INTERACCIONES QUIMICASLA TOXICIDAD DE UNA SUSTANCIA SE PUEDE INCREMENTAR O DISMINUIR POR EXPOSICION SIMULTANEA O CONSECUTIVA CON OTRA SUSTANCIA.

EFECTOS COMBINADOS PUEDEN SER:

1)ADITIVOS2)SINERGICOS 3)POTENCIANTES4)ANTAGONICOS

EL INCREMENTO A LA TOXICIDAD POR INTERACCION QUIMICA SE PUEDE DEBER A VARIOS MECANISMOS:a) UNA SUSTANCIA DESPLAZA A OTRA DEL SITIO DE UNION PLASMATICA, POR LO QUE SE AUMENTA SU CONCENTRACION LIBRE.

b) UNA SUSTANCIA MODIFICA EL pH DE LA ORINA, MODIFICANDO LA EXCRESION RENAL DE ACIDOS Y BASES DEBILES.

c) UNA SUSTANCIA QUE COMPITA POR UN MISMO SISTEMA DE TRANSPORTE RENAL PUEDE AFECTAR LA EXCRESION DE OTRA

UNA INTERACCION QUIMICA PUEDE ALTERAR LA BIOTRANSFORMACION DE OTRA SUSTANCIA:UNA SUST. ES INDUCTORA DE ENZIMAS QUE METABOLIZAN LOS XENOBIOTICOS, POR LO QUE PUEDE DISMINUIR O AUMENTAR LA TOXICIDAD( FORMACION DE METABOLITOS).

SI XENOBIOTICO ES MAS TOXICO QUE SUS METABOLITOS , DISMINUYE SU BIOTRANSFORMACION Y LA VIDA MEDIA AUMENTA, POR LO QUE ES MAS TOXICO.

LA EXPOSICION PREVIA PUEDE SENSIBILIZAR AL ORGANISMO.

INTERACCIONES QUIMICAS

EFECTO ADITIVO: ES CUANDO SE COMBINAN LOS EFECTOS DE DOS QUIMICOS.EJEM:DOS INSECTICIDAS ORGANOFOSFORADOS PROVOCAN UNA INHIBICION ADITIVA DE LA COLINESTERASA.

EFECTO SINERGISTA: ES CUANDO EL EFECTO COMBINADO DE DOS QUIMICOS ES MUCHO MAYOR QUE LA SUMA DEL EFECTO DE CADA AGENTE DADO SOLO. EJEM: CCl4 + ETANOL SON HEPATOTOXICOSALIMENTO GLUCOSIDOS CIANOGENICOS + ALIMENTO -GLUCOSIDASA

INTERACCIONES QUIMICAS

EFECTO POTENCIALIZADOR: ES LA SITUACION CUANDO UNO DE LOS AGENTES NO TIENE UN EFECTO TOXICO SOBRE CIERTO ORGANO O SISTEMA, PERO CUANDO ES AGREGADO OTRO QUIMICO OCASIONA QUE SE PRODUZCA UN EFECTO MUY TOXICO.EJEM:ISOPROPANOL +CCl4 (AUMENTA HEPATOXICIDAD)

EFECTO ANTAGONISTA: ES LA SITUACION EN QUE DOS QUIMICOS ADMINISTRADOS JUNTOS, INTERFIEREN CON LA ACCION DE CADA UNO. EJEM:ANTIDOTOSEFECTO DEL PLOMO DISMINUYE CON LA INGESTA DE CALCIOEFECTO DEL CADMIO DISMINUYE CON LA INGESTA DE ZINC

ESPECTRO DE EFECTOS INDESEABLES1) REACCIONES ALERGICAS

ES UNA REACCION ADVERSA MEDIADA INMUNOLOGICAMENTE, RESULTANDO DE UNA PREVIA SENSIBILIZACION A ESE QUIMICO O A UNA ESTRUCTURA SIMILAR.

2) REACCIONES IDIOSINCRATICAS

ES GENETICAMENTE DETERMINADA COMO UNA REACTIVIDAD ANORMAL A UN QUIMICO.

3) TOXICIDAD INMEDIATA VERSUS RETARDADA

LOS EFECTOS DE TOXICIDAD INMEDIATA PUEDEN SER DEFINIDOS COMO AQUELLOS QUE OCURREN O SE DESARROLLAN RAPIDAMENTE DESPUES DE UNA ADMINISTRACION SENCILLA DE UNA SUSTANCIA.

MIENTRAS QUE LOS EFECTOS RETARDADOS SON AQUELLOS QUE OCURREN DESPUES DE CIERTO TIEMPO.

V E N E N OCUALQUIER SUSTANCIA QUE INTRODUCIDA EN EL CUERPO O APLICADA EN EL, A POCA CANTIDAD, LE OCASIONA LA MUERTE O GRAVES TRANSTORNOS.(Diccionario de la Real Academia Espaola)

CUALQUIER SUSTANCIA (LIQUIDA, SOLIDA O GASEOSA) QUE POR RAZON DE UNA PROPIEDAD DEVASTADORA ASOCIADA, CUANDO SE INTRODUCE AL ORGANISMO (COMO AL ESTOMAGO, SANGRE O PULMONES) TIENDE A DESTRUIR LA VIDA O ALTERAR LA SALUD.

VENENOSUSTANCIA QUE ES RESPONSABLE DE DAOS A LA SALUD.

ES TODA SUSTANCIA DE ORIGEN BOTANICO QUE CAUSA ALTERACIONES BIOLOGICAS, FUNCIONALES O BIOQUIMICAS QUE SE TRADUCEN EN ENFERMEDAD E INCLUSO LA MUERTE.

TOXICIDADDE UN AGENTE QUIMICO PUEDE DEFINIRSE COMO LA CAPACIDAD DE DICHO AGENTE PARA PROVOCAR DAOS A UN ORGANISMO.

TOLERANCIA

MECANISMOS RESPONSABLES DE LA TOLERANCIA

(1) DISMINUCION DE LA CANTIDAD DE UN TOXICO ALCANZANDO EL SITIO DONDE EL EFECTO TOXICO ES PRODUCIDO (TOLERANCIA DISPOSICIONAL) EJEMPLO, Cd, CCl4

(2) REDUCIR LA RESPUESTA DE UN TEJIDO A UN QUIMICO

EFECTO CORRESPONDE A LAS ALTERACIONES BIOQUIMICAS, MORFOLOGICAS O FISIOLOGICAS PRODUCIDAS POR LA EXPOSICION A LAS SUSTANCIAS QUIMICAS, QUE DEPENDEN DE LA TOXICIDAD Y LAS DOSIS.

RESPUESTAINDICA LA PROPORCION DE LA POBLACION QUE MANIFIESTA UN DETERMINADO EFECTO DEFINIDO. CORRESPONDE A LA TASA DE INCIDENCIA DEL EFECTO

DOSISCANTIDAD DE SUSTANCIA QUE SE ABSORBE EN 24 HORAS EXPRESADA CON RELACIN A KILOGRAMOS DE PESO CORPORAL.

EJEMPLO: 50 MG./KG. PESO DE AMPICILINA

CANTIDAD TOTAL DE SUSTANCIA RECIBIDA DURANTE UN TRATAMIENTO O UN PERODO DE EXPOSICIN.

EJEMPLO:10 GRAMOS DE AMPICILINA POR 10 DAS DE TRATAMIENTO MDICO.

EFECTO TOXICOCUANDO UNA SUSTANCIA PRODUCE ALTERACIONES DE LA ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LOS ORGANISMOS VIVOS, SEAN TOTALMENTE REVERSIBLES, PARCIALMENTE REVERSIBLES O IRREVERSIBLES. EJEMPLO: TUMORES BENIGNOS, O MALIGNOS, TERATOGENECIDAD, MUERTE.

DIFERENTES CLASES DE DOSISDOSIS INTIL: NO SE OBTIENE NINGN EFECTO.DOSIS EFECTIVA: SE OBTIENE EL EFECTO DESEADO CON EL 50% DEL MXIMO EFECTO POSIBLE.DOSIS TXICA: EFECTO DELETREODOSIS LETAL (D.L.): CAPAZ DE PRODUCIR LA MUERTE.DOSIS TXICA MNIMA (D.T.M.): DOSIS MS BAJA QUE ADMINISTRADA POR CUALQUIER VA PRODUCE UN EFECTO TXICO.

DOSIS LETAL 50 (DL 50) ES LA DOSIS NECESARIA PARA MATAR EL 50% DE UN GRUPO DE ANIMALES BAJO DETERMINADAS CONDICIONES DE EXPERIMENTACIN, ES DECIR LA DOSIS CAPAZ DE MATAR EL 50% DE LA POBLACIN EXPUESTA. MG., ML., VOL., %

DOSIS EFECTIVA 50 (DE50): CORRESPONDE A LA DOSIS DE UNA SUSTANCIA QUIMICA QUE PROVOCA UN DETERMINADO EFECTO EN EL 50% DEL GRUPO DE ANIMALES UTILIZADO EN EL EXPERIMENTO.

CONCENTRACION LETAL 50 (CL50 ) CORRESPONDE A LA CONCENTRACION, MILIGRAMOS DE LA SUSTANCIA POR METRO CUBICO DE AIRE (MILIGRAMOS /METRO CUBICO, PARTES POR MILLON) DE UNA SUSTANCIA QUIMICA EN LA ATMOSFERA CAPAZ DE PROVOCAR LA MUERTE AL 50% DE LOS ANIMALES SOMETIDOS AL EXPERIMENTO EN UN TIEMPO DETERMINADO

CONCENTRACION EFECTIVA 50 (CE50) CORRESPONDE A LA CONCENTRACION DE UNA SUSTANCIA QUIMICA EN EL AIRE, MG/M3 O PPM, QUE PROVOCA UN DETERMINADO EFECTO EN UN 50% DE LOS ANIMALES UTILIZADOS EN EL EXPERIMENTO.

OTROS INDICADORESCONCENTRACIN MXIMA ADMISIBLE: ES AQUELLA QUE NO DEBE SOBREPASARSE.VALOR UMBRAL LMITE (TLV): CONCENTRACIN-PESO-TIEMPO DE EXPOSICIN, QUE ES EL LMITE MXIMO ADMISIBLE PARA EL CONTROL DE LA EXPOSICIN LABORAL Y EVITAR EFECTOS TXICOS. VALOR LMITE BIOLGICO: EVIDENCIA LA ABSORCIN DE UN XENOBITICO POR UN SER VIVO.

DIFERENCIA EFECTO RESPUESTA.EFECTO.PERSONA.CAMBIOS INDIVIDUO EXPUESTO.AFECTA SISTEMAS.TOXICOLOGA CLNICA.DOSIS-EFECTO: CANTIDAD PARA PRODUCIR EFECTO.RESPUESTA.INDIVIDUO/POBLACINPOBLACIN EXPUESTA.AFECTA AL GRUPO.TOXICOLOGA OCUPACIONAL O INDUSTRIAL.DOSIS-RESPUESTA. # DE PERSONAS EXPUESTA CON SNTOMAS

RELACION DOSIS-RESPUESTA SE CONOCE A LA RELACION QUE HAY ENTRE LA DOSIS ADMINISTRADA Y EL NUMERO RELATIVO DE INDIVIDUOS EXPUESTOS DE UNA POBLACION ESPECIFICA QUE PRESENTA UN EFECTO QUE PUEDE SER DESCRITO CUALITATIVAMENTE Y PUEDE CUANTIFICARSE.

LA RELACION DOSIS EFECTO PUEDE SER DE DOS TIPOS Y SON LOS SIGUIENTES:

A). CUANTICA: RESPONDE A LA LEY DEL TODO O NADA; ANTE UNA DOSIS EL INDIVIDUO PRESENTA EL MAXIMO EFECTO POSIBLE O NO EXPERIMENTA NADA.B). GRADUAL: EL EFECTO ES FUNCION DE LA DOSIS: LA REPRESENTACION SE APROXIMA A UNA HIPERBOLICA.NOS MUESTRA COMO AL AUMENTAR LA DOSIS SE INCREMENTA EL EFECTO HASTA LLEGA A UNA DOSIS MAXIMA (DM), ALCANZANDO UN EFECTO MAXIMO

REPRESENTACION IDEAL DE LA RELACION DOSIS- EFECTODOSISDmDoEmDOSIS MAXIMAEFECTO

RELACION DOSIS: RESPUESTA (ESTUDIO DE POBLACION) (LIGERAMENTE SIGMOIDAL)Respuesta %(Ejemplo: Letalidad5102010002000----------------------------------------------------------DOSIS: ESCALA LOG 10LD50: La dosis mata al 50% de los individuos expuestos

FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD DE UNA SUSTANCIAVA DE ADMINISTRACIN Y ABSORCIN.PROPIEDADES FSICO-QUMICAS.DISTRIBUCIN Y ACUMULACIN EN EL ORGANISMO.VARIEDAD E INTEGRIDAD DE LOS MECANISMOS DE DETOXICACIN Y EXCRECIN QUE POSEA EL ORGANISMO.SALUD PREVIA DEL INDIVIDUO.LA SELECTIVIDAD SISTMICA DEL XENOBITICO Y LA IMPORTANCIA DE LOS RGANOS BLANCO.LA SUSCEPTIBILIDAD PERSONAL DEL INDIVIDUO.

CLASIFICACION EN CUANTO AL GRADO DE TOXICIDAD

GRADO DE TOXICIDADDL50 - RATA(DOSIS ORAL, UNICA)EJEMPLOEXTREMADAMENTE TOXICO< 1 MG / KGFLUOROACETATO DE SODIOALTAMENTE TOXICO1 - 50 MG / KGFLUORURO DE SODIOCIANURO DE POTASIOMODERAMENTE TOXICO50 - 500 MG / KGDDTLIGERAMENTE TOXICO0.5 - 5 G / KGACETANILIDAPRACTICAMENTE NOTOXICO5 - 15 G / KGACETONARELATIVAMENTE ATOXICO> 15 G / KGGLICEROL

CLASIFICACION EN CUANTO AL GRADO DE TOXICIDAD

GRADO DE TOXICIDADCL50 - RATA(4 HRS.) PPMEJEMPLOSEXTREMADAMENTE TOXICO< 50ACROLEINA, OZONO, FOSFINAALTAMENTE TOXICO50 - 100FOSGENO, DIOXIDO DE NITROGENOMODERAMENTE TOXICO100 - 1000FORMALDEHIDO, ACIDO CIANHIDRICO, BROMURO DE METILOLIGERAMENTE TOXICO1000 - 10000AMONIACO, DICLORURO DE ETILENOPRACTICAMENTE NO TOXICO10000 - 100000ACETONA, TOLUENORELATIVAMENTE ATOXICO> 100000FREON

CLASIFICACION EN CUANTO AL GRADO DE TOXICIDAD

TOXICOCINETICA ESTUDIA LA CINETICA DE LOS QUIMICOS

EL EFECTO DELETERIO O DAINO DE TODOS LOS QUIMICOS

SE REFIERE TAMBIN A LA DESCRIPCION DE MODELOS MATEMATICOS DEL TIEMPO QUE SE LLEVA O EL CURSO DE LA ABSORCION, DISTRIBUCION, BIOTRANSFORMACION Y EXCRECION DE LOS XENOBIOTICOS EN TODOS LOS ORGANISMOS

TOXICOCINETICAABSORCION

ES EL PROCESO POR EL CUAL LOS TOXICOS CRUZAN LAS MEMBRANAS DEL CUERPO Y ENTRAN A LA CIRCULACION.

VIA GASTROINTESTINAL PULMONAR PIEL

TOXICOCINETICA

ABSORCION: A. DIFUSIN. B. DIFUSIN FACILITADA. C. TRANSPORTE ACTIVO

MEMBRANA CELULAR42% LIPIDOS.55% PROTEINAS.3% CHOS

DIFUSIONGRADIENTE DE CONCENTRACIONPESO MOLECULAR.DISTANCIA.TEMPERATURA.GRADO DE IONIZACION.

DIFUSIONDIFUSION FACILITADA.DIFUSION POR TRANSPORTE ACTIVO.POROS DE LA MEMBRANA.

TRANSPORTE POR DIFUSION SIMPLE

TRANSPORTE POR FILTRACION

D I S T R I B U C I O NLA VELOCIDAD DE DISTRIBUCION ESTA DETERMINADA POR:

FLUJO SANGUINEO VELOCIDAD DE DIFUSION AFINIDAD DEL XENOBIOTICO

LA PENETRACION DE LOS TOXICOS A LAS CELULAS OCURRE POR: a)DIFUSION PASIVA

b)PROCESOS ESPECIALES DE TRANSPORTE

(CONTINUA) PROCESOS ESPECIALES DE TRANSPORTEA. LOS QUIMICOS SE MUEVEN EN CONTRA DE GRADIENTES DE CONCENTRACION

B. EL SISTEMA DE TRANSPORTE ES SATURADO A CONCENTRACIONES ALTAS DEL SUBSTRATO, ASI EXHIBE UN TRANSPORTE MAXIMO

C. EL SISTEMA DE TRANSPORTE ES SELECTIVO PARA CIERTAS ESTRUCTURAS DE QUIMICOS

D. EL SISTEMA REQUIERE DE ENERGIA ASI QUE LOS INHIBIDORES METABOLICOS BLOQUEAN EL PROCESO DE TRANSPORTE.

TRANSPORTE ESPECIAL POR DIFUSION ACTIVA***TRANSPORTE ESPECIAL POR DIFUSION FACILITADA no requiere Energa

PINOCITOSIS Y FAGOCITOSIS

POR LO CUAL: PEQUEAS MOLECULAS SOLUBLES EN AGUA Y IONESSE DIFUNDEN ATRAVES DE LOS CANALES ACUOSOS O POR LOS POROS DE LAS MEMBRANAS DE LAS CELULAS

MOLECULAS SOLUBLES EN LIPIDOS PENETRAN LAS MEMBRANAS MOLECULAS POLARES E IONES DE TAMAO MODERADO NO PUEDEN ENTRAR FACILMENTE EN LAS CELULAS EXCEPTO POR LOS MECANISMOS ESPECIALES

VOLUMEN DE DISTRIBUCION

EL TOTAL DEL AGUA EN EL CUERPO SE ENCUENTRA PRINCIPALMENTE EN TRES DISTINTOS COMPARTIMENTOS:

PLASMA

INSTERSTICIAL

INTRACELULAR

ENUNCIADOS DE VOLUMEN DE DISTRIBUCION1. LA CONCENTRACION DE UN TOXICO EN SANGRE DEPENDE DEL VOLUMEN DE DISTRIBUCION

2. ALGUNOS TOXICOS NO CRUZAN TAN FACILMENTE LA MEMBRANA CELULAR

3. ALGUNOS TOXICOS SE ACUMULAN EN OTROS SITIOS APARTE DEL ORGANO BLANCO

(CONTINUA ENUNCIADOS VOL. DIST) 4. EL ENLACE O DISOLUCION DE ALGUNOS SITIOS DE ALMACENAMIENTO DEL CUERPO COMO GRASA, HIGADO O HUESO SON FACTORES MUY IMPORTANTES EN LA DETERMINACION DE LA DISTRIBUCION DE LOS QUIMICOS.

5. ALGUNOS QUIMICOS SE ACUMULAN EN CIERTAS PARTES DEL CUERPO COMO RESULTADO DEL ENLACE PROTEICO, TRANSPORTE ACTIVO O ALTA SOLUBILIDAD EN GRASAS

EXCRECION

ES LA ELIMINACION DE LOS TOXICOS BIOTRANSFORMADOS O SIN NINGUN CAMBIO Y PUEDE LLEVARSE A CABO POR DIFERENTES RUTAS:

RENAL

VIA FECAL

GASES - VIA PULMONAR

TOXICODINAMIA

1. ES EL ESTUDIO DE LA CINETICA DE LOS XENOBIOTICOS

2. ES EL MODELO Y LA DESCRIPCION MATEMATICA DEL CURSO DEL TIEMPO Y DISPOSICION DE LOS XENOBIOTICOS EN TODO EL ORGANISMO

(CONTINUA TOXICODINAMIA)

3. EVALUA LOS EFECTOS FISIOLOGICOS Y BIOQUIMICOS DE LOS TOXICOS

MECANISMOS DE ACCION

LA CARACTERIZACION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA DE LOS DAOS

EVALUACION DE LA TOXICIDAD DE UN AGENTE EN PARTICULAR

(CONTINUA TOXICODINAMIA)

4. ESPECIFICA AL CONOCERSE SUS

MECANISMOS, MEDIDAS DE PREVENCION,

DAOS A ORGANOS ESPECIFICOS, ASI

COMO TRATAMIENTOS

BIOTRANSFORMACION

ES EL METABOLISMO LLEVADO ACABO POR LAS ENZIMAS TISULARES

ES EL DESTINO PRIMARIO DE LOS QUIMICOS EN LOS SISTEMAS BIOLOGICOS

REPRESENTA EL EVENTO INICIAL DE LIMPIEZA DE LA MAYORIA DE LOS XENOBIOTICOS

(CONTINUA)BIOTRANSFORMACION

LLEVA A LOS QUIMICOS A PRODUCTOS INOCUOS GENERALMENTE CON POCA O NINGUNA ACTIVIDAD

PUEDEN PRODUCIR METABOLITOS MAS TOXICOS: B I O A C T I V A C I O N

LOS INDIVIDUOS HAN DESARROLLADO VARIOS PROCESOS BIOQUIMICOS, GENERALMENTE DE NATURALEZA ENZIMATICA, QUE PERMITEN LA CONVERSION DE LOS COMPUESTOS LIPOFILICOS A PRODUCTOS HIDROFILICOS

EL CONJUNTO DE ESTOS PROCESOS SE CONOCE COMO: B I O T R A N S F O R M A C I O N

LAS REACCIONES ENZIMATICAS QUE INTERVIENEN EN LA BIOTRANSFORMACION DE LOS XENOBIOTICOS SON DE DOS TIPOS:

FASE I FASE II

FASE I : MODIFICA QUIMICOS LIPOFILICOS YA SEA POR OXIDACION O POR HIDROLISIS PARA PRODUCIR O EXPONER GRUPOS FUNCIONALES POLARES (FORMA SUBSTRATOS)

FASE II : AGREGAN BIOMOLECULAS POLARES A LOS SUSTRATOS PARA PRODUCIR METABOLITOS MUY POLARES (REACCIONES DE CONJUGACION)

REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIONESINTEGRACION DE FASE I Y FASE II ACUMULACION EN LOS TEJIDOS FASE I E ADICION DE L GRUPO I FUNCIONALES M I N SIN BIOTRANSFORMACION A XENOBIOTICO C I O ELIMINACION CONJUGADO FASE N II

(CONTINUA BIOTRANSFORMACION ENZIMATICA)

LOS METABOLITOS TOXICOS PUEDEN PRODUCIR PRODUCTOS INESTABLES LLAMADOS:

REACTIVOS INTERMEDIARIOS METABOLITOS REACTIVOS

------> ELECTROFILOS + NUCLEOFILOS = DAO

EN EL AMBIENTE CELULAR LOS NUCLEOFILOS MAS IMPORTANTES SON: SULFUROS NITROGENO OXIGENO

FASE I : COMPRENDE REACCIONES DE: OXIDACION REDUCCION HIDRLISIS

SE LLEVAN A CABO EN EL RETICULO ENDOPLASMICO DE LA CELULAS (HEPATOCITOS)POR DOS SISTEMAS ENZIMATICOS:

1.-LOS CITOCROMOS P- 450

2.-LAS AMINO-MONOOXIGENASAS

REACCIONES DE LA FASE ITRATA DE CONVERTIR UN XENOBIOTICO LIPOFILICO A POLAR:

DURANTE LA FASE I LA MOLECULA ES ALTERADA POR LA INTRODUCCION DE GRUPOS POLARES COMO:

HIDROXILOS (-OH)CARBOXILOS (-COOH)AMINOS (-NH2)

CITOCROMO P- 450 FORMADO POR DOS DIFERENTES PROTEINAS :

NADPH CITOCROMO P-450 TIENE FUNCION DE REDUCTASA Y LA OTRA ES UNA HEMOPROTEINA CON ACTIVIDAD DE OXIGENASA, LAS CUALES SE ENCUENTRAN EN LA MATRIZ FOSFOLIPIDA DEL RETICULO ENDOPLASMATICO

LA OXIGENASA EN ESTADO REDUCIDO Y MONOXICARBONADA PRESENTA UN PICO DE ABSORCION DE 450 nm (NOMBRE DE FAMILIA DE ENZIMAS)

EXISTEN VARIOS CITOCROMOS P- 450: EJEM: CITOCROMO P- 450 IIE OXIDA EL ETANOL

MECANISMO DE REACCION DE OXIDACION DEL XENOBIOTICO CATALIZADA POR CITOCROMO P-450

1.- XENOBIOTICO ENTRA A SITIO ACTIVO EN LA OXIGENASA.

2.-LA REDUCTASA TRANSFIERE UN ELECTRON AL HIERRO HEMATICO REDUCIENDOLO DE NIVEL (III) A (II).

3.-LA REDUCCION ABRE EL SITIO DEL O2.

4.-EL O2 ENTRA A SU SITIO ACTIVO Y OXIDA AL XENOBIOTICO QUE ESTA EN LA SUPERFICIE DE LA ENZIMA TRANSFIRIENDOLE UNO DE LOS ATOMOS DE OXIGENO.

SI LA CONCENTRACION DE O2 EN LA CELULA ES MUY BAJA, ENTONCES LA REACCION CATALIZADA POR EL CITOCROMO P- 450 ES UNA REDUCCION EN LA QUE EL NADPH ACTUA COMO DONADOR DE IONES HIDRURO

Los electrones son cedidos por el NADPH va Citocromo P450 reductasa

Reacciones catalizadas por Citocromo P-450 Catalizan la mayora de las oxidaciones de Xenobioticos. En las reacciones intervienen: O2 molecular y NADPH y siempre se produce: La reduccin de un tomo del O2 hasta H2O La incorporacin de un tomo de O al sustrato RH + NADPH + H+ + O 2 R-OH + NADP+ + H 2 O

PARATIONPARAOXONOXIDACIONMALATIONOXIDACIONMALAOXON

MECANISMO DE REACCION DE OXIDACION DEL XENOBIOTICO CATALIZADA POR CITOCROMO P-450(CONTINUA) LAS REACIONES DE REDUCCION MAS COMUNES SON LA TRANSFORMACION DE:

NITRODERIVADOS AROMATICOS a AMINAS.LA AZOREDUCCION DE AMINAS PRIMARIAS.LA DESHALOGENACION REDUCTIVA

LA REDUCCION PUEDE DAR ORIGEN A UN RADICAL LIBRE MAS TOXICO QUE EL XENOBIOTICO ORIGINAL (DAO EN EL ADN)

EJEM: CCL4 SUFRE DESHALOGENACION REDUCTIVA PRODUCIENDO EL RADICAL LIBRE TRICLOROMETILO (CCL3) QUE PROVOCA NECROSIS HEPATICA

REDUCCION DE NITROAROMATICOSAZOREDUCCIONDESHALOGENACION REDUCTORA

REACCIONES MAS COMUNES DE LA FASE ITIPO DE REACCION SUBSTRATO METABOLITOA) OXIDACIONO-DESALQUILACION R-O-CH3 ROH + CH2O N-DESALQUILACION R-NHCH3 R-NH2 + CH2O S-DESALQUILACION R-S-CH3 R-SH + CH2O II AMINAOXIDACION R-CH3-NH2 R-CHO+NH3III DESHIDROGENACION CH3-CH2-OH CH3CHO+CH3COOH

B) REDUCCIONAZOREDUCCION R-N=N-R' R-NH2+R'-NH2NITROREDUCCION R-NO2 R-NH2

C) HIDROLISISESTERES R-C O-R R-C OH-R'-OHAMIDAS R-C-ONH2 R-COOH+NH3

Desulfuracin ( sulfoxidos)Hidroxilacion (un anillo aromatico)Radicales alquilo (Aldehdos)Hidroxilacion ( Alcohol) Hidroxilacion ( Aldehidol)

EJEMPLOS OXIDACION:

EJEMPLOS OXIDACION:

EJEMPLOS OXIDACION:

N-Dealquilacion: Remocin de grupos alquilo del tomo de nitrgeno . Los grupos N-alquil son removidos oxidativamente por conversin al correspondiente aldehdo

EJEMPLOS REDUCCION:EJEMPLOS HIDROLISIS:

EJEMPLOS HIDROLISIS:

FORMACION DE METABOLITOS REACTIVOS DEL PARACETAMOL CATALIZADO POR EL CITOCROMO P- 450.

FASE II: QUE COMPRENDE REACCIONES DE CONJUGACION, CATALIZADAS POR UN CONJUNTO DE ENZIMAS (CITOSOL);

LAS REACCIONES CONSISTEN EN AGREGAR UN GRUPO POLAR MAS GRANDE A LOS PRODUCTOS DE LA FASE I O A LOS XENOBIOTICOS ORIGINALES PARA QUE SEAN MAS HIDROSOLUBLES. GENERALMENTE, LOS DONADORES DE LOS GRUPOS POLARES SON COMPUESTOS DE ALTA ENERGIA. LAS REACCIONES MAS IMPORTANTES SON:

GLUCURONIDACION GLUTATIONIZACION SULFATACION ACETILACION METILACION

GLUCURONIDACION

LA REACCION CONSISTE EN AGREGAR UN GRUPO GLUCURONIL EN UN GRUPO HIDROXILO, AMINO O SULFHIDRILO DEL TOXICOLA ENZIMA QUE CATALIZA LA REACCION ES LA UDP (URIDINE DIFOSFATO) GLUCURONIL TRANSFERASA Y EL DONADOR DEL GRUPO POLAR ES EL ACIDO UDP GLUCURONICO.LOS COMPUESTOS GLUCURONIZADOS SON MUY SOLUBLES EN AGUA Y SE DESECHAN POR ORINA Y BILIS.R-OH UDPG R-O-G R-NH R-NH-GR-SH UDPG transferasa R-S-G

GLUCURONIDACION Ejem:

GLUTATIONIZACIONCONSISTE EN LA ADICION DE GLUTATION (GSH) A TRAVES DE SU GRUPO SULFHIDRILO (NUCLEOFILICO) CON UN CARBON ELECTROFILICO DEL XENOBIOTICO. LA REACCION ES CATALIZADA POR LA GLUTATION-S-TRANSFERASA Y EL GLUTATION COMO COFACTOR DE ALTA ENERGIA. EL GLUTATION ES UN TRIPEPTIDO, GLU-GLI-CIS.EL COMPUESTO QUE SE FORMA, SE ROMPE EN EL RION PRODUCIENDO CIS-DERIVADO, QUE SE ACETILA PARA PRODUCIR UN CONJUGADO DEL ACIDO MERCAPTURICO QUE SE ELIMINA POR ORINA. LA GLUTATION- S- TRANSFERASA SE ENCUENTRA EN DIVERSOS TEJIDOS, SI ESTA REACCION DISMINUYE EL GLUTATION CELULAR EL ORGANISMO PUEDE SUFRIR DAOS SEVEROS DEBIDO A LA PEROXIDACION DE LIPIDOS O POR OTROS QUIMICOS.

R-CH-CH2 GS R-CH2-CH-OH O GS-TRANSFERASA SG-CH2

Ejem:

SULFATACION

LA REACCION CONSISTE EN LA TRANFERENCIA DE UN GRUPO SULFATO DE PAPS( 3-FOSFOADENIL-5-FOSFOSULFATO), A UN GRUPO HIDROXILO O AMINO EN EL XENOBIOTICO.LA REACCION ES CATALIZADA POR SULFOTRANSFERASAS QUE SON ENZIMAS SOLUBLES DEL CITOSOL.EL PRODUCTO DE LA REACCION ES UN SULFATO ORGANICO IONIZADO , MUY SOLUBLE EN AGUA QUE SE ELIMINA POR ORINA.R-OH SAM R-O-SO2R-NH2 SULFOTRANSFERASA R-NH-SO2

SULFATACION Ejem:

ACETILACION

ES LA MAYOR RUTA DE BIOTRANSFORMACION DE LOS XENOBIOTICOS QUE CONTIENEN : GRUPOS AMINA AROMATICA (R-NH2) GRUPOS HIDRAZINOS (R-NH-NH2) LOS CUALES SON CONVERTIDOS EN AMIDAS AROMATICAS (R-NH-COCH3) E HIDRAZIDAS (R-NH-NH-COCH3) CATALIZADAS POR LA ENZIMA N-ACETILTRANSFERASA DONDE SE REQUIERE EL FACTOR ACETIL-CoA. SU VIA DE ELIMINACION ES POR LA ORINA.

R-NH2 FACTOR ACETIL Co A R-NH-COCH3 N-ACETILTRANSFERASA

ACETILACION Ejem:

METILACION

LA METILACION JUEGA UN PAPEL MENOR EN LA BIOTRANSFORMACION DE LOS XENOBIOTICOS, EXCEPTO EN LA DESTOXIFICACION DEL ARSENICO. LOS METABOLITOS DEL ARSENICO SE TRANSFORMAN EN METABOLITOS MONOMETILADOS Y DIMETILADOS QUE SON MENOS TOXICOS.LA REACCION CONSISTE EN TRANSFERIR UN GRUPO METILO A UN HIDROXILO, AMINO O SULFHIDRILO, ES CATALIZADA POR METILTRANSFERASAS Y EL COMPUESTO DONADOR DE GRUPOS METILO ES LA SAM (S- ADENOSIL-METIONINA). LA METILACION ES IMPORTANTE EN LA BIOSINTESIS DE VARIOS AMINOACIDOS Y ESTEROIDES ASI COMO LA METILACION DEL ADN. R-OH SAM R-OH3 METILTRANSFERASA

BIOACTIVACIONConjunto de reacciones metablicas que incrementan la toxicidad de los xenobioticos.

Los metabolitos resultantes de la biotransformacin de la sustancia absorbida son mas txicos que el compuesto original

Bioactivacion (continua)La mayora de las bioactivaciones son producidas por la Fase I, aunque algunas enzimas de la Fase II tambin pueden intervenir.Este efecto lateral indeseable ocurre cuando se producen especies qumicas muy reactivas (compuestos electrofilicos con gran afinidad por nucleofilos).

Nucleofilos son el ADN, protenas y lpidos

ENZIMAS DE BIOACTIVACIONFASE IESTA INVOLUCRA LAS SIGUIENTES REACCIONES.

(1) FUNCION MIXTA DE OXIDASA: CITOCROMO P-450 FLAVINA CONTENIENDO MONOOXIGENASA (FMO)

(2) PROSTAGLANDINA SINTETASA- HIDROPEROXIDASA (PGS)

ENZIMAS DE BIOACTIVACIONFASE I(3) ALCOHOL DESHIDROGENASA Y ALDEHIDO DESHIDROGENASA

(4) FLAVOPROTEINA REDUCTASA

(5) EPOXIDO HIDRASA

Bioactivacion (continua)La mayora de las reacciones que generan aduccin del ADN son debidas a la interaccin de macromolculas con los productos de las reacciones de la bioactivacion.La aduccion del ADN da por resultado la transformacin de clulas normales en cancerosas. Ejem:

Benzo-alfa-pireno es un cancerigeno que es bioactivado en el hgado, formando un epoxidol altamente hidrofilico que se liga al ADN.

El acetominofen se N-hidroxila, va citocromo P-450, el producto de la hidroxilacion reacciona con protenas del hgado produciendo hepatoxicidad

Mecanismos de la BioactivacionInduccin de enzimas: un xenobiotico puede inducir una enzima que bioactiva a otro xenobiotico. Ejem: El etanol induce la sntesis del citocromo P-450 que bioactiva al CCL4, por lo que el CCL4 es mas toxico cuando se administra junto con alcohol.

Inhibicin de enzimas: Ejem: una sustancia que bloque al citocromo P-450 har que el organismo se vuelva mas susceptible a los txicos que son detoxificados por los P-450. o tambin pudieran servir como antdotos si la especie toxica es producto de la bioactivacion del xenobiotico por el citocromo P-450.

Rutas de la Bioactivacion1.- El tejido blanco contiene las enzimas para bioactivar el xenobitico y el sitio activo para la especie toxica. Ejem:Tetracloruro de carbono va deshalogenacin reductiva por el P-450 del hgado, produce el radical libre triclorometilo, el cual reacciona con protenas y lpidos del hgado (necrosis).2.-Un tejido no blanco bioactiva al xenobitico, el cual experimenta otra bioactivacion en el tejido blanco. Ejem:Benceno es oxidado a fenol por los P-450 del hgado y este compuesto se transporta hasta la mdula sea donde se transforma en hidroquinol, (causa dao en la mdula sea).3.-Un tejido no blanco bioactiva el xenobitico, el cual tiene sus efectos en el tejido blanco. Ejem:Hexano se transforma en 2,5-hexanodiona por la accin del P-450 y la alcohol deshidrogenasa del hgado. Este metabolito produce ligaduras cruzadas en los neurofilamentos causando dao en nervios perifricos.

Bioactivacin Ejemplos:

El organismo cuenta con las siguientes defensas para manejar la agresin qumica: A) Las enzimas de las dos fases de la biotransformacin.

B)La presencia de antioxidantes que eliminan radicales libres y reducen especies toxicas.

C) Las protenas plasmticas que ligan los txicos en el plasma sanguneo impidiendo su difusion hacia los tejidos

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