3 Biotransformacion y Excrecion

Dr. SERGIO CASTILLO SUAZO 08/08/2012 19:36 1

BIOTRANSFORMACION Y EXCRECION DIAPOSITIVA 1 Para que un fármaco sea terapéuticamente útil, debe producir un efecto transitorio; sólo en casos muy especiales se desea un efecto permanente. Para que se cumpla este requisito, es necesario que el fármaco sea eliminado de la circulación. Esta eliminación se consigue mediante los procesos de Biotransformación y Excreción. BIOTRANSFORMACION Consiste en una serie de reacciones químicas cuyo objetivo es transformar compuestos liposolubles y polares en compuestos hidrosolubles, de tal manera que puedan ser posteriormente excretados. Las biotransformaciones se realizan principalmente en el hígado pudiendo llevarse a cabo en otros tejidos como: plasma, pulmones, riñón, tracto digestivo, etc. Las reacciones de biotransformación de fármacos se agrupan en dos fases, frecuentemente secuenciales: • Reacciones de fase I o reacciones no-sintéticas

Comprende las oxidaciones, reducciones e hidrólisis. • Reacciones de fase II o reacciones de síntesis Comprende las conjugaciones. Reacciones de fase I Transforman compuestos liposolubles y polares en productos hodrosolubles. DIAPOSITIVA 2 Estas reacciones no-sintéticas no pueden considerarse como reacciones de detoxificación, ya que se pueden dar los siguientes resultados: • FARMACO

ACTIVO REACCIONES NO-SINTETICAS

METABOLITO INACTIVO

Ej. PROCAINA PABA+ DIETILAMINOETANOL

• FARMACO ACTIVO

REACCIONES NO-SINTETICAS

METABOLITO ACTIVO

Ej. FENILBUTAZONA OXIFENILBUTAZONA • FARMACO

INACTIVO REACCIONES NO-SINTETICAS

METABOLITO ACTIVO

Ej. 6-MERCAPTOPURINA (PURINETOL) OMEPRAZOL ENALAPRIL

HIDROLISIS

6-TIOINOSINMONOFOSFATO (6-TIMP) SULFENAMIDA ENALAPRILATO


Las reacciones de oxidación de fase I son catalizadas mayoritariamente por el Sistema Enzimático Microsomal Hepático. Se encuentra en el retículo endoplásmico liso del hígado y participan básicamente en este sistema: • NADPH, como poder reductor. • CITOCROMO P 450 REDUCTASA, flavo-proteína que permite la

reducción del complejo fármaco-citocromo P 450 oxidado. • CITOCROMO P 450, oxidasa terminal que a la forma oxidada se une al

fármaco. Es una proteína hemínica llamada así porque en presencia de monóxido de carbono (CO) absorbe la luz de 450nm.

• OXIGENO MOLECULAR (O2) • DOS PROTONES (2 H+) DIAPOSITIVA ¿Cómo funciona? El NADPH es oxidado por la flavoproteina (Fp) resultando NADP por un lado y por el otro la incorporación de un electrón a la flavoproteina. Este electrón es transferido de la flavoproteina a un complejo previamente formado entre el fármaco (FH) y el citocromo P 450 oxidado. Su resultado es la reducción de este complejo. A la forma reducida, este complejo se une al oxígeno molecular (O2) formando un nuevo complejo: FH – citocromo P 450 reducido – O2. En seguida, recibe 2 protones (2 H+) e introduce un átomo de oxígeno en la molécula del fármaco mientras que el segundo átomo de oxígeno se combina con los 2 protones para formar agua (H2O). A continuación se produce la ruptura del complejo, liberando al fármaco oxidado (F-OH) y el citocromo P 450 reducido se oxida. El citocromo P 450 oxidado vuelve a entrar al ciclo. Este sistema enzimático microsomal hepático se caracteriza por ser altamente inespecífico, razón por la diversos fármacos pueden competir por él. Además, • Puede ser inducido por una serie de compuestos químicos incluyendo gran

cantidad de fármacos. Esta inducción es generalmente la consecuencia de la activación de la síntesis del citocromo P 450 y/o de la citocromo P 450 reductasa. Su resultado es una mayor metabolización de los fármacos.

Un típico inductor enzimático es el Fenobarbital. Otros inductores enzimáticos: Fenitoína o Difenil-hidantoína, Carbamacepina, Rifampicina. También el consumo crónico de Alcohol y de Cigarrillos. • Puede ser inhibido. Ej.: metales pesados como mercurio (Hg) y plomo

(Pb), ingesta aguda de Alcohol, Cimetidina.


Reacciones de oxidación Son las más importantes debido a que son las más numerosas y corrientes: 1. Hidroxilación alifática. 2. Hidroxilación aromática. 3. Desalquilación. • Nitro-desalquilación. • Oxo-desalquilación. • Sulfo-desalquilación. 4. Desaminación. 5. Nitro-oxidación. 6. Nitro-hidroxilación. 7. Sulfo-oxidación (formación de sulfóxidos). 8. Desulfuración (reemplazo de S por O) 9. Deshalogenación. 10. Formación de epóxidos. Reacciones de oxidación no-microsomales 1. Alcohol- y aldehído-deshidrogenasa (Etanol). 2. Xantino-oxidasas (Catecolaminas y Serotonina). 3. MAO (Aminas de cadena corta no alfa-metiladas). 4. DAO (Histamina). Reacciones de reducción A diferencia de las anteriores, se realizan en absoluta anaerobiosis. Fundamentalmente agrega hidrógeno a los átomos de nitrógeno: 1. Azo-reducciones. 2. Nitro-reducciones. Reacciones de hidrólisis Se restringe a ésteres y amidas: Esterasas 1. Esteres: Procaína ácido + alcohol Amidasas 2. Amidas: Lidocaína ácido + amina


Reacciones sintéticas Transforman compuestos polares en productos hidrosolubles y casi siempre inactivos mediante enzimas llamadas Transferasas. Consiste en la unión del fármaco o metabolito con un agente conjugador que proviene de moléculas endógenas. El sustrato requiere la presencia de grupos funcionales apropiados o centros de conjugación como: COOH, OH, NH2, SH, etc. La reacción de conjugación requiere de energía que la obtiene del ATP. Las principales conjugaciones son:

1. Conjugación con ácido glucurónico............. (Morfina). 2. Conjugación con glicina............................... (Acido salicílico). 3. Acetilación.................................................... (Sulfonamidas). 4. Conjugación con sulfato................................ (Acetaminofeno). 5. Metilación...................................................... (Catecolaminas).

Efecto o fenómeno de primer paso Se denomina así, a la inactivación de una fracción del fármaco, por biotransformación antes de que llegue a la circulación sistémica cuando se administra por cualquier vía que no sea la endovenosa. La consecuencia de este efecto de primer paso es la diferencia que se observa entre la dosis eficaz del fármaco por esa vía y su dosis eficaz por vía endovenosa. Cuando este efecto de primer paso es muy marcado no es posible administrar el fármaco por esa vía Ej. Efecto de primer paso por vía oral: Insulina, Testosterona, Nitroglicerina.


EXCRECION Es el proceso por el cual un fármaco y/o sus metabolitos son removidos desde un sistema biológico al medio externo. La excreción implica el movimiento del fármaco desde los tejidos hacia la circulación y de ésta a los órganos excretores. Las principales vías de excreción en orden de importancia, son: 1. Excreción a través del riñón. 2. Excreción a través del aparato digestivo. 3. Excreción a través del aparato respiratorio. 4. Excreción a través de otras vías de menor importancia: • Leche. • Saliva. • Sudor. • Lágrimas. etc. Excreción a través del riñón Filtración glomerular: depende de la presión sanguínea y está regulado por el grado de unión del fármaco a proteínas plasmáticas y del tamaño de sus moléculas. Esta segunda condición se obvia, ya que la mayoría de los fármacos son moléculas pequeñas con peso molecular menor de 10.000. Una vez filtrado el fármaco llega al túbulo proximal, donde crea un gradiente de concentración del fármaco entre el lumen tubular y el plasma. Esto hace posible el proceso de Reabsorción tubular por difusión simple. También encontramos a este nivel Reabsorción por transporte activo y por Difusión facilitada. Además, dos sistemas de transporte activo independientes entre sí que son responsables de la secreción activa desde la sangre al lumen tubular de aniones y cationes orgánicos respectivamente. Estos dos sistemas son relativamente poco selectivos y los sustratos orgánicos de igual carga compiten por el mismo transportador. La unión del fármaco a proteínas plasmáticas no limita la posibilidad de ser excretado, al contrario, las proteínas cumplen la función de transportar al fármaco al sitio de excreción, facilitando el proceso. Finalmente en el túbulo proximal y especialmente en el túbulo distal donde se lleva a cabo la acidificación de la orina, será importante la reabsorción pasiva de fármacos liposolubles que son ácidos o bases débiles. Así, por ejemplo, la alcalinización de la orina provocará una mayor excreción de fármacos ácidos débiles y una mayor reabsorción de fármacos básicos débiles.


Excreción a través del aparato digestivo Un fármaco puede ser excretado activamente por las células hepáticas hacia la bilis y pasar así, al intestino. Si las propiedades del fármaco son favorables para su reabsorción intestinal (compuesto no-polar, alto coeficiente de partición lípido/agua) puede resultar en un ciclo: ciclo entero-hepático o recirculación entero-hepática en el cual la secreción biliar y la reabsorción intestinal continúan hasta su degradación metabólica o la excreción urinaria. Las características que definen a las sustancias capaces de ser eliminadas por la bilis, son las siguientes: 1. Tener un PM elevado (mayor de 300). 2. Presencia de grupos polares (tanto aniones como cationes). 3. Fármacos que no se ionizan (Digoxina). 4. Compuestos órgano-metálicos. Excreción a través del aparato respiratorio El pulmón es el responsable de la eliminación de las sustancias gaseosas y de las que se volatilizan a la temperatura del cuerpo. Ej. Anestésicos generales por inhalación: Halotano, Protóxido de nitrógeno, Enfluorano, Isofluorano. Excreción a través de otras vías de menor importancia La excreción por estas vías corresponde fundamentalmente a un proceso de difusión simple de las fracciones no-ionizadas de fármacos liposolubles y que por lo tanto, son dependientes del pH. • Leche Importante en la transferencia de concentraciones de fármacos al lactante: Aunque gran cantidad de fármacos pasan a la leche materna, la mayoría de ellos se encuentra en concentraciones inferiores a las del plasma materno. Puesto que el pH de la leche materna es más ácido que el del plasma, se concentrarán más los fármacos que se encuentren mayormente ionizados, es decir, los fármacos básicos: Cotrimoxazol, Eritromicina, Metronidazol, Isoniacida. Se debe evitar la presencia en la leche materna de Sulfamidas y Acido Nalidíxico por el riesgo de producir hemólisis en lactantes con deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6PD); de Cloranfenicol en las primeras semanas del lactante por inmadurez de los sistemas de metabolizar y eliminar el fármaco y de Metronidazol por el peligro de toxicidad neurológica. Las Tetraciclinas presentes en la leche materna se absorben con dificultad, pues suelen estar queladas. - leche materna: sabor amargo por Quinina. - Además, ciertas sustancias no-electrolíticas entran rápidamente a la leche

materna alcanzando concentraciones similares a las del plasma: Etanol. - residuos de pesticidas y uso de antibióticos en la vaca. - Ejemplos de algunos fármacos que pueden ser eliminados por la leche y

afectar al lactante (AMA Drugs): Laxantes de tipo Antraquinona, los Anticoagulantes Orales, algunos Anticonvulsivantes, preparados Antitiroídeos, Atropina, Oxibarbitúricos, Diazepam, Etanol, Anticonceptivos, Cloranfenicol, Tetraciclinas.

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