los espacios alveolares, consecuencia de dicha inflamación. Hasta

Parte 2Corticoides inhalados en la EPOC

Borja García-Cosío Piqueras, Raquel Extremera Fuentes

Servicio de Neumología. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca

17

hace poco tiempo no ha sido aclarado el pa-trón celular predominante, debido principal-mente a la dificultad en la toma de muestras de parénquima pulmonar en estos enfermos y a que gran parte de ellos se han basado en estudios del lavado broncoalveolar.

Tradicionalmente se ha atribuido el prota-gonismo principal del proceso inflamatorio de la EPOC al neutrófilo, que aparece a las pocas horas del consumo del tabaco y que persiste junto con los macrófagos activados, produciendo una gran cantidad de media-dores de la inflamación, así como proteasas y oxidantes responsables de la destrucción del parénquima pulmonar. Sin embargo, es-tudios más recientes demostraron que son los macrófagos y los linfocitos T, y no los neutrófilos, los que se correlacionan con una mayor destrucción pulmonar (5, 6). Pos-teriormente se confirmó que la subpoblación de linfocitos CD8+ era la predominante, re-produciéndose este patrón tanto a nivel del lecho vascular pulmonar como de las vías aéreas centrales y periféricas. Para añadir más confusión, posteriormente se apuntó el papel de las células epiteliales como libera-doras de mediadores inflamatorios, como la interleucina 8 (IL-8) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), y posiblemente respon-sables del inicio de la cascada inflamatoria.

Los mediadores inflamatorios implicados en la EPOC están menos definidos que en el asma, y el conocimiento actual sugiere que pueden estar activadas múltiples vías de in-flamación por diferentes mecanismos. Las concentraciones de leucotrieno B4 (LTB4), un potente quimiotáctico de neutrófilos, están aumentadas en esputo de pacientes con EPOC. El TNF-α y la IL-8 también están aumentados en esputo y lavado bronquio-alveolar (11). La activación de macrófagos en el pulmón de fumadores, que aparecen en cantidades hasta 10 veces mayores que en no fumadores, y la activación de células epiteliales están implicadas en la liberación

de estas dos importantes citocinas. Esta ac-tivación de células mononucleares induce la expresión de moléculas de adhesión leuco-citaria (ICAM-1) y E-selectinas, y todas ellas estarían implicadas en el reclutamiento de neutrófilos al pulmón.

Glucocorticoides: estructura y funciones

Estructura

Actualmente disponemos de diversas molé-culas de glucocorticoides (GC) para uso clíni-co, la mayoría de origen sintético, con estruc-turas químicas basadas en los corticoides naturales en las que se introducen cambios dirigidos a optimizar su potencia antiinflama-toria local, a menudo por medio de incremen-tos en su liposolubilidad, lo que favorece su penetración en los tejidos, y otras veces para reducir la biodisponibilidad sistémica y, por tanto, minimizar los efectos adversos. Algu-nas de estas moléculas, como por ejemplo budesonida, dipropionato de beclometasona, acetato de triamcinolona, propionato de fluti-casona, flunisolida o furoato de mometasona, son o han sido ampliamente prescritas en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias (como el asma o la rinitis) y derivan principalmente de modifica-ciones del anillo D de la molécula de cortisol. Además, los nuevos conocimientos sobre los mecanismos de actuación de los GC, espe-cialmente sobre la regulación de la transcrip-ción genética y la estructura y dominios de unión del receptor de glucocorticoides (RG), han permitido diseñar nuevas estructuras moleculares de GC con propiedades disocia-das, que podrían tener una gran relevancia clínica en el futuro (7).

Funciones

El principal efecto antiinflamatorio de los GC se basa en la inhibición de la transcripción genética de numerosos genes que codifican


proteínas proinflamatorias, entre las que se incluyen numerosas citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-11, IL-13, TNF-α, GM-CSF), quimiocinas (IL-8, RANTES, MIP-Iα, MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, eotaxina), moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1, E-selectina) y enzimas reguladores de la síntesis de me-diadores (i-NOS, COX-2, PLA2 citoplasmá-tica). Además de la respuesta inmunitaria humoral, los GC tienen importantes efectos en la respuesta celular (fig. 1): disminuyen la supervivencia de eosinófilos y reducen de forma significativa las células dendríticas

(presentadoras de antígenos), lo cual contri-buye al efecto antiinflamatorio que se obser-va en las enfermedades alérgicas. Los GC también inhiben la exudación de plasma y la secreción mucosa glandular y, además, dis-minuyen la presencia de otras células, como los linfocitos o los basófilos, especialmente cuando se utilizan durante largos periodos o a dosis elevadas. Otras células, como ma-crófagos o neutrófilos, no parecen verse tan influenciadas in vivo, por lo que la respuesta antibacteriana no parece estar tan alterada. También ejercen acciones sobre otros gru-

Figura 1 Efectos de los ICS sobre la inflamación.

Células inflamatorias

↓ número(apoptosis)

Efecto de los glucocorticoides

Células estructurales

Eosinófilos

Linfocitos T

↓ citocinas

Mastocitos

↓ número

↓ citocinas

↓ número

Macrófagos

Células dendríticas

Células epiteliales

↓ citocinas

↓ mediadores

↓ exudación de plasma

↓ secreción de moco

↓ citocinas

↑ receptores ß2

Células endoteliales

Glándula mucosa

Músculo liso

Módulo 1Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria18

19

pos celulares, como las células endoteliales (regulando la permeabilidad) o epiteliales (inhibiendo la secreción de mediadores) (7).

Receptor glucocorticoideo

Los GC realizan sus acciones por medio de la unión a un receptor intracitoplasmático específico (RG). El código genético del RG se encuentra en el brazo largo del cromo-soma 5 (región 5q31-32), tiene una estruc-tura genómica constituida por 9 exones y existen evidencias de 3 promotores distintos del gen. El RG pertenece a una superfami-lia de receptores que, además, incluye el receptor de los mineralcorticoides, la hor-mona tiroidea, las hormonas sexuales, el ácido retinoico y la vitamina D. Todos estos receptores tienen en común el dominio de unión al ADN, que es una zona central corta, flanqueada por un dominio o extremo N (o amino)-terminal variable, y un extremo C (o carboxi)-terminal relativamente variable. El dominio N-terminal contiene la región AF-1 (u hormona-independiente), que se ha rela-cionado con la actividad transcripcional y la unión con proteínas coactivadoras y factores transcripcionales. Por otro lado, el extremo C-terminal contiene la región AF-2, que es responsable de la unión a la hormona (aun-que existen crecientes evidencias de que también tiene capacidad de interaccionar con otros factores y coactivadores implica-dos en la transcripción genética).

El RG inactivo está en el citoplasma unido por el extremo C-terminal a un complejo oli-gomérico con algunas proteínas, como las dos subunidades de proteínas activadas por calor o hsp90 (90 kDa, heat shock protein), la inmunofilina p59 y la pequeña p23 fos-foproteína. La interacción entre el RG y las hsp90 es importante para mantener oculta la señal de localización nuclear (NLs) nece-saria en la posterior migración nuclear del RG activado, así como para mantener la configuración del dominio C-terminal para la

unión al ligando. Cuando el RG se une a la hormona se libera de sus interacciones con las hsp90, y esto induce un cambio en la conformación del receptor que tiene como resultado su activación, que es traslocado al núcleo celular, donde se unirá al ADN por medio de su dominio central en forma de dímeros. Los lugares de unión al ADN son secuencias palindrómicas de 15 pares de bases que se denominan «elementos de res-puesta a los GC» (ERG; GGTACAnnnTGTTCT) y están situados en la región 5’ promotora de los genes diana. La interacción de los dí-meros de RG-GC con la doble hélice de ADN en estas regiones ERG, junto con determi-nados coactivadores, dará lugar a la induc-ción o represión de la transcripción genética (transactivación). La interacción de un solo homodímero de RG activado con un ERG normalmente ocasiona un incremento de la transcripción, que resulta en una mayor síntesis de proteína. Asimismo, esta unión de GC-RG al ADN parece relacionada, al me-nos en parte, a los aspectos endocrinos de los GC, lo cual incluye efectos secundarios como, por ejemplo, la osteoporosis, el retra-so de crecimiento infantil o las alteraciones metabólicas. Sin embargo, los mecanismos moleculares responsables de estos efectos todavía no están bien dilucidados.

El número de genes regulados directamente por los GC se estima entre 10 y 100. Ade-más, existen evidencias de que el comple-jo GC-RG es capaz de actuar también regu-lando genes indirectamente a través de la síntesis de proteínas antiinflamatorias o, lo que es más importante, por mecanismos de transrepresión. Por ejemplo, inhibiendo directamente factores transcripcionales pro-inflamatorios, como el factor nuclear kap-pa B (NF-kB) o la AP-1, o reduciendo la es-tabilidad de enzimas relacionadas con la expresión genética y proliferación celular que tiene lugar en el proceso inflamatorio como las MAPK (mitogen-activated protein kinases), así como participando en el reclu-


tamiento y actividad de las enzimas histona-acetiltransferasa e histona-deacetiltranfera-sa, responsables de la configuración de la cromatina (como veremos más adelante).

Glucocorticoides y acetilación de histonas

El efecto inhibitorio de los GC parece ser en gran medida secundario a interacciones proteína-proteína, entre un GR activado y factores de transcripción nuclear, tipo pro-teína activadora-1 (AP-1), NF-kB o algunas proteínas STAT (signal transducer and acti-vator of transcription), como la STAT3, STAT5 y la STAT6 (8). Recientes estudios sugieren que los GC pueden tener efectos sobre la estructura de la cromatina del ADN. El RG puede competir con los sitios de unión de otros factores de transcripción en la CBP (CREB binding protein) o alternativamente activar moléculas correpresoras de la trans-cripción que tienen actividad HDAC. Ito et al. (8) demostraron que los GC inhiben la activi-dad HAT de la fracción p65 del NF-kB y que el RG recluta HDAC2 para inhibir la acetila-ción de la histona H4 en las lisinas 8 y 12 inducida por IL-1b. En consecuencia, todo ello resulta en la deacetilación de las histo-nas nucleares, lo que modifica de nuevo la configuración de la cromatina, haciendo que ésta se compacte alrededor de las histonas, lo cual reduce el acceso de los factores de transcripción (como el NF-kB y el AP-1) a sus locus de unión en el ADN, produciendo, en consecuencia, una represión de la trans-cripción inflamatoria (también denominada transrepresión). Es decir, los GC ejercerían su acción antiinflamatoria por un doble me-canismo, inhibiendo la acetilación de las histonas mediada por los factores transcrip-cionales con actividad intrínseca HAT y reclu-tando histonas deacetilasas a los sitios de transcripción.

Los GC también pueden mostrar su efecto inhibitorio sobre la inflamación, incremen-

tando la síntesis de proteínas antiinflama-torias, como la lipocortina 1, la SLPI (serum leukoprotease inhibitor), la IL-10 o el anta-gonista de los receptores de interleucina 1 (IL-1ra). Este efecto está mediado vía ERG en las regiones promotoras de estos genes. El RG también puede incrementar la trans-cripción genética mediante su unión a fac-tores coactivadores, como la CBP, que actúa como puente para la activación del ARN po-limerasa II, resultando así en la formación de ARN mensajero. Esta unión entre un RG activado y CBP también resulta en una ma-yor acetilación de las histonas nucleares, lo cual es esencial para la activación del ARN polimerasa II. Por ejemplo, concentraciones elevadas de GC aumentan la secreción de SLPI en células epiteliales, lo cual se asocia a una acetilación selectiva de los residuos de lisina 5 y 16 de la histona H4.

Respuesta a los corticoides en la EPOC

En la EPOC, a diferencia del asma, la utili-zación de los GC inhalados en monoterapia aporta pocos beneficios clínicos y no puede prevenir el deterioro de la función respira-toria. En ese sentido, tiene un gran interés científico, y probablemente importantes im-plicaciones clínicas, conocer los mecanis-mos moleculares de actuación de los GC, así como las posibles causas de insensibilidad a éstos.

Los GC son poco efectivos en controlar la in-flamación crónica que subyace en la etiopa-togenia de la EPOC. Varios estudios han de-mostrado que ni las células, ni las citocinas ni las proteasas implicadas en su desarrollo son suprimidas por los GC (9). Los mecanis-mos están todavía por aclarar, aunque se han producido importantes avances en los últimos años. Los GC prolongan la supervi-vencia de los neutrófilos, lo que contribuye a la inflamación neutrofílica característica


21

de la EPOC. Aunque algunos autores han defendido que el estrés oxidativo puede dis-minuir la sensibilidad a los corticoides por alterar la traslocación nuclear del RG, este mecanismo no ha sido confirmado. Otro efecto demostrado del humo del tabaco es la disminución de la actividad de las histo-nas deacetilasas, lo que podría explicar, al menos en parte, la resistencia a los efectos antiinflamatorios de los GC en pacientes con EPOC y asmáticos fumadores (fig. 2).

La combinación de GC con b-agonistas de acción prolongada parece mejorar el perfil antiinflamatorio de los GC en la EPOC. Di-versos estudios en biopsias bronquiales de

estos pacientes demuestran disminución de linfocitos CD8 y macrófagos que no aparecen cuando se utiliza corticoide solo (10). La ex-plicación de este efecto antiinflamatorio es un tema de debate en el momento actual. Se ha demostrado que el salmeterol aumenta la traslocación nuclear del RG, lo que podría explicar en parte este efecto. No se ha de-mostrado interacción de estos fármacos con los factores de transcripción inflamatoria ni con el estado de acetilación de las histonas nucleares. Un reciente estudio ha demostra-do que esta combinación favorece diversos parámetros clínicos e incluso puede mejorar el pronóstico de estos enfermos; además, ha confirmado que los GC en solitario tienen

↑ TNF-α↑ IL-8

↑ MMP-9

↓ HAT

Acetilación de histonas (HAT)

Estímulo

Glucocorticoides

Humo del tabaco

Estrés oxidativo

Peroxinitritos

HAT

GR

↑ HDAC2 ↓ HDAC2

Asma normal EPOCAsma graveAsma fumadores

↑ TNF-α ↑ IL-8

↑ MMP-9

NF-kBNF-kB

Figura 2 Mecanismos de acción de los corticoides. Efecto del tabaco.


un balance riesgo-beneficio desfavorable, lo que probablemente es una traslación de los hallazgos biológicos a la clínica.

Los mecanismos que explican esta dismi-nución de los efectos antiinflamatorios en la EPOC han sido ampliamente estudiados y debatidos en los últimos años. El tabaco, principal factor patogénico de la EPOC, indu-ce el reclutamiento de células inflamatorias y un aumento de la carga oxidativa en el pul-món, como se ha descrito previamente. Ito et al. (11) demostraron que tanto en parénqui-ma pulmonar como en biopsias bronquiales y macrófagos alveolares de pacientes con EPOC existe una marcada disminución de la actividad HDAC, que progresa con la grave-dad de la enfermedad. Sin embargo, la acti-vidad HAT, que mide la actividad acetiladora intrínseca de varios factores de transcripción, como el NF-kB, no es diferente de los contro-les. A su vez, los niveles de ARNm de IL-8 en los diferentes tejidos aumenta con el grado de severidad de la escala GOLD. El estrés oxi-dativo, mediante la nitrotirosinación de esta enzima, lo que la hace disfuncional, ha sido propuesto como el mecanismo final que expli-que la actividad disminuida de la HDAC. Estos hallazgos podrían explicar la resistencia a los GC, característica de la EPOC. Así, dosis al-tas de GC podrían inhibir la transcripción de numerosos mediadores inflamatorios de la EPOC, pero no de IL-8, que es el principal res-ponsable de proceso inflamatorio neutrofílico en la pequeña vía aérea de la EPOC.

Esto supone un reto importante para la bús-queda de nuevas dianas terapéuticas que permitan revertir estas corticorresistencias en la EPOC. La búsqueda de nuevas molé-culas que pudieran incrementar la actividad HDAC, mediante el ensayo de miles de sus-tancias químicas, dio lugar a un hallazgo contradictorio. La teofilina, un fármaco utili-zado para el tratamiento de la EPOC desde hace más de 70 años por sus propiedades broncodilatadoras, era capaz de potenciar la

actividad HDAC in vitro. En cualquier caso, los efectos antiinflamatorios de la teofili-na ya habían sido descritos anteriormente. Posteriormente, se confirmó este novedoso mecanismo, que era independiente de la inhibición de las fosfodiesterasas y que no comparte con otras moléculas del mismo grupo (cilomilast, roflumilast) en pacientes con asma in vivo y en macrófagos alveola-res de pacientes con EPOC ex vivo (12, 13). Estos estudios demuestran que la teofilina, utilizada a dosis más bajas que las emplea-das comúnmente para producir broncodila-tación, puede potenciar la acción antiinfla-matoria cuando se administra junto a un glucocorticoide, efecto que no se observaría cuando se administra en solitario. En el mo-mento actual existen estudios en marcha para tratar de confirmar in vivo estos hallaz-gos, lo cual supondría un paso adelante en el enfoque terapéutico del proceso inflama-torio en la EPOC.

Estudios clínicos con corticoides inhalados en la EPOC

La utilización de ICS en la EPOC ha sido moti-vo de debate desde sus inicios, existiendo dos corrientes antagónicas sobre su utilización como fármaco modulador de la inflamación. A finales de la década de 1990, 4 megaestu-dios (ISOLDE, Lung Health Study, EUROSCOP y Copenhagen City Heart Study) investigaron si el tratamiento con ICS en monoterapia podía detener la pérdida progresiva de volumen es-piratorio forzado en el primer segundo (FEV

1)

que caracteriza la EPOC (14-17). Todos ellos englobaban un número elevado de pacientes y su duración era como mínimo de 3 años, pero existían algunas diferencias en su metodolo-gía, criterios de inclusión y dosis de ICS que se muestran en la tabla 1. A pesar de estas diferencias, ninguno de ellos demostró que el empleo crónico de ICS redujera el ritmo de pérdida de función pulmonar en pacientes con EPOC, aunque el estudio ISOLDE (14), que fue


23

el que incluyó a pacientes más graves y dosis más altas de ICS, encontró una reducción del 25% en el índice de exacerbaciones y una me-jor calidad de vida relacionada con la salud. El Lung Health Study (17) también mostró que el tratamiento con triamcinolona se asociaba con una pequeña reducción de síntomas, visi-tas médicas no programadas de causa respi-ratoria e hiperreactividad bronquial. La tabla 2 muestra la comparación de los objetivos pri-marios y secundarios de estos 4 estudios, así como los efectos secundarios indeseables ob-servados en todos ellos. Posteriormente, otro estudio de carácter observacional en una co-horte amplia de pacientes con EPOC mayores de 65 años comprobó que el tratamiento con ICS reducía los reingresos por agudización en un 24% y la mortalidad durante el primer año en un 29% (18).

En resumen, la evidencia disponible indica que el tratamiento crónico con ICS en mo-noterapia no parece modificar la pérdida de función pulmonar acelerada que caracteri-

za la enfermedad, pero sí parece modificar otros aspectos relevantes de su historia natural, como el número de agudizaciones y, quizás, la mortalidad asociada. Estos úl-timos efectos son especialmente evidentes en pacientes con EPOC severa.

No obstante, existen algunos casos de pa-cientes con EPOC que muestran mejoría tras el tratamiento con ICS y que presen-tan un proceso inflamatorio caracterizado por mayor presencia de eosinófilos y óxido nítrico exhalado (FENO) elevado, similar al encontrado en pacientes asmáticos. Estos pacientes no están generalmente represen-tados en las guías de tratamiento, ya que la mayoría de ensayos clínicos realizados con ICS inhalados, solos o en combinación con broncodilatadores de efecto prolongado, ex-cluyeron sistemáticamente a pacientes con diagnóstico de asma, atopia, individuos con aumento del 12% o más de 200 ml del FEV

1

posbroncodilatadores y, por supuesto, no realizaron prueba de broncoprovocación.

Estudio

N.o de pacientes, abandonos, edad media, duración del estudio (años)

Dosis de ICS (µg/día) y mecanismo

FEV1

medio (% pred) pos–BD

Reversibi-lidad pos-BD en ml (% sobre basal)

Caída de FEV1

(ml/año)Diferencia (IC 95%)

p

Activo Placebo

Burgue, et al.

751

48%

64 (3)

Fluticasona 1.000 µg MDI + camara

50 130 (10%) 50 59 –9 (–20 a –3) 0,16

Pauwels, et al.

1.277

29%

52 (3)

Budesonida 800 µg Turbuhaler

80 92 (3,6%) 57 69 –12 (no 95% IC) 0,39

Vestbo, et al.

290

30%

59 (3)

Budesonida 1.200 µg 0,5 año, 800 µg 2 años

86 182 (7,7%) 46 49 –3 (–19 a –13) 0,7

Lung Health Study

1.116

6%

56% (3,3)

Triamcinolona 1.200 µg MDI

68 120 (6,65%) 44 47 –3 (–11 a 5) 0,5

Tabla 1 Características de los primeros estudios realizados para investigar los efectos de los corticoides inhalados (ICS) en la EPOC


Combinación glucocorticoide y b-agonista de larga acción por inhalación

Los b-agonistas de larga acción (LABA) inhala-dos mejoran la función pulmonar y el estado de salud en pacientes con EPOC sintomáticos (19, 20), y se han descrito varios efectos po-tencialmente beneficiosos al margen de sus propiedades broncodilatadoras (21).

Varios importantes estudios han demostra-do que la combinación de LABA e ICS tiene utilidad en el tratamiento crónico de la EPOC (22, 23). Así, el estudio TRISTAN (22) demos-tró una mejoría significativa del grado de obstrucción al flujo aéreo tras 1 año de trata-miento combinado frente a LABA (salmeterol)

o ICS (fluticasona) en solitario, así como una reducción en los síntomas diarios con mejoría del estado de salud. Los pacientes con obs-trucción severa (FEV

1 < 50%) experimentaron

una reducción del índice de exacerbaciones del 30%. Las razones de la mayor efectividad del tratamiento combinado son todavía espe-culativas, pero se ha propuesto que la sobre-rregulación de b-receptores producida por ICS y la potenciación del efecto antiinflamatorio de los GC producida por LABA pueda explicar los efectos observados (22) (tablas 3 y 4).

El estudio TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health), el mayor estudio que se ha hecho sobre EPOC, incluyó a 6.000 pacien-tes procedentes de 444 centros de un total de 42 países de todo el mundo, incluidos

Burgue et al. Pauwels et al. Vestbo et al. Lung Health Study

Variables

Primarias

Pérdida de FEV1

Secundarias

Síntomas

Exacerbaciones

Calidad de vida

Visitas a urgencias o no programadas

No efecto

No descrito

Reducción 25%

Menor pérdida con ICS

No descrito

No efecto

No descrito

No descrito

No descrito

No descrito

No efecto

No efecto

No efecto

No descrito

No descrito

No efecto

Menos síntomas nuevos, disnea ligeramente menor

No descrito

No efecto

No diferencia en visitas a urgencias, pero sí hubo una reducción de visitas médicas no programadas

Hiperactividad bronquial

No descrito No descrito No descrito Reducida

Efectos adversos

Cortisol matutino

Densidad ósea

Fragilidad capilar

Reducido

No descrito

Aumentada

No descrito

No efecto

Aumentada

No descrito

No descrito

No descrito

No descrito

Reducida

Aumentada

Tabla 2 Variables y resultados de los primeros estudios realizados para investigar los efectos de los corticoides inhalados (ICS) en la EPOC


25

todos los continentes (24). La variable prin-cipal de valoración fue el efecto de la com-binación SFC (salmeterol/fluticasona) 50/ 500 µg frente a placebo sobre la mortalidad por todas las causas durante 3 años en pa-cientes con EPOC de moderada a grave.

Los resultados del estudio TORCH han sido motivo de debate científico por su gran tras-cendencia clínica y comercial. No hubo di-ferencias estadísticamente significativas (p = 0,052) entre la combinación salmeterol/

fluticasona y placebo (fig. 3), pero se ha con-siderado que esta diferencia es clínicamente significativa, ya que hubo una diferencia del 17% en la disminución del riesgo relativo; la re-ducción absoluta fue 2,6%. Esto puede tener dos explicaciones: en primer lugar, la mortali-dad fue menor de lo que se esperaba, se hizo un análisis de probabilidades con base en una mortalidad del 17%, pero la cifra real fue 15%; en segundo lugar, muchos pacientes aban-donaron el placebo y es muy probable que al menos la mitad de ellos se trataran posterior-

Tristan (Lancet)

Szafranski (Eur Respir J)

Calverley (Eur Respir J)

Combinación Salm/flutic (50/500)

Form/budes (9/320)

Form/budes (9/320)

N.o de pacientes/seguimiento

1.465

12 meses

812

12 meses

1.022

12 meses

FEV1

46% 36% 42% (optimización)

Variable principal FEV1

FEV1/agudizaciones graves FEV

1

Edad (años) 63 64 64

Tabla 3 Primeros estudios de un año de duración con combinaciones de corticoides inhalados (ICS) y b-agonistas de acción prolongada

TORCH NEJM

UPLIFT NEJM

INSPIRE AJRCCM

OPTIMA Ann Int Med

Combinación Salm/flutic (50/500)

Tio/placebo (60% ICS + LABA)

Salm/flutic frente a tio (50/500)

Salm/flutic + tio (50/500/18)

N.o de pacientes/seguimiento

6.112

3 años

5.993

4 años

1.323

2 años

449

12 meses

FEV1

44% 48% 39% 38%

Variable principal Mortalidad Exacerbaciones

FEV1

ExacerbacionesExacerbaciones Exacerbaciones

Edad (años) 65 66 64 67

Tabla 4 Estudios con combinaciones de corticoides inhalados (ICS) y b-agonistas de acción prolongada con o sin tiotropio


mente con esteroides inhalados y salmeterol, aunque en el análisis se siguieron consideran-do por la intención de tratamiento como si es-tuvieran en el grupo placebo.

Efectos sobre la función pulmonar

Las principales guías definen la EPOC con cri-terios funcionales; el valor del FEV

1 posbron-

codilatador es el mejor índice de gravedad de la obstrucción al flujo aéreo. Desde entonces, el valor del descenso del FEV

1 se ha converti-

do en una referencia estándar para valorar la progresión de la enfermedad. El Lung Health Study evaluó la evolución del FEV

1 en los pa-

cientes tratados con budesonida respecto a placebo y no encontraron diferencias sig-nificativas. En el ensayo ISOLDE se trataron enfermos con fluticasona frente a placebo, y tampoco se detectaron cambios sobre el de-terioro del FEV

1. En resumen, los ensayos clí-

nicos de la década de 1990 no mostraron be-neficio sobre la caída de la función pulmonar.

Antes de la aparición de la combinación de fármacos, el estudio EUROSCOP mostró

en 3 años un descenso anual del FEV1 de

65 ml en pacientes con EPOC leve, mode-rado y grave. En éste, la administración de budesonida llegó a asociarse a una leve me-jora sobre la caída del FEV

1, aunque no llegó

a ser significativa.

Posteriormente se presentaron 2 ensayos im-portantes de 1 año de duración en los que se comparó la eficacia del tratamiento com-binado con budesonida/formoterol frente a formoterol, budesonida y placebo. Los re-sultados mostraron que el tratamiento con budesonida/formoterol ofrece beneficios en la función pulmonar en comparación con la monoterapia. Además, las mejoras en el FEV

1

fueron mayores en el tratamiento con terapia combinada. En el estudio TORCH, la terapia combinada mostró una reducción de 16 ml/año en el descenso anual del FEV

1 respecto al

placebo (39 ml/año), mientras que estudios como el UPLIFT (25), que compara tiotropio con placebo pero que en un 60% de ambos grupos recibían tratamiento con combinación de ICS y LABA, no mostraron diferencias sig-nificativas en la función pulmonar.

Figura 3 Efectos de la combinación de salmeterol/fluticasona (SFC) frente a placebo sobre la mortalidad en el estudio TORCH.

p = 0,052Reducción del riesgo: 17,5%Reducción absoluta: 2,6%

Prob

abili

dad

de m

uert

e (%

)

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156

Tiempo hasta la muerte (semanas)

Placebo 15,2%

SFC 12,6%

Calverley et al. (23).


27

Efectos sobre los síntomas y la calidad de vida

La disnea es el principal síntoma que afec-ta al estado de salud del paciente, junto con la pérdida de tolerancia al ejercicio y otros síntomas respiratorios. Existe una baja correlación entre el grado de disnea y la obstrucción al flujo aéreo. En el estudio de Szafranski et al. (23), la puntuación de la sintomatología incluyó disnea, tos, opresión torácica y despertares nocturnos. En la pri-mera semana del estudio, la administración de terapia combinada (budesonida/formote-rol) demostró reducción de los síntomas con respecto a monoterapia o placebo.

Calverley et al. (22) mostraron que tanto el grupo de tratamiento con budesonida/formo-terol como el grupo con formoterol fueron más eficaces que el placebo en las puntuaciones totales. En relación con las puntuaciones es-taba el empleo de la medicación de rescate, donde fue menor en el grupo de terapia com-binada que en monoterapia y placebo. Los estudios más recientes, como el TORCH o el UPLIFT, muestran mejoría de los síntomas y de la calidad de vida relacionada con la salud en el empleo de terapia combinada.

Efectos sobre las exacerbaciones

Las causas que predisponen a la aparición de una exacerbación son heterogéneas, al igual que sus manifestaciones, lo que dificulta la capacidad de intervenir de manera adecuada en un diagnóstico temprano.

El EUROSCOP (16) no valoró exacerbaciones y el Copenhagen City Heart Study (15) no de-tectó efectos del tratamiento sobre síntomas ni agudizaciones.

En el estudio de Szafranski se definieron los ín-dices medios de exacerbaciones graves como las que precisaron tratamiento con esteroides orales y/o antibióticos y/o broncodilatadores

por síntomas respiratorios, según se administra-ra terapia combinada (budesonida/formoterol), monoterapia o placebo. Los datos mostraron una reducción significativa de las exacerbacio-nes graves en los pacientes tratados con bu-desonida/formoterol comparado con placebo, pero no con budesonida. En el estudio de Cal-verley, el grupo de tratamiento con budesonida/formoterol tuvo un tiempo de exacerbación sig-nificativamente prolongado y redujo el riesgo de sufrirla comparado con monoterapia; solamen-te la terapia combinada produjo una reducción significativa respecto al placebo.

Los resultados de estos dos estudios ponen de manifiesto la eficacia del tratamiento combinado con budesonida/formoterol en la reducción de las exacerbaciones y en la pro-longación del tiempo de la primera exacerba-ción, lo que podría retrasar la progresión de la enfermedad y ayudar a mantener el estado de salud de los pacientes.

Finalmente, el estudio TORCH (fig. 4) redujo un 25% la frecuencia global de exacerbaciones y un 17 % el número de hospitalizaciones. El aná-lisis del número de exacerbaciones que requi-rieron corticosteroides sistémicos indica que el salmeterol las redujo en un 18%, la fluticasona en un 30% y la combinación en un 40%.

*p < 0,001

0,85*

1,13

Exac

erba

cion

es/p

acie

nte/

año

1,41,2

10,80,60,40,2

0Placebo GCS + LABA

Calverley et al. (23).

Figura 4 Efectos de la combinación de salmeterol/fluticasona frente a placebo sobre la tasa de exacerbaciones en el estudio TORCH.


EPOC y cáncerEl cáncer de pulmón es una causa frecuen-te de muerte en pacientes con EPOC y, de hecho, existe una creciente evidencia epide-miológica que demuestra la relación entre EPOC y cáncer de pulmón, independiente-mente del hábito del tabaco. En el análisis de 22 años de seguimiento de la cohorte po-blacional del estudio NHANES I, los autores demostraron que la presencia de enferme-dad pulmonar obstructiva moderada-severa es un significativo predictor de la incidencia de cáncer de pulmón. Esta relación es de-pendiente de la gravedad, ya que el riesgo de cáncer aumenta con relación a la disminu-ción del FEV

1, y pequeñas diferencias de éste

incrementan el riesgo de cáncer del 30 al 60%. En un reciente estudio transversal con controles ajustados por edad, sexo y carga de tabaco, la prevalencia de EPOC en pacien-tes con diagnóstico de cáncer de pulmón fue 6 veces mayor que en el grupo control, cifra aún superior a las previamente publicadas. Una serie de trabajos recientes sugieren que factores genéticos e inflamatorios tienen un rol crítico como nexo entre estas dos entida-des. Los ICS podrían actuar como protección para el desarrollo de cáncer de pulmón en los pacientes con EPOC, según han sugerido recientes estudios. En un análisis de una co-horte de 10.474 pacientes seguidos durante 3,8 años, se encontró que los pacientes que recibían ICS de forma regular tenían menor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón y que era dependiente de la dosis (26).

Predictores de respuesta a los corticoides en la EPOCLa presencia de pacientes con EPOC y asma con respuestas diferentes a los ICS refleja probablemente la existencia de una varie-dad de fenotipos de enfermedad de las vías aéreas que se caracterizan por procesos patogénicos, expresión clínica y respuesta terapéutica diferenciados (27), como hemos explicado anteriormente. En este contexto

se han explorado algunos biomarcadores potencialmente capaces de predecir la res-puesta al tratamiento con ICS. Una serie de estudios demuestran que la mayoría de los pacientes que responden a los corticoides presentan inflamación eosinofílica de las vías aéreas. Está ampliamente demostrado en asma, y también en EPOC, que la eosi-nofilia en el esputo inducido se asocia a la respuesta a corticoides sistémicos e inhala-dos a corto plazo (28, 29). En el estudio de Leigh et al. (30), que incluyó 40 casos con EPOC moderada-severa, hubo un 38% de pacientes con esputo eosinofílico (definido con eosinófilos ≥ 3%). En este grupo, el tra-tamiento con budesonida a dosis altas nor-malizó los eosinófilos, disminuyó la disnea y produjo un incremento pequeño, pero esta-dísticamente significativo, del FEV

1 compara-

do con placebo. Los pacientes sin eosinofilia no mostraron beneficios.

Teniendo en cuenta que el FENO se corre-laciona con la inflamación eosinofílica de la vía aérea y que es una medición más simple y rápida que el esputo inducido, varios tra-bajos han explorado su valor como predictor de respuesta al tratamiento antiinflamatorio en EPOC. Si bien el FENO es un biomarca-dor eficaz en predecir la respuesta favorable en asma (31), los resultados en EPOC no son tan claros. Dummer et al. (32) estudia-ron la potencialidad del FENO en predecir la respuesta a corto plazo a la prednisona (4 semanas), demostrando sólo un valor limi-tado en predecir un aumento del FEV

1. El ha-

llazgo más importante fue el valor predictivo negativo de un FENO bajo (87% para FENO < 25 ppb), una clara evidencia de que un va-lor normal es de utilidad en predecir la au-sencia de resultados favorables. En la mis-ma línea, un estudio reciente demuestra que niveles elevados de FENO bronquial pero no alveolar se asociaron a la disminución de síntomas y mejoría de función pulmonar tras 4 semanas de tratamiento con fluticasona inhalada en pacientes EPOC (33).


29

Tratamiento de la EPOC hiperreactiva

Como hemos mencionado, la hiperreactivi-dad bronquial (HRB) es otro componente po-sible de la enfermedad de las vías aéreas. Es bien conocido que los pacientes asmáticos disminuyen la hiperrespuesta bronquial a es-tímulos directos e indirectos con los esteroi-des inhalados y que incluso la determinación de la dosis óptima para alcanzar el control de la enfermedad a largo plazo se logra más efectivamente con la medición de la HRB que sólo con la base de síntomas y valores espirométricos (34). Ahora bien, los estudios disponibles en EPOC son más difíciles de in-terpretar. El estudio de mayor envergadura que evaluó la reactividad bronquial a la meta-colina como un objetivo secundario del trata-miento fue llevado a cabo por el Lung Health Study Group (17) con triamcinolona inhalada. El grupo tratado no evidenció cambios en la tasa de caída de la función pulmonar, aun-que sí disminuyeron la HRB, los síntomas y la utilización de servicios médicos. En este estudio no se evaluó ni mortalidad ni exacer-baciones, ni estaba diseñado para evaluar la capacidad de la reactividad bronquial de predecir el tipo de respuesta al tratamiento. De todas maneras, diversos estudios con menor número de pacientes no demostraron cambios en la reactividad bronquial usando otros ICS. Un estudio reciente que evaluó la efectividad de la combinación budesonida-formoterol más tiotropio o placebo, y que no excluyó a pacientes hiperreactivos, demostró importantes efectos sobre la función pulmo-nar, síntomas y, sobre todo, exacerbaciones, lo cual puede indicar un camino a seguir a la hora de seleccionar pacientes para este tipo de ensayos (35).

Efectos adversos

En pacientes con EPOC, la existencia de una inflamación local ha hecho que cobren prota-gonismo fármacos como los ICS, dirigidos a un mejor control de la enfermedad. Su obje-

tivo es actuar sobre el órgano diana limitan-do sus efectos sistémicos. A continuación se describen los principales efectos adversos de dicho fármaco.

Disfonía, fragilidad vascular, candidiasis

No se dispone de información precisa so-bre cuál es el mecanismo implicado por el que los ICS producen inflamación local. La disfonía y la faringitis podrían ser debidas a mecanismos irritantes de los sistemas pre-surizados y de la lactosa de los sistemas de polvo seco. También la dosis y la frecuencia de la administración de los ICS serían facto-res relacionados con la aparición de síntomas orofaríngeos. La candidiasis se debería a una disminución de la inmunidad local o a un in-cremento de la glucosa en la saliva, que fa-vorecería el crecimiento de Candida albicans.

En un metaanálisis se concluyó que la utili-zación de los ICS, con independencia del dispositivo utilizado, presenta mayor riesgo de candidiasis oral, disfonía y faringitis que el placebo. La utilización de dispositivos pre-surizados aumentó el depósito orofaríngeo y, por lo tanto, el riesgo de candidiasis y disfo-nía respecto a los de polvo seco (36).

Otra cuestión es si todos los ICS producen efectos adversos locales con la misma fre-cuencia. Un metaanálisis concluyó que la flu-ticasona producía faringitis con más frecuen-cia que la budesonida y la beclometasona.

La utilización de corticoides tópicos produci-ría atrofia cutánea, efecto que es dependien-te de la dosis; cabe señalar que los efectos de los ICS en la piel son menos evidentes pero no inexistentes.

Otro de los efectos secundarios es la apari-ción de equimosis, que se ha contemplado en varios ensayos clínicos, principalmente en el Lung Health Study II (37). La tasa de pacien-


tes que presentaron equimosis en el grupo tratado con ICS fue entre el 4,9 y el 7,9%. La presencia de equimosis es una cuestión es-tética; sin embargo, a la vista de estos datos se podría postular que las manifestaciones cutáneas apoyarían la existencia de una ab-sorción y efectos sistémicos de los ICS. En re-sumen, podríamos decir que la utilización de ICS aumenta la frecuencia de efectos locales por mecanismos diversos.

Cataratas subcapsulares

Un estudio transversal de base poblacional concluyó que la administración de ICS se asociaba a un aumento de cataratas de lo-calización nuclear y capsular posterior (38). Cuando se analizó por separado la presencia de cataratas, considerando que los pacientes habían sido tratados además con esteroides orales, se comprobó que los tratados con cor-ticoides orales presentaban mayor frecuencia de cataratas.

En otro estudio se demostró que la utilización de ICS aumentaba el riesgo de presentar ca-taratas, una vez ajustado por el empleo de corticoides sistémicos, y que existía una rela-ción dosis-respuesta.

En cuanto al mecanismo por el cual aparecen cataratas no está claro, y se especula con un efecto en la transcripción de genes específi-cos de las células epiteliales del cristalino por el efecto de los corticoides sobre receptores específicos o, también, por los efectos de la homeostasis interna de la lente.

El efecto de los ICS no sólo se produciría a partir de su absorción sistémica, sino que también se debería a un depósito tópico ocu-lar a partir del empleo nebulizado o desde los aerosoles presurizados.

Disminución de la densidad óseaLa osteoporosis tiene un origen multifactorial; están implicados numerosos factores, entre

los que cabe destacar la edad, el tabaquis-mo, la actividad física, la toma de corticoides y la presencia de enfermedades crónicas que cursan con inflamación sistémica de baja intensidad. Uno de los estudios más impor-tantes en este campo es el TORCH (24), don-de se siguieron de forma prospectiva a 658 pacientes con EPOC moderada-grave durante 3 años; los resultados fueron la densidad mi-neral del hueso medida mediante el sistema DEXA (dual-energy x-ray absorption) y la tasa de fracturas. Al inicio del estudio, la prevalen-cia de osteopenia y de osteoporosis fue alta (65%), y las mujeres presentaban una tasa mayor que los varones. Las conclusiones del estudio fueron que la prevalencia de osteo-porosis y de osteopenia era muy alta en este grupo y, sin embargo, sólo el 10% de los pa-cientes recibían tratamiento con bifosfonatos u otros fármacos.

Tras analizar toda la muestra del estudio TORCH, las fracturas fueron escasas, y con mayor frecuencia de origen traumático. El riesgo de fracturas en la EPOC puede ser clí-nicamente relevante para pacientes con ries-go alto, como lo serían los de edad avanzada, escasa movilidad, tabaquismo o bajo peso, circunstancias que se dan en la EPOC más grave. El riesgo es menor que el que está aso-ciado con la medicación antipsicótica o hip-nóticos.

Supresión del eje hipotálamo-hipofisario

La utilización de dosis altas de ICS se ha aso-ciado a una supresión del eje hipotálamo-hipo-fisario-suprarrenal. Parece que este efecto es mayor con la fluticasona que con la budesoni-da (39). La supresión suprarrenal se considera un marcador del grado de absorción y de los potenciales efectos sistémicos de los ICS. La dosis, el sistema de administración y el tiempo de tratamiento son cruciales para que aparez-can efectos sistémicos de los ICS. Esta situa-ción no se ha estudiado específicamente en


31

pacientes afectados únicamente de EPOC. Los niveles plasmáticos alcanzados tras la inhala-ción de fluticasona fueron significativamente mayores en sujetos sanos que en pacientes con asma moderada-grave, y existía una rela-ción de la respuesta con la dosis.

En el Lung Health Study II (37), la utilización de 1.200 µg al día de triamcinolona durante años en pacientes con EPOC no llevaba aso-ciada ninguna supresión suprarrenal ni de la respuesta a la estimulación adrenal. Quizás no se pueden generalizar los resultados a to-dos los ICS debido a las características far-macológicas de cada uno de ellos.

Neumonía

Lo que se conocía sobre la relación entre EPOC y neumonía hasta que se publicaron los resultados del estudio TORCH (24) era que la EPOC era un factor de riesgo para pa-decer neumonía. El objetivo del estudio era demostrar que la utilización de salmeterol y fluticasona disminuía la mortalidad, pero pre-sentaron una tasa de neumonía del 19% a lo largo de 3 años de seguimiento (tabla 5).

En un metaanálisis dirigido a determinar el riesgo de neumonía en pacientes con EPOC (40), se estudiaron 18 ensayos clínicos, de los cuales sólo en 2 se utilizó budesonida; el resto empleó fluticasona. El hallazgo principal

fue que los ICS se asociaron a mayor riesgo de neumonía con respecto a los controles, pero no a un aumento de la mortalidad.

Los mecanismos por los cuales los pacientes con EPOC tratados con ICS tienen más riesgo de neumonía podrían ser varios. Las células epiteliales de las vías aéreas, a partir de la li-beración de mediadores, son las encargadas de reclutar los linfocitos y neutrófilos. Los ICS podrían inhibir la producción de estos media-dores. Las células dendríticas son las princi-pales protagonistas como presentadoras de antígenos e intervienen en la activación de las células T efectoras. Es posible que los ICS bloqueen dicha respuesta inmunitaria y como consecuencia aumente el riesgo de infeccio-nes. En resumen, parece que existe una rela-ción entre los ICS y la neumonía.

Recomendaciones clínicasTeniendo en cuenta los efectos discutidos an-teriormente, las normativas internacionales sobre EPOC recomiendan la administración de ICS en combinación con un LABA en el tratamiento crónico de los pacientes que: a) presenten hiperreactividad bronquial (asma-like); b) tengan un grado severo de obstruc-ción crónica al flujo aéreo (FEV

1 < 50%), y/o

c) presenten más de 2 episodios de agudiza-ción cada año que precisen tratamiento con antibióticos o corticoides sistémicos.

TORCH Placebo Salmeterol FluticasonaSalmeterol/Fluticasona

% pacientes 12,3 13,3 18,3 19,6

N.o de muertes 7 9 13 8

Tabla 5 Neumonías en diversos estudios con corticoides inhalados

INSPIRE Salmeterol/fluticasona Tiotropio HR p

% pacientes 8 4 1,94 0,008

UPLIFT Tiotropio Placebo RR p

% pacientes 14,5 13,9 0,96 NS


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2.Corticoides Inhalados en La EPOC.

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