Contenidos

PRLOGO A LA SERIE 3

PRLOGO 5

i . - Visin general de ta Toxicologa Veterinaria 7

2.- Presentacin clnica y diagnstico de las toxinas ms habituales

en veterinaria: Un enfoque de los mtodos 29

3.- Patofisiologa de mecanismos seleccionados 49

4.- Listado alfabtico de las toxinas ms habituales en veterinaria 63

5.- Enfoque teraputico del paciente veterinario envenenado 277

6.- Toxicologa diagnstica 325

LABORATORIOS DE DIAGNSTICO 334

FACULTADES DE VETERINARIA EN ESPAA 337

OTRAS FUENTES DE INFORMACIN 3 3 8

NDICE ANALTICO 3 4 1

Prlogo a la Serie

Los manuales "El Veterinario Prctico" han sido creados para ayudara los estudiantes de veterinaria, veterinarios y tcnicos veterinarios aencontrar rpidamente la respuesta a las preguntas ms frecuentes.Al contrario de los grandes libros de texto, que estn llenos deinformacin detallada y pensados para ser libros de referencia, todoslos manuales de la serie "ElVeterinario Prctico", estn diseados paratratar lo ms esencial de cada tema. No estn pensados para reemplazarlos textos de referencia, sino como complemento de los grandes librosa modo de introduccin para cada tema; para los que leen sobre el temapor primera vez o como una rpida revisin para aquellos que yadominan las bases.

Los ttulos han sido seleccionados para proporcionar informacin acercade las materias ms habituales en las Facultades as como en la prcticaveterinaria.

Los autores son experimentados veterinarios clnicos de gran reputacinque presentan los temas de las materias en un formato de fcilcomprensin. Esto ayuda a que -tanto los estudiantes primerizos comolos experimentados veterinarios- dispongan de informacin que amenudo es difcil de entender.

El editor y los autores esperan que los manuales de la serie"ElVeterinario Prctico" sepan encontrar las necesidades de los lectoresy sirvan como continua fuente de informacin importante y prctica.Les invitamos a que nos hagan llegar sus comentarios y sugerencias queayudarn a mejorar futuras ediciones de los manuales de esta serie.

Shawn P. Messonier, D.V.M

Prlogo

Este libro ha sido escrito para proporcionar al ocupado veterinarioclnico y al estudiante de veterinaria, una fuente de informacin acercade las intoxicaciones ms habituales. La toxicologa veterinaria es unadisciplina con una base muy amplia con -literalmente- miles de posiblestoxinas. La lista se reduce usando como base una gua realizada por losdiplomados del American Board of Veterinary Toxicology (ConsejoAmericano de Toxicologa Veterinaria).

El Captulo 1 presenta una discusin inicial sobre la absorcin,distribucin, metabolismo y eliminacin de los txicos veterinariosy proporciona al lector un marco para un enfoque teraputico lgico.Tambin proporciona al lector la informacin acerca de los clculosy frmulas relacionadas con la toxicologa veterinaria. Esto inicia elproceso de entendimiento de la estimacin de la dosis, lo cual es crucialpara hacerla diferenciacin entre exposicin e intoxicacin.

El Captulo 2 proporciona al lector algunos "recordatorios" de losposibles txicos segn los sntomas de los pacientes.

El Captulo 3 discute la pato fisiologa de las intoxicaciones seleccionadasy ofrece al lector una profundzacin en los procesos por los que estosvenenos producen sus efectos clnicos. Tambin proporciona un enfoquelgico al tratamiento sintomtico o antidtico.

El Captulo 4 representa el grueso de este libro, el cual est dedicadoa monografas individuales de toxinas especficas que estn ordenadasalfabticamente. Este captulo proporciona al lector la informacinnecesaria para diagnosticar y tratar una intoxicacin veterinaria.

El Captulo 5 hace referencia a la terapia antidtica y proporciona unrpido acceso a un nmero relativamente limitado de antdotos queestn disponibles para el veterinario.

El Captulo 6 discute alguna de las bases del diagnstico toxicolgicoas como otras fuentes de informacin que pueden ser de gran utilidadpara el lector. Es mi deseo que este texto proporcione al lector un mayorconocimiento de la toxicologa veterinaria y lo que es ms importante,la informacin necesaria para diagnosticar y realizar el tratamientoa nuestros pacientes veterinarios.

Quiero aprovechar esta oportunidad para dar mi agradecimiento aalgunas personas que han hecho posible este proceso en su conjunto.En primer lugar quiero dar las gracias a mis colegas que son diplomadosdel American Board of Veterinary Toxicology. Estoy enormemente endeuda con sus investigaciones clnicas nicas (realizadas y publicadas)que han sido la espina dorsal de este texto.Tambin quiero dar las graciasa Leslie Kramer, de Butterworth-Heinemann quien pacientemente megui a travs del proceso de unir estas pginas. Estoy completamenteagradecido a mis hijos, Adam, Alex y Andrew, que pronto vern losfrutos de sta labor. Muy especialmente, estar en deuda con mi amadaesposa, Karen, que me soporta siempre en todas las cosas.

Joseph D. Roder

Captulo i I VISIN GENERAL DE LA TOXICOLOGIA VETERINARIA

Introduccin

El arte y la ciencia de la toxicologia son tan solo un poco ms jvenes quela humanidad. Ya en los inicios del desarrollo de la caza y de la guerra, existenevidencias del uso de flechas envenenadas para conseguir una ventaja tctica.Los principios de la toxicologia preceden a las flechas envenenadas: son tan viejoscomo las bacterias y las races de las plantas. Las plantas vasculares desarrollaroncon xito muchas estrategias qumicas para disuadir o evitar la predacinpor parte de los insectos herbvoros y los animales. Hoy en da, miles de toxinaspotenciales pueden afectar a nuestros pacientes veterinarios y sin embargo, existenmenos de dos docenas de antdotos especficos. Imagnese tener que tratar elespectro entero de las enfermedades infecciosas con tan solo 24 antibiticos.En medicina humana, el diagnstico y el tratamiento de una intoxicacin estsimplificado como se indica a continuacin:

"Toxndromes": sndromes clnicos fuertemente asociados con ciertas toxinas. Mayor acceso a herramientas de diagnstico. Menos restricciones financieras.

En medicina veterinaria, el diagnstico y tratamiento de una intoxicacin plantealos siguientes desafos:

Numerosas especies con diferentes presentaciones. Envenenamientos mal intencionados.Tratamiento de rebaos enteros de animales. Mantener la seguridad del suministro de alimento.

rara Jos veterinarios, es de suma importancia conocer las toxinas que seencuentran con ms frecuencia y tratar a los pacientes de acuerdo con stas.La recompensa es devolver a los pacientes a su estado normal y prevenir futuroscasos de envenenamiento.Y recuerde siempre: Trate al paciente, no al veneno.

Toxicologa

La toxicologa es el estudio de los venenos y de sus efectos en los mecanismosfisiolgicos normales.

La informacin y los conceptos provienen de las siguientes disciplinas: Farmacologa. Qumica. Zoologa. Matemticas. Ecologa. Botnica.

DefinicionesL50: Dosis letal 50

La dosis de una toxina que causa la muerte a la mitad de un grupo deanimales.

B Generalmente solo se usa para tener una idea del peligro relativo que planteaun agente.

1 Muchos de los datos DL50 se han obtenido de las observaciones en ratas.

CL50: Concentracin letal 50 La concentracin de una toxina que causa la muerte a la mitad de un grupo

de animales. Se usa generalmente para toxinas en el aire o en el agua.

Toxicidad La cualidad de ser venenoso. La dosis (p.ej. mg/Kg) de un veneno que provoca respuesta. Usado frecuentemente de forma napropiada como toxicosis.

Toxicosis8 Sndrome clnico asociado con la exposicin a un veneno{p.ej. acetaminoeno).

La respuesta fisiolgica a una toxina. No es lo mismo que toxicidad.

mbito de la toxicologa veterinariaLas toxinas que afectan a las especies domsticas ms comunes son extremadamentediversas. Los tipos de toxinas que se encuentran con frecuencia, incluyen: Metales. Micotoxinas. Intoxicantes relacionados con la alimentacin. Agentes farmacuticos. Pesticidas:

Insecticidas. Herbicidas.

giotoxinas:- Plantas. Animales venenosos* (serpientes, insectos).

Animales txicos* (insectos).Toxinas bacterianas.

* Un animal txico contiene una toxina en su cuerpo y debe ser ingerido para provocar una toxicosis. Un ejemploveterinario habitual incluye a los escarabajos (Intoxicacin por canta rid i na), la cual se discute en el Captulo 4.Un animal venenoso produce una toxina y tiene un mecanismo de entrega (p.ej colmillos o aguijn) para inyectarla toxina en la presa. Ejemplos habituales incluyen las abejas, avispas y serpientes de cascabel.

EL destino metablico de las toxinas

La dosis hace al veneno Este precepto fundamental de toxicoioga ha sido atribuido a Paracelso. Debe existir una relacin dosis-respuesta (Figura 1-1). Cuanto mayor sea la dosis, ms cerca estar de producir una intoxicacin. Algunas toxinas muestran una exorbitante relacin dosis-respuesta y son

consideradas altamente txicas.

Exposicin no es igual a Intoxicacin Para causar intoxicacin, una sustancia debe ser absorbida y entregada en el

lugar de accin a una concentracin lo suficientemente alta para provocar unarespuesta fisiolgica. Por ejemplo, la presencia de plantas txicas en un pasto noes suficiente; tiene que haber la evidencia de la consumicin de estas plantas.

Figura 1-1. Ejemplo de relacin dosis-respuesta para tres toxinas hipotticas. Los cuadradosrepresentan una toxina con una curva dosis-respuesta exorbitante. Si la respuesta en estagrfica fuera la mortalidad, los cuadrados presentaran el mayor riesgo y los crculos el menorriesgo.

Diferentes animales en un rebao, pueden consumir diferentes plantas o forraje. Hay variaciones individuales y de especie en cuanto a la susceptibilidad a las

toxinas. Los signos clnicos observados pueden tener correlacin con la planta

sospechosa.

Toxicorintica

Estudio de los procesos metablicos que tienen lugar despus de la exposicina una toxina (absorcin, distribucin, biotransformacin, y eliminacin).

Descripcin matemtica del movimiento de una toxina dentro del cuerpo(absorcin), hacia el rgano objetivo (distribucin), y fuera del cuerpo(eliminacin).

La concentracin de una toxina en el lugar de accin depende de: Dosis. Propiedades fisicoqumicas de la toxina o frmaco. Absorcin. Distribucin. Afinidad por un tejido especfico. Tasa de metabolismo. Tasa de eliminacin.

El destino tras la exposicin a una toxina, est influenciado por:a Factores de la toxina o frmaco.

Factores del anfitrin o factores fisiolgicos.

Factores del Animal Edad. Perfusin del rgano." Funcin del rgano (heptico y renal). Permeabilidad de la membrana. pH del tejido o compartimento." Especie. Anatoma y fisiologa gastrointestinal. La exanimacin de los efectos acumulativos de los procesos metablicos permite

la clasificacin segn dos procesos cinticos diferentes: eliminacin de cinticosde orden cero (velocidad constante) y de primer orden (exponencial).(Figuras 1-2 y 1-3).

Figura 1-2. Comparacin de la eliminacin de cinticos de orden cero y de primer orden.El eje Y es la concentracin en suero lineal. Los cinticos de orden cero muestran una nea rectaa travs de esta grfica, representando una relacin directa entre el tiempo y la concentracindecreciente de la hipottica toxina en el suero.

Figura 1-3. Comparacin de la eliminacin de cinticos de orden cero y de primer orden.El eje Y es un incremento logartmico en la concentracin en suero. Los cinticos de primerorden muestran una lnea recta a travs de esta grfica, representando una relacin directaentre el tiempo y la concentracin decreciente de la hipottica toxina en el suero.

Cinticos de orden cero* Ocurre solo con unos pocos frmacos:

Etanol." Metanol. Etilenglicol." Aspirina.

Dosis dependiente y saturable. Tasa de eliminacin independiente de la concentracin de la toxina en suero. Lineal en una grfica reticular. Tasa de eliminacin constante; la cantidad de toxina o frmaco que se elimina

por unidad de tiempo es fija (p.ej. 25 mg eliminados por hora).

Cinticos de primer orden Ocurre con la mayora de frmacos. La cantidad eliminada es proporcional a la concentracin de la toxina presente

en el cuerpo en cualquier punto del tiempo:" La tasa decrece a medida que la concentracin de la toxina decrece.* Porcentaje de eliminacin constante por unidad de tiempo {p.ej. un 7.25%

de la toxina es eliminada cada 4 horas).Vida media de la toxina independiente de la dosis. Lineal en una grfica semilogartmica.

Absorcin

General Las toxinas veterinarias ms importantes se absorben por va oral o drmica. La tasa de absorcin es diferente para vas de exposicin diferentes:

fi Intravenosa > pulmonar > intraperitoneal > intramuscular > oral > cutnea.

* Las diferencias se deben a:Caractersticas fisicoqumicas de las barreras.Nmero de capas o complejidad de las barreras.

Para el control de la intoxicacin es clnicamente importante prevenir laabsorcin:

* Procesos gstricos de descontaminacin:Emesis.Carbn vegetal activado: terapia purgante.Lavado gstrico.Lavado total del intestino.

Procesos de descontaminacin drmica:Lavado de la piel.

Mecanismos de absorcin

DIFUSIN PASIVA Penetracin de la toxina en la membrana celular. La membrana celular est creada para excluir a las sustancias polares ms grandes.

Barrera compuesta por una bicapa rica en lpidos:. Muchas protenas (externas y transmembrana).. Mltiples poros de diferentes tamaos.

Es el mecanismo de transporte ms habitual para los frmacos y toxinas.. No dependiente de la energa.. No saturable. Rpida difusin de los componentes liposolubles:

Un indicador relativo de la difusin pasiva es la solubilidad en lpdos,denominada frecuentemente el coeficiente de particin octanol-agua.

Rpida difusin de los componentes polares no ionizados. Efecto de carga o ionizacin:

La importancia de la carga de una toxina no puede ser muy exagerada. Muchas toxinas existen como especies ionizadas o no ionizadas en los

fluidos 6siolgicos. Una especie cargada es menos probable que atraviese una membrana

biolgica. La ratio relativa de ionizado a no ionizado depende del pH del fluido y de

la pKa de la toxina. La ecuacin de Henderson-Hasselbalch describe el efecto del cambio

(ver ms adelante).

TRANSPORTE ACTIVO Un proceso energtico (requiere trifosfato de adenosina) que mueve solutos o

toxinas contra su concentracin o contra gradiente transmembranaelectroqumico.

Requiere una protena de transporte. Saturable. Selectivo.

La ecuacin de Henderson-Hasselbalch La ecuacin de Henderson-Hasselbalch es una representacin matemtica que

describe la relacin entre los diferentes pH de los rganos corporales y laspropiedades fisicoqumicas de un frmaco, para ionizar este frmaco (Figura 1 -4).

1 ecuacin de Henderson-Hasselbalch explica solo una parte de la ecuacin dela absorcin total:

-ti grado de ionizacin puede ser superado por otros factores fisicoqumicos.' ti area de superficie del intestino delgado es muy grande:

Muchas toxinas son absorbidas en el intestino delgado debido a su gran reade superficie y su gran tiempo de trnsito.

Figura 1-4. Frmulas para predecir el porcentaje de ionizacin de la aspirina (pKa=3.5) en elestmago de un perro (pH 1.4). (A) cido dbil (B) Base dbil (C) El componente probablementeseria absorbido por e estmago de un perro.

La excepcin ms destacada en medicina veterinaria es el rumen:El rumen es una cuba de fermentacin de 150-190 litros.El tiempo de permanencia en el rumen es mayor que en el del estmago.La absorcin de algunos compuestos es mayor en el rumen(p.ej., intoxicacin por nitratos y nitritos en rumiantes),

ABSORCIN GASTROINTESTINAL* La toxina debe pasar varias barreras antes de entrar en el sistema circulatorio

(Figura 1-5). El lumen del tracto gastrointestinal es continuo con el entorno exterior.

Feura 1-5- Barreras a la absorcin intestinal de una toxina. Para alcanzar el rgano objetivo,na toxina en el lumen gastrointestinal (TGI) debe pasara travs de las membranas celulares cna clula epitelial intestinal (A); fluido intersticial (i); membranas de las clulas endoteliales

apilares (B); plasma de la circulacin portal (2); membranas de las clulas endotelialescapilares (C); fluido intersticial (3); membranas celulares de los hepatocitos (D); fluidointersticial (4); membranas de las clulas endoteliales capilares (E); plasma de la vena cavacaudal y la circulacin sistmica (5); y membranas de las clulas endoteliales capilares (F).

Los componentes no polares (liposolubles) son ms fcilmente absorbidos quelas sustancias polares.Unas directrices generales para la absorcin de toxinas polares son:

Los cidos dbiles son absorbidos desde el estmago. Las bases dbiles son absorbidas desde el intestino delgado.

Cualquier sustancia absorbida desde el tracto gastrointestinal fluye primero haciael hgado, lo que se conoce tambin como "efecto de primer paso":

' Desintoxicacin. Produccin de metabolitos reactivos.

La difusin pasiva es el mecanismo principal de absorcin a travs de las clulasepiteliales del tracto gastrointestinal.Algunas toxinas son absorbidas en el tracto gastrointestinal por medio desistemas de transporte endgeno (p.ej. el hierro, talio, colecalciferol, y plomo),-existen diferencias en la absorcin gastrointestinal segn la edad:

' -Los neonatos tienen una barrera gastrointestinal pobre,iiferencias en la absorcin gastrointestinal segn la especie:

Diferencias en el pH:pH de los rumiantes: entorno ms alcalino.pH de los monogstricos: entorno ms cido.- nponamiento salivar debido a la gran cantidad de saliva producida por

los rumiantes.

s Diferencias anatmicas:Rumiantes: el rumen sirve como depsito, dilucin de la toxina dentro delrumen, fijacin a protenas, tiempo de trnsito ms lento.Especies rnonogstricas: tiempo de trnsito ms rpido.

ABSORCIN DRMICA La absorcin drmica es una va habitual de exposicin a las toxinas

veterinarias. La piel es una buena barrera debido a:

La queratinizacin de la capa ms superficial.B La naturaleza avascular de la epidermis.

H Las numerosas capas de clulas en la epidermis.

La barrera drmica es menos efectiva cuando hay:( Abrasin.

Hidratacin.a Exposicin a solventes orgnicos (transporte para algunos insecticidas).

La difusin pasiva es el mecanismo principal para el transporte de toxinas atravs de la piel.

La capa de queratina (stratum corneum) es la capa que limita la tasa de absorcinde toxinas.

La absorcin a travs del pelo y de los folculos es:a Ms rpida que la transdrmca.

s Menos importante cuantitativamente.

ABSORCIN RESPIRATORIA La difusin pasiva es el mecanismo principal de la absorcin en el tracto

respiratorio. El sistema respiratorio es la va principal para Jos gases nocivos, como son:

e Monxido de carbono.

* Sulfuro de hidrgeno.a Oxido de nitrgeno.

* Dixido de carbono. Gas cianuro.

La absorcin tiene lugar solo en los conductos respiratorios ms pequeos y enlos alvolos.

A nivel de los alvolos hay: Una tremenda rea de superficie. Una gran proximidad al sistema vascular.* Pocas barreras para la absorcin.

es que influyen en la absorcin respiratoria:. Solubilidad.. Forma (vapor o partculas). Tamao de las partculas.

.Tamao de las partculas y su lugar de deposicin respiratoria:- > 5 micrones:

Impacta en la mucosa de la nasofannge. 2-5 micrones:

Se deposita en el rbol traqueobronquial. < t micrn:

Fluye hacia el alveolo.Puede ser absorbido desde el alveolo.

Distribucin

General Una vez que la toxina ha entrado en el cuerpo, debe alcanzar el lugar de accin. La distribucin de hs toxinas depende de los siguientes factores:

Factores que afectan la distribucin de (as toxinas Perfusin del rgano. Solubilidad de los lpidos. Grado de fijacin a las protenas:

* Protenas tisulares. Protenas plasmticas.

Afinidad tisular de la toxina. Barreras especializadas.

Perfusin del rganoOuanta mayor sea la perfusin (flujo sanguneo), mayor ser la posibilidad deexposicin de la toxina al tejido susceptible.

rganos altamente perfusonados: rones, hgado, cerebro v corazn.^trusin media: msculos esquelticos.

' Perfusin baja: tejido adiposo, huesos.

Fijacin a protenas ae fijacin a las protenas es inversamente proporcional a la cantidad de

toxina libre.

Cuando la toxina est fijada a las protenas del plasma generalmente es inerte. Una toxina fijada a protenas puede ser desplazada por otro frmaco o toxina.

Afinidad tisular Algunas toxinas presentan una especial predisposicin a ciertos tejidos. La toxina puede acumularse en estos tejidos. El plomo es similar al calcio y se concentra en los huesos. Los insecticidas hidrocarburos clorados se concentran ms en el tejido adiposo

que en otros tejidos.

Barreras especializadasCiertos lechos capilares poseen caractersticas que ayudan a prevenir ladistribucin de las toxinas.

BARRERA HEMATOENCEFUCA Acta como una barrera importante frente a las sustancias polares. Previene la entrada de toxinas y frmacos al interior del sistema nervioso central. Contiene astrocitos, que rodean a los capilares con fuertes uniones. Ejemplo: la ivermectina generalmente es un componente seguro para los

mamferos porque no puede atravesar la barrera hematoenceflica y afectar a losreceptores neuronales cido 'Y-aminobutrico (GABA).La excepcin son losperros de raza Collie, que presentan una barrera menos efectiva, lo cual derivaen una mayor susceptibilidad a la intoxicacin por ivermectina.

BARRERA PLANCENTARIA Compuesta por varias capas de clulas entre la circulacin maternal y fetal. Existen diferencias entre especies debido a los diferentes tipos de placentacin.

Volumen de distribucin Descripcin matemtica del volumen de fluido en el cuerpo en el cual una

toxina puede disolverse a la misma concentracin que en el suero. El volumen aparente de distribucin (Vd) puede ser ms preciso, tal como sigue:

Volumen de distribucin (Vd)

Cantidad de toxina en el cuerpoVd Concentracin en el plasma

ElVd es a menudo mayor que el volumen corporal de agua.ElVd no es un parmetro fisiolgico.

F1 trmino Vd tambin puede ser usado para la estimacin de los mecanismosde eliminacin:

. Si elVd es grande (>5 I/Kg),La concentracin en plasma es baja.La toxina est fijada o concentrada en los tejidos.La toxina no es susceptible de dilisis.Ejemplos: digitalis, rganoclorados, opiceos.

. Si elVd es pequeo (< 1 1/Kg),La concentracin en plasma es elevada.La toxina es ms accesible para dilisis.Ejemplos: etanol, salicilato, teofilina.

Eliminacin

Vas de eliminacin: Orina. Heces. Bilis. Aire expirado. Leche. Saliva.

General Eliminacin: la combinacin de la metabolizacin de la toxina y el proceso de

excrecin. Aclaramiento o depuracin metablica: volumen de sangre o plasma depurada

de una toxina por unidad de tiempo. Aclaramiento total del cuerpo: volumen de sangre o plasma desprovisto de una

toxina por todos los procesos de eliminacin por unidad de tiempo." Las vas de eliminacin clnicamente importantes son la urinaria y la fecal. La manipulacin del pH o del flujo global, pueden alterar el tiempo de

permanencia de las toxinas.Las terapias de mantenimiento y antidtica pueden alterar estos procesos deeliminacin.

Eliminacin urinaria Filtracin:

-is toxinas no fijadas con un peso molecular menor de 60,000 son filtradas.' Difusin tubular:

* toxinas nitradas son difundidas en la porcin tubular de las nefronas.

Las toxinas liposolubles son difundidas desde el lumen tubular hacia lasreservas de sangre.

Manipulacin del pH en la orina: proceso de atrapamiento de iones. Los cidos dbiles son atrapados en orina alcalina. Las bases dbiles son atrapadas en orina acida.

Secrecin tubular:8 cidos orgnicos.

Bases orgnicas. Depuracin urinaria.

Eliminacin fecal Es una va importante debido a la exposicin habitual a toxinas que se ingieren. La eliminacin fecal es consecuencia de la falca de absorcin de la toxina. Suma de:

Ingestin, no absorcin. Excrecin biliar (ver ms adelante). Secrecin gastrointestinal (salivar, pancretica y otras).

Clnicamente es posible aumentar la eliminacin debido a una manipulacinpor:

Catrticos osmticos o salinos.' Polietilenglicol (lavado total del intestino) Carbn vegetal activado.

Eliminacin biliar El mecanismo principal es la difusin. Es la va de eliminacin de las toxinas de mayor peso molecular:

Peso molecular superior a 325. Ejemplo: la ivermectina se elimina principalmente a travs de la va biliar.

Reciclado enteroheptico: Algunas toxinas son eliminadas en la bilis.E Las bacterias gastrointestinales se adhieren a la porcin de azcar conjugado.

1 La toxina se reabsorbe desde el lumen gastrointestinal.

1 Las toxinas viajan a travs de la circulacin portal hacia el hgado.

El proceso se puede repetir.

Eliminacin por la leche Puede causar intoxicacin en los animales recin nacidos. Puede ser un problema de salud pblica:

Ejemplo: los niveles tolerables de aflatoxina en la leche destinada a consumohumano (< 0.5 ppb).

! Oentro de las prcticas actuales, en una vaquera se diluye la lecheprocedente de una granja y por lo tanto se reduce el riesgo relativo de unaintoxicacin humana.

La mayora de los productores controlan muy de cerca los pastos de las vacasproductoras de leche a causa de las toxinas potenciales.

El atrapamiento de iones es posible porque el pH de la leche es menor que eldel suero:

Ejemplo: el tremetol procedente de Eupatorium rugosum (eupatorio blanco)o Isocoma wrightii o Haplopappus heterophyllus puede pasar desde la madrea su hijo recin nacido y a los humanos.

La grasa que contiene la leche y el calostro puede ser utilizada como va deeliminacin para las toxinas liposolubles:

Ejemplo: las toxinas persistentes DDT (diclorodifeniltricloetanol), PCB(policlorinato bifenil),y PBB (polibrominato difenil) son eliminadas por lagrasa procedente de la leche.

Eliminacin respiratoria El mecanismo principal es la difusin. Los gases son eliminados por esta va. La tasa de eliminacin pulmonar es inversamente proporcional a la solubilidad

del gas en la sangre.

Cintica de la eliminacin Descripcin matemtica del proceso involucrado en la eliminacin de la toxina

del cuerpo. Uso limitado en la toxicologa clnica en el caso de una intoxicacin grave. Es ms importante en el caso de una intoxicacin crnica.

Metabolismo (Biotransformacin) de las toxinas

GENERAL-1 objetivo es hacer una toxina (xenobitico) ms hidrosoluble para mejorar laeliminacin.- hgado es el principal rgano involucrado en el metabolismo de las toxinas:

' La mayora de sus clulas tienen capacidad metablica.as tasas de detoxificacin de cada uno de los sistemas varan:

Entre individuos.Dentro de cada especie.Entre especies.Segn el estado fisiolgico.

Los resultados de la biotransformacin pueden dar lugar a: Una sustancia que sea menos txica.

Ejemplo: la ivermectna. Una sustancia que sea ms txica.

Ejemplo: el paratin es metabolizado a paraoxn.Ejemplo: la aflatoxina Bj es metabolizada a aflatoxina B1 epxido.

Hay dos fases principales de biotransformacin: Fase I: Rotura de enlaces qumicos o eliminacin de grupos activo.s.

Produce un sitio en el compuesto para los procesos de la fase II. Fase II: Conjugada.

Aumenta la solubilidad en el agua y la probabilidad de eliminacin.

FASE I DE LA BIOTRANSFORMACIN Procesos mediados por el citocromo P450:

El P450 es una familia de enzimas localizadas en el retculo endoplasmtico. Los microsomas son la fraccin subcelular que contiene P450 despus de la

centrifugacin." Las siguientes reacciones qumicas estn mediadas por enzimas P450:

Oxidacin.Reduccin.Hidroxil acin.Dealquilacin, especialmente para productos qumicos que contienennitrgeno, oxgeno o azufre.Epoxidacin.Desulfuracin.Sulfox dacin.

Procesos no mediados por el P450.

FASE II DE LA BIOTRANSFORMACIN Reacciones sintticas. Se requiere energa. Procesos qumicos:

1 Glucuronidacin.E] proceso de conjugacin ms importante.Tasa limitada en gatos.

* Sulfacin. Conjugacin de glutatin. Acetilacin. Conjugacin de aminocido. Mediacin.

Atrapamiento de Ionesr Jna vez que un compuesto es absorbido y equilibrado en el plasma, la sustanciase equilibra en el lugar de accin.

Fn el cuerpo hay muchas membranas biolgicas que separan los compartimentosde fluidos.

Fstos compartimentos de fluidos pueden tener diferentes valores de pH.. El xenobitico establece un equilibrio en la membrana:

. Ejemplos en medicina veterinaria:Glndulas mamarias.Neumona pulmonar.Tbulos proximales y distales de la nefrona.Abcesos.

Glndulas mamarias y leche:El tejido epitelial de la glndula mamaria presenta una barrera lipdica quesepara el plasma (pH 7,4) de la leche (pH 6,5-6,8).En vacas cor) mastitis infecciosa, es beneficioso para el agenteantimicrobiano alcanzar el tejido mamario en cantidad suficiente para laaccin de efecto bacteriosttico o bactericida.El grado de ionizacin del irigrediente activo en el plasma y las diferenciasde pH entre el plasma y la leche, pueden influenciar enormemente laconcentracin relativa de ingrediente activo atrapado en la leche.

Cociente de concentracin en equilibrio terico EJ Cociente de concentracin en equilibrio terico (R.x/y) explica la ratio

relativa de un frmaco o toxina entre dos compartimentos con dierentes valoresde pH (Figuras 1-6 y 1-7).

" Los compartimentos que pueden ser examinados con esta relacin incluyen:* Suero: leche. Suero: saliva.

Figura 1-6. (A) Cociente de concentracin en equilibrio terico para un cido. (B) Cociente deconcentracin en equilibrio terico para una base.

Estimacin de la exposicin a la toxina

Mtodo de formulacin de la racin por el Cuadrado de Pearson Un mtodo para determinar la concentracin relativa de un pienso en una

racin final {Figuras 1-8 y 1-9). Algunas instrucciones:

La concentracin objetivo (p.ej., toxina, protena cruda, vitamina) puedeser intermedia a la concentracin de cada pienso.

! La composicin (materia seca o como alimento) de pienso puede ser elmismo.

Pueden usarse las diferencias entre nmeros (los nmeros negativos seignoran).

Puede usarse para calcular la dilucin de ciertos piensos (p.ej. heno alto ennitratos).

Estimacin de la ingesta de toxina expuesta en eJ forraje Usado cuando se aplican pesticidas o productos qumicos a una fuente de

forraje que los animales pueden consumir. Es una queja o pregunta habitual planteada a los veterinarios de alimentos para

animales. Algunas suposiciones:

La ingesta de forraje durante el pastoreo es el 3% del peso corporal por da. Todos los productos qumicos aplicados se adhieren a la planta.

1-8. El cuadrado de Pearson es un mtodo para determinar la composicin de los'pnsos con diferentes concentraciones de un nutriente o toxina. La composicin de cada'pnso se sita en las esquinas en la cara izquierda del cuadrado. La concentracin objetivo setaen elcentro del cuadrado, y las flechas representan una resta. El valor absoluto de la restan diagonal da como resultado las partes de cada pienso necesario para alcanzar la

concentracin objetivo.

Partes totales

Figura 1-9. Ejemplo de cuadrado de Pearson. Un productor tiene parte del heno analizado,con una concentracin de 6000 ppm de nitrato. Quiere alimentar a su ganado con este heno.Decide mezclar este heno con otra fuente de heno (analizado y con 500 ppm de nitrato) paraproducir un alimento con una concentracin objetivo de 2000 ppm. Qu cantidad de cadafuente de heno necesitar para obtener una tonelada de alimento con la concentracin objetivo?

del forraje a una toxina.1 l l b r a /acre = 7 mg/kg de peso corporal.

Clculos con relacin a la concentracin

RELACIONES DE PARTES POR MILLN Y PARTES POR BILLN Es habitual expresar la concentracin de una toxina o frmaco en un alimento,

agua, o residuos en tejidos, en partes por milln (ppm) o partes por billn (ppb). As se expresa frecuentemente la concentracin en el informe del anlisis. El veterinario debe ser capaz de trasladar esta informacin a datos utilizados

clnicamente. Una ppm es 1 parte de la sustancia analizada (frmaco o toxina) por 1 milln de

partes de sustancia (alimento, agua, tierra). Una ventaja del sistema mtrico es que estas relaciones se advierten de

inmediato:* 1 ppm - 1 mg/Kg - 1 ug/g

1 mg/kg - 1 ppm

Hay una correlacin directa entre las ppm y el porcentaje de concentracin.Esta relacin puede derivarse fcilmente del hecho que 1 ppm equivale a 1 mg/Kt

1 ppm 1 mg/Kg1 ppm = 1 mg/ ( l x 106 mg)1 ppm = 1/(1 x 106)1 ppm = 0,0000011 ppm = 0,0001%

Un veterinario necesita conocer como se hace la conversin entre las ppm y elporcentaje ya que el informe de diagnstico puede indicar que la sustancia encuestin, se encuentra expresada en ppm o en porcentaje de concentracin.

Amemorizar% > ppm ppm > %mover el decimal 4 mover el decimal 4sitios a la DERECHA sitios a la IZQUIERDA

A tener en cuenta: ppm sern siempre ms que el % La concentracin en ppb tiene una relacin similar con el porcentaje que las ppni- Una ppb es una parte de la sustancia analizada por 1 billn de partes de la

sustancia: 1 ppb 1 u,g/Kg

Ejemplo de clculosunta- una muestra de harina de algodn contiene un 0,25% de gosipol.

concentracin recomendada a ingerir est expresada en ppm. Cul es laconcentracin en ppm de gosipol de esta muestra?

. Respuesta: 2500 ppm de gosipol Utilice las instrucciones para convertir el porcentaje en ppm.

Mueva la coma de los decimales cuatro sitios a la derecha.0.25% = 2500 ppm

Pregunta: Una muestra de harina de algodn contiene un 0,2r>% de gosipol.Determine la concentracin de gosipol en miligramos por kilo

- Respuesta: 2500 mg/Kg Convierta el porcentaje en ppm

2500 ppm Convierta las ppm en mg/Kg

1 ppm = 1 mg/Kg2500 mg/kg de harina de algodn

RELACIONES DE PORCENTAJES Porcentaje (peso/peso) % (w/w)

Gramos de sustancia por 100 gramos de muestra

% (w/w) = gramos de sustancia x 100gramos de muestra

Porcentaje (peso/volumen) % (w/v)" Gramos de sustancia por 100 mililitros de lquido

% (w/v) gramos de sustancia100 nil de lquido

' Ejemplo: N-Acetilcistena, un antdoto para la intoxicacin poracetaminofeno, est disponible como solucin al 10% al 20%.Cuntos miligramos por mililitro hay en cada formulacin?10% de solucin = 10 g/100 mi10%, de solucin = 0.1 g / mi10 % de solucin = 100 mg /mi0% de solucin de N- Acetilcistena contiene 100 mg/ml

" 20% de solucin contiene 200 mg/mlPorcentaje en miligramos (mg%):

' Miligramos de sustancia en 100 mi de solucin Un l2-mg% de solucin contiene 12 mg/100 mi

Captulo 2 PRESENTACIN CLNICA Y DIAGNSTICO DE LAS TOXINAS MSHABITUALES EN VETERINARIA: UN ENFOQUE DE LOS MTODOS.

Introduccin

Agrupar las toxinas de acuerdo con su presentacin clnica es una herramientatil Esto permite al clnico tener presentes las toxinas cuando est tratando aun paciente. Es importante recordar que los pacientes no leen libros de textov pueden no presentar los sntomas clsicos. En un rebao o manada de animalesque han estado envenenados, quizs un animal presente unos sntomas leves yquizs otro tenga una presentacin ms severa. Algunos agentes txicos, por lanaturaleza de su mecanismo de accin, alteran la funcin de varios sistemas delcuerpo y pueden producir sntomas multisistmicos.Varios metales actan de estamanera, utilizando un mecanismo de accin "en perdigonada" ("shotgun"),alterando los procesos fisiolgicos normales en lugar de inhibir un enzima nico0 una ruta bioqumica. Los mecanismos pato fisiolgicos de tipos seleccionados deintoxicacin se incluyen en esta seccin. Los mecanismos patofisiolgicostambin se describen en el apartado del Mecanismo de Accin para cada toxinaen particular, ms adelante en el texto.

Neurotoxinas habituales en Veterinaria

Toxinas del Sistema Nervioso Central

Toxinas asociadas con convulsiones* Brometalina.* Chocolate (metilxantinas).* Plomo.* Metaldehdo.1 Insecticidas rganoclorados.

* Piretrinas y piretroides.* Estricnina.* Urea..

r i v a c i o n de agua / intoxicacin por ion sodio.

uta acutica (Cicuta mandato).

Toxinas asociadas con depresin Frmacos anticolinrgicos. Altramuces (Lupinas spp.). Etilenglicol. Ivermcctina. Estramonio (Datura spp.). Plomo. Hierbas locas (Astragalus y Qxytropis spp.). Marihuana. Insecticidas rgano fosforados. Raz de eupatorio blanco (Eupatorium rugosum). Cardo alazorado (Centaurea sostitialis).

Toxinas del Sistema Nervioso PerifricoToxinas asociadas con debilidad Anatoxina del alga verde azulada. Botulismo. Delfinio (Delphinium spp.) Parlisis por garrapata.

Toxinas del Sistema Gastrointestinal

Toxinas asociadas con salivacin Anatoxina de las algas verde azuladas. Carbamatos. Insecticidas rganofosforados. Plantas con cristales de oxalato insoluble;

* Familia Araceae.* Familia Euphorbiaceae.

Piretroides. Eslaframina. Sapo Bufo. Corrosivos.

Toxinas asociadas con gastritis o gastroenteritis Aspirina. Arsnico. Plomo. Ibuprofeno. Naproxeno. Roble (Quercus spp.) o intoxicacin por bellotas.

patofisiologa del Vmito. Causado por un gran nmero de toxinas y productos qumicos (Figura 2-1). Usado para la descontaminacin gstrica:

Ver el Captulo 5 "Mtodos de Descontaminacin Gastrointestinal en losPacientes1'.

Sntomas: Intentos de vmito (arcadas). Hipersalivacin. Ansiedad. Vmito.

reas importantes de control del vmito en la mdula del bulbo raqudeo: Centro del vmito:

Cerca del suelo del cuarto ventrculo.En la mdula del bulbo raqudeo.

Zona gatillo quimiorreceptora:En el rea postrema.Fuera de la barrera hematoenceflica.Recibe el "input" desde la circulacin sistmica y el fluido cerebroespinal.

Figura 2-1 . La patofisiologa del vmito. Los "inputs" (entradas) al centro del vmito surgende los frmacos y toxinas actuando a travs de la zona gatillo quimiorreceptora, centros elevadosdel sistema nervioso central, y directamente desde a mucosa de tracto gastrointestinal yfaringe. El centro del vmito integra el "input" y es responsable de enviar la seal para lascontracciones musculares asociadas con el vmito, as como de los esfuerzos coordinados paracerrar la glotis, que as protege los conductos respiratorios.

MECANISMOS BSICOS DELVMITO "Input" aferente hacia el centro del vmito:

Zona gatillo quimiorreceptora:"Input" humoral.

"Input" perifrico:Mucosa farngea.

Irritacin de la mucosa gastrointestinal.Lesin de la mucosa gastrointestinal."Input" vagal y esplnico."Input" central (cerebro): activacin directa cerebral y centros vestibulares.

Salida eferente desde el centro del vmito (vmito): Salida eferente hacia:

Diafragma.Glndulas salivares.Esfago.Nervios craneales.

Va comn del vmito:Inspiracin profunda.Cierre de la glotis.Abertura del esfnter esofgico superior.Entrada a la nasofaringe tapada por la epiglotis.Fuertes contracciones diafragmticas.Contraccin de los msculos abdominales.Abertura del esfnter esofgico inferior.Expulsin enrgica del contenido gastrointestinal.

ZONA GATILLO QUIMIORRECEPTORA Uno de los lugares de accin de los frmacos emticos:

B Apomorfina.

Ipecacuana." La estimulacin de la zona gatillo quimiorreceptora causa la secrecin de:

Dopamina." Histamina. Norepinefrina. Serotonina.

Estos neurotransmisores estimulan el centro del vmito: una de las bases para eluso de los agentes antiemticos.

Toxinas habituales en veterinaria que afectan al sistema circulatorio

Toxinas que afectan al corazn Efectos tipo digitalis (glucsidos cardacos):

Digitalis spp. Nerium oleander. Rhododendron spp. Intoxicacin por Sapo (Bufo spp.).

Cardioniiopata: Gosipol. Ionforos.

Toxinas o frmacos asociados con taquicardia Anfetamina. Escarabajos (escarabajos vesicantes). Cafena. Chocolate (teobromina). Cocana. Cianuro. Efedrina, pseudoefedrina. Metaldehdo. Monensina (en caballos). Nitrato. Insecticidas organofosforados. Pentaclorofenol (PCP). Teofilina. Eupatorio blanco.

Los agentes siinpaticoniimticos tambin pueden causar agitacin y excitacin.

Toxinas o frmacos asociados con bradicardia" Antagonistas a-adrenrgicos (xilacina).' Ingestin de sapos Bufo. Antagonistas del canal de calcio." Carbainatos. Digitalis.

frmacos depresivos de la membrana:" 6-bloqueantes. Encainida. Procanamida.

" Quinidina. Antidepresivos tricclicos.

Insecticidas organofosforados. Fisostigmina.

Toxinas asociadas con hemolisis Cobre. Arce rojo (acer rubrum). Zinc.

Toxinas o frmacos capaces de producir metahemoglobina Acetomnofeno. Benzocana. Cloratos. Lidocana. Azul de metileno. Nitratos. Nitritos. Cebollas (N-propil disulfida). Arce rojo (acer rubrum). Zinc.

SIGNOS CLNICOS Cianosis. Disnea. Sangre marrn oscura o de color chocolate.

CARACTERSTICAS PATOFISIOLGICAS DE LA METAHEMOGLOBINA La metahemoglobina es una forma oxidada de la hemoglobina (Figura 2-2). El hierro en la porcin hmica de la molcula de hemoglobina, es oxidado

desde el estado ferroso (Fe++) al frrico (Fe+(+). La exposicin a una toxina o frmaco causa la oxidacin de la hemoglobina a la

forma metahemoglobina, lo cual se denomina metahemoglobinemia.

Toxinas asociadas con un incremento de la hemorragia P^odenticidas anticoagulantes. Helchos (Pteridium spp.). Meliloto, trbol olorosa (Meltotus spp.). Veneno de serpiente, especialmente de la serpiente de cascabel.

L Figura 2-2. La patofisro logia de la formacin de metahemogiobina. (A) Un hemate puedef transportar una gran cantidad de oxgeno. Cada molcula de hemoglobina puede unir hasta

cuatro molculas de oxgeno. Ntese que el hierro est en estado ferroso (Fe"). (B) Despus dela exposicin a una toxina oxidante, la estructura terciaria de la hemoglobina se altera. Nteseque el hierro est en estado frrico (Fe"'). Esto cambia !a conformacin de los lugares de uninal oxgeno. El resultado es una capacidad reducida para unir oxgeno y la formacin de diferentesespecies de hemoglobina-meta hemoglobina.

A

PATOFISIOLOGA DE LA H E M O S T A S I Sfactores de la coagulacin derivados del hgado, circulando en el suero.Compleja coordinacin de las diferentes vas para alcanzar un cogulo(Figura 2-3):

* Va intrnseca.' Va extrnseca." Va comn.

Figura 2-3. Formacin de fibrina y de un cogulo de sangre. El esquema muestra las vasintrnseca, extrnseca y comn. Los factores dependientes de la vitamina K estn marcados conuna lnea gruesa.

Evaluacin y diagnstico: Tiempo de protrombina (TP)

Antiguo nombre: tiempo de protrombina etapa-uno (OSPT)Utilizado para medir ias vas extrnseca y comn.FactoresVII, XfV, 11 y fibringeno.

Tiempo de Ja tromboplastina parcial activada (TTPA)Utilizado para medir las vas intrnseca y comn.Factores XII, XI, IX, VIII, X,V, II y fibringeno.

Protenas inducidas por los antagonistas de la vitamina K {PIVKA)Sensible a las deficiencias de los factores II,VII, IX y X.Prolongado con la ingestin de rodenticidas anticoagulant.es.

Anticoagulantes: Factores dependientes de la vitamina K, II,VII, IX, X. Tiempo de coagulacin activado prolongado (TCA), PIVKA, TP yTTP. Recuento de plaquetas normal.

Toxinas habituales en veterinaria que afectan al sistemamusculoesqueltico

Toxinas asociadas con miopata> Gosipol. lonforos: monensina, lasalocid, salinomicina. Intoxicacin por sen, cafe silvestre (Cassia spp.) Intoxicacin por Thermopsis montana. Vitamina E: deficiencia en se/enio.

Toxinas asociadas con cojera Nogal negro (Juglans nigrum). Alcaloides del cornezuelo (Festuca). Flor.

Sorgo. Plantas que contienen vitamina D.

Toxinas reproductivas habituales en veterinaria

Toxinas asociadas con infertilidad Gosipol: infertilidad en los machos. Zearalenona.

Toxinas capaces de provocar aborto Gutierrezia o Xanthocephaum spp. Hierbas locas (Astragalus spp.)' Aguja de pino del Oeste o de Pinos Ponderosa (Pinus ponderosa), agujas de pino

secas o frescas; consumo asociado con edema vulvar. Prostaglandinas. Iva angustifola.

loxmas capaces de causar teratognesis' Altramuces (Lupinus spp.) Cicuta (Conium maculatum).

-bleboro (Veratrum californicum)\ el consumo por parte de ovejas en el da 14 de lagestacin causa ciclopia en el cordero.

Sorgo.' Agentes teraputicos:

* Prednisona. 'Vitamina A.iabaco (Nicotiana tahacum).

Toxinas habituales en veterinaria que afectan a la piel

Sndromes de fotosensibilizacin en medicina veterinaria

FOTOSENSIBILIZACION PRIMARIA Plantas:

Toxina: furocumarinaFamilia Utnberlliferae: apio, chiriva, perejil.Trisoraleno (Ammi majus).Dkentra cucularia.

Toxina: hipericinaPericn o hierba de san Juan (Hypericum perforation).

Toxina: fagopirinaAlforfn o trigo sarraceno (Fagopyrum escutentum).

Toxina: perlolinaRaygrass perenne (Lolium perenne).

Toxina: desconocidaTrbol (Trifolium spp.).Avena (Avena sativa).Nabo (Brassica napus).Alfalfa (Mcicago spp.).

Frmacos y sustancias qumicas: Fenotiacina. Sulfonamidas. Tetraciclinas.

FOTOSENSIBILIZACION SECUNDARIA (HEPATOGENA) Plantas:

Toxina: alcaloides pirrolizidnicosEchium,Viborera (Bchium spp.).Heliotropo (Heiotropium spp.)."Lengua de perro" (Cynoglossum qffinale).Senecio, hierba cana, hierba de santiago (Senecio spp.).Crotalarias (Crotalaria spp.).

Toxina: saponinasAgave, lecheguilla (Agave lecheguilla).

' Toxina: triterpenosLantana (Lantana cmara).

Toxina: desconocidaCiprs de verano (Kochia scoparia).

Sachuiste (Nolina texana)."Kleingrass" (Panicum colomtum).Mijo (Panicum spp.).

Frmacos y sustancias qumicas: Tetracloruro de carbono. Cobre. Hierro.

Micotoxinas: Esporidesminas (Pithomyces chartarum). Tricotecenos (Fusarium spp.). Aflatoxina (Aspergillus spp.).

Fotosensibilidad PrimariaGENERAL Causado por:

Miembros de la familia de los Umbelliferae (apio, chiriva, perejil). Pericn o hierba de san Juan (Hypericum perforatum). Alforfn o trigo sarraceno (Fagopyrum esculentum). Raygrass perenne (Loum perenne).

PATOFISIOLOGALas plantas anteriormente nombradas contienen pigmentos llamados furocoumarinsque pueden causar directamente foto dermatitis sin activacin metablica.

Fotosensibilidad secundariaGENERAL Hepatgeno. Producido por muchas plantas y toxinas que actan en el hgado. La lesin heptica precede a los signos drmicos.

PATOFISIOLOGA" Secuelas del hgado lesionado:

" Funcin heptica disminuida. Disminucin en la conjugacin de la bilirrubina.

Una de las principales funciones del hgado de los herbvoros es degradar yeliminar los pigmentos fotodinmicos de las plantas, especialmente la clorofila.

uloeritrina es uno de los pigmentos que forman los microbios ruminalesrompiendo la clorofila.

fas atacar al hgado, la filoeritrina es absorbida y entra en la circulacinferruca, donde eventualmente viaja hacia los lechos capilares drmicos.

En los capilares drmicos, la filoeritrina es expuesta a los rayos ultravioletasuaves y es activada a un estado ms alto de energa.

La filoeritrina no est conectada a un sistema de transporte por electrn paragenerar energa.

Los pigmentos activados transfieren sus electrones hacia los tejidos circundantes(clulas epidrmicas) y generan radicales libres.

" El proceso es ms pronunciado en las reas de los animales no pigmentadas ysuaves (p.ej. manchas blancas del ganado vacuno de raza Holstein) y en las reasque reciben ms luz solar (dorso, orejas, cara).

La lesin de los radicales libres produce lesiones bsicas que progresan a travsde lo indicado a continuacin:

8 Eritema.

Edema. Prurito. Formacin de vesculas y ulceracin. Necrosis.

Toxinas que afectan al pelo Cobre. Molibdeno. Selenio.

Toxinas habituales en veterinaria que afectan a los ojosToxinas asociadas con midriasisLa midriasis es la dilatacin de la pupila. Antihistaminas. Atropina. Ivermectina. Dietilaniina del cido Hsrgico (LSD). Plomo. Marihuana. Plantas con propiedades semejantes a la atropina (Datura). An ti depresivos tricclicos.

Toxinas asociadas con miosisMiosis es la contraccin de la pupila. Carbamatos. Nicotina. Opiceos. Insecticidas organofosforados. Fisostigmina.

Nefrotoxinas habituales en veterinaria

Toxinas que afectan a los ronesPLANTAS Arrancamoo (Xanthium spp.)- Roble o bellotas {Queris spp.). Plantas que contienen oxalato:

Remolacha forrajera (Beta vulgaris). Acedera (Rumex spp.). Ciprs de verano (Kocha scoparia). Halogetn (Halogeton glomemtus).

Amaranto o Bledo (Amamnthus spp.).

AGENTES TERAPUTICOS Aceto minofe no. Aminoglucsidos. Amfotericina B. Frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs):

Aspirina. Fenlbutazona. Ibuprofeno. ndometacina. Naproxeno.

Polimixina B. Sulfonamidas." Tiacetarsamida.

METALES Arsnico.' Cobre. Plomo. Zinc.

NEFROTOXINAS ENDGENAS" Hemoglobina (hemolisis).'Moglobma (rabdomiolisis).

M|SCELNEARaticidas con colecalciferol. Etilenglicol.

Ocratoxina.

Toxinas que afectan a la vejiga urinaria Helchos (Pteridium spp.). Cantaridina (escarabajos vesicantes). Ciclofosfamida. Cistitis por sorgo.

General Los rones son el rgano excretor principal y como tal, estn expuestos a las

toxinas excretadas en la orina. El sistema renal es susceptible de los efectos de las toxinas debido a:

El flujo sanguneo (del 20% al 25% de la potencia de salida cardiaca). La actividad metablica de las clulas del sistema renal:

Requerimiento de energa.Habilidad para metabolizar los frmacos.

Gran rea de superficie de las clulas glomerulares endoteliales. Funcin secretora de los rones. Reabsorcin por los rones:

Reabsorbe el 99% del agua.Concentracin de algunas toxinas.

Mecanismos de la intoxicacin renalDISFUNCIN GLOMERULAR (ALTERACIN EN LA FILTRACIN) Flujo sanguneo renal disminuido debido a la vasoconstriccin estimulada por

el sistema renina-angiotensina, como lo hacen los frmacos antiinflamatorios noesteroidales (AINEs).

" Obstruccin del lumen tubular: Cilindros. Aumento de la presin en el interior del lumen, con lo cual decrece

el flujo neto de la filtracin a travs de los lechos capilares glomerulares. Ejemplos:

Mioglobina.Hemoglobina.

DISFUNCIN TUBULAR Citotoxina directa:

La toxina puede daar las clulas epiteliales tubulares." Ejemplos:

Amfotericina B. Aminoglucsidos.

pruebas de la funcin renalLABORATORIO CLNICO Nitrgeno de urea en sangre (BUN):

Indicador del dao del tejido renal. Solo se presenta despus de una prdida sustancial de nefronas (> 70 %).

Creatinina en suero tambin es un indicador del dao renal. Anlisis de orina:

Concentracin elevada de sodio. Glucosuria. Protenuria. Cilindruria. Enzimuria:

Fosfatasa alcalina. Lactato deshidrogenasa.

ACLARAMIENTO Estimacin de la funcin glomerular (Figura 2-4). Inulina:

Filtrada por los glomrulos. No fijada por las protenas.

Creatinina: Subproducto endgeno del metabolismo de las protenas. No tan preciso como la inulina.

f Figura 2-4. Ecuacin de aclaramiento.Concentracin de orina (rag/mL) X volumen de orina (mL/min)

Cx- - Concentracin de plasma (mg/niL)

Presentacin clnica' Insuficiencia renal aguda:

* Nuseas.' Vmitos." Azotemia." Deshidratacin.* Poliuria.

Hemorragia en el tracto gastrointestinal.

Insuficiencia renal crnica: Hipertensin:

Estimulacin del sistema renina-angiotensina-aldosterona.Retencin de sodio y agua.

Hipocalcemia. Anemia:

Eritrop oye tina disminuida.

Hepatotoxinas habituales en veterinaria

Agentes hepatotxicosPLANTAS Lecheguilla (Agave lecheguilla). "Bitterweed" (Hymenoxys spp.). Algas verde azuladas. Arrancarnoo (Xanthium strumarium). Cicadceas (Cycas y Zarnia spp.). Ciprs de verano (Kochia scoparia), Lantana (Lantana cmara). Muguete (Convattaria majalis). Setas (Amonita spp.). Plantas que contienen alcaloides de la pirrolizidina. Hierbas del estornudo (Hclenium spp.). Eupatorio blanco (Eupatorium rugosum).

AGENTES TERAPUTICOS Acetorninofeno. Diazepam. Hierro. Halotano. Mebendazol. Fenobarbital. Fenitoina. Tiacetars amida.

MICOTOXINAS Aflatoxinas. Fumonisina. Esporidesmina.

METALES Arsnico.. Cobre.- Hierro.- Fsforo. Zinc

PRODUCTOS DOMSTICOS (DE CASA) Fenol, fenlicos.- Aceite de pino.

General El hgado est situado para detoxificar la sangre procedente del tracto

gastrointestinal: La mayora del suministro de sangre heptica es sangre portal.

El hgado desintoxica la mayora de xenobticos antes de que entren en lacirculacin sistmica:

Efecto de primer paso. Es en el hgado donde se concentra la mayor parte del citocromo P450.

El hgado est expuesto a los metabolitos intermediarios reactivos. Los xenobiticos son metabolizados a compuestos ms hidrosolubles. Algunas toxinas son excretadas en la bilis.

El hgado tiene una inmensa capacidad de reserva y una gran habilidadregen era ti va:

La disminucin de Ja funcin del hgado no se nota hasta que el 75% de lamasa heptica est reducida.

Mecanismos de la intoxicacin hepticaINSUFICIENCIA HEPTICA Efecto citotxico. Ejemplos:

Seta Amanita. Fenlicos. intoxicacin por cobre.

' lesin asociada con metabolitos reactivos.' Ejemplos:

Acetaminofeno en perros. Plantas que contienen alcaloides de la pirrolizidina.

COLESTASIS Lesin del canalculo biliar o de las clulas epiteliales de los conductos biliares. Disminucin en la produccin y secrecin de bilis. Aumento en blirrubina y cidos biliares. Ejemplos:

Aflatoxina. Lantana.

Pruebas de la funcin hepticaLABORATORIO CLNICO Pruebas de la funcin del hgado:

Aminotransferasa alanina (ALT). Fosfatasa alcalina (ALP o AP). Aminotransferasa aspartato (AST). "y-glutainil-transferasa (GGT). Sorbitol deshidrogenasa (SDH).

Bilirrubina srica. cidos biliares. Otras pruebas de la funcin heptica:

Albmina srica:Generalmente llevada a cabo para las situaciones crnicas.

Coagulacin:Los factores de la coagulacin se producen en el hgado.

PRESENTACIN CLNICA Al mismo tiempo que la aparicin de los signos clnicos:

Insuficiencia heptica aguda. Insuficiencia heptica crnica.

Sntomas: Anorexia. Depresin. Coma. Vmitos. Ictericia.

Toxinas respiratorias habituales en veterinaria

Irritantes respiratorios" Amoniaco. Sulfuro de hidrgeno.

parlisis del diafragma, Botulismo. Bloqueantes de la unin neuromuscular., insecticidas organofosforados.. Envenenamiento de serpiente. Estricnina. Ttano.

Depresin del centro respiratorio Barbitricos. Etilenglicol. Hipnticos. Opiceos y opioides. Sedantes. Antidepresivos tricclicos.

Neumona Crudo de petrleo. 3-metilindol. Paraquat.

Hipoxia celular Monxido de carbono. Cianuro. Sulfuro de hidrgeno." Metahemoglobinemia. Sulfohemoglobina.

REFERENCIAS

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Captulo 3 PATOFISIOLOGA DE LOS MECANISMOS SELECCIONA OOS

Canal de doro mediado por el cido Y-aminobutrico 1 cido -y-aminobutrico {GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor

en el sistema nervioso central de los vertebrados (Figura 3-1). El canal de cloro GABA-mediado es el lugar de accin de muchos frmacos

y toxinas. Los receptores GABA de los insectos estn presentes en la periferia de la unin

ne uro muscular. Los receptores de los mamferos estn protegidos por la barrera

hematoencefalica. La ivermectina acta como antagonista de los receptores GABA. El diazepam y los barbtricos potencian las acciones de unin del GABA. La picrotoxina es el antagonista tpico de los receptores GABA. Uniendo el GABA al receptor se incrementa el flujo de cloro a las neuronas. La hiperpolarizacin de las neuronas postsinpticas disminuye la actividad

neuro nal.

FFigura 3-1. Mecanismo patofisiolgco del Canal de cloro cido -y-aminobutrco (GABA)-mediado. (A) Visin general del Canal de cloro cido -y-aminobutrico (GABA)-mediado con loslugares de unin para varios frmacos y toxinas. (B) Los frmacos y toxinas que actan comoantagonistas para el canal, aumentan la conductividad del Cloro y la hiperpolarizacin.(C) Los frmacos y toxinas que actan como antagonistas para el canal y causan despolarizacin,eliminacin de la inhibicin y convulsiones.

A

Toxinas inductoras de hipertermia

Presentacin clnica Aumento de la temperatura corporal en ausencia de infeccin. La temperatura corporal est marcadamente aumentada. Jadeo. Deshidratacin.

L Figura 3-2. Estructura qumica delf dinitrofenol.

OH

Figura 3-3. Estructura qumica delpentaclorofenol.

Toxinas capaces de desacoplar la fosforilacin oxidativa Arsen cales. Brometalina. Dinitrofenol (Figura 3-2). Pentaclorofenol (Figura 3-3). Saliclatos.

Fosforilacin oxidativa Los protones son traslocados a travs de la membrana mitocondrial desde la

matriz hacia el espacio interniembrana coino resultado del transporte de unelectrn debido a la formacin de la forma, reducida de la nicotinamida adeninadinucletido (NADH) en reacciones oxidativas (Figura 3-4).

El resultado es la generacin de un gradiente de protn. El trifosfato de adenosina (ATP) sintasa es una gran protena compleja.Tiene un

canal de protones que permite re-entrar a los protones. La sntesis de ATP es empujada por la corriente resultante de los protones

dirigindose haca su gradiente de concentracin:

j >ATP

control de la hipertermia" Aumento de la prdida de calor;

* ivociar al animal con agua fra.* Colocar ventiladores para refrescar al animal.

Figura 3-4. (A) El proceso de la fosforilacin oxidativa que tiene fugaren el interior de (amitocondria. La produccin de trifosfato de adenosina (ATP) est vinculada directamente con eluso de un gradiente de protones que ha sido generado en respuesta al transporte de electronesdespus de la oxidacin de la nicotinamida adenina dinucletido (NADH). El gradiente deprotones proporciona el poder de fijar un fosfato (Pi) alto en energa ai difosfato de adenosinacon )o que resulta ATP. (B) Mecanismo de accin de las toxinas capaces de producir hipertermia.La toxina se inserta ella misma dentro de la membrana mitocondriaL Muchas de estas toxinasdespus sirven como lanzadera para protones. Los protones son transportados hacia laconcentracin de gradiente. La oxidacin de NADH contina sin relacionar la energa de laoxidacin para el transporte de electrones. El resultado es la generacin de calor y unadisminucin en la produccin de ATP.

A

I

Mecanismos de muerte celular

General A pesar de los factores etiolgicos que intervienen en la muerte celular hay

ciertas generalidades. En las etapas iniciales, muchos de estos procesos son reversibles. Objetivos celulares de los procesos de muerte celular:

8 Homeostasis inica (membrana celular).

* Respiracin aerbica (mitocondria).a Sntesis de protena (ncleo y retculo endoplasmtico).

cido desoxiribonucleico (ADN) y cido ribonucleico (ARN) (ncleo). Mecanismos o procesos de muerte celular:

* Deplecin de ATP alterando el metabolismo aerbico u oxidativo.* Produccin de radicales libres derivados del oxgeno.B Alteracin de la concentracin de calcio intracelular.

Lesin irreversible de la mitocondria. Muchos de los procesos exteriores conducen a unas vas comunes finales de la

muerte celular:* Necrosis.8 Apoptosis.

Es importante comprender los mecanismos de la accin de una toxina queconducen a h muerte celular:

* El profesional veterinario podr escoger una pauta de terapia con un mejorcriterio.

* Ante la insuficiencia de verdaderos antdotos en la medicina veterinaria,es importante tener un amplio conocimiento de la pato fisiologa.

* Los mecanismos de accin de las toxinas y la muerte celular no se restringena la toxicologa.Estn involucrados en las enfermedades infecciosas, endocrinopata, cncery otras alteraciones.

Los procesos descritos son una introduccin a la patofisiologa de la muertecelular. Se tratan los aspectos de estos procesos que estn ms comnmenteaceptados. Esta es un rea de la ciencia en continua evolucin, por lo que esimportante mantenerse al da (Figuras 3-5 y 3-6).

Muerte celular mediada por calcio" Una va final habitual para muchas toxinas (Figura 3-7). La ajustada relacin del calcio ntraceiular es responsable de muchos

mecanismos fisiolgicos normales:

I

Figura 3-5. Clula completamente funcional. La membrana celular es una barrera efectiva quemantiene la homeostass inica. Las concentraciones de sodio y calcio fuera de la membranacelular son mayores, y la concentracin de potasio es mayor dentro de la clula. El ncleo estenviando RNA mensajero hacia el retculo endoplsmico rugoso para producir protenas.La mitocondria est compacta y produce ATP para estimular la sntesis de protena y las ATPasasresponsables de mantener los gradientes de iones.

Figura 3-6. Clula disfuncional mundose. Esta hipottica clula ha sido expuesta a unatoxina. La toxina ha alterado la estructura y funcin de la membrana celular en la prevencin deproduccin de gradientes de iones (ntense los huecos ntermembrana). La toxina ha provocadodirecta e indirectamente (por medio de cationes) cambios en la estructura de la capa nuclear yha disminuido la sntesis de protena. La toxina ha actuado directa e indirectamente (cationes)en la mitocondria, disminuyendo la produccin de ATP (ntese la hinchazn de la mitocondria).La toxina ha inducido la produccin de especies oxgeno reactivas. Esto ha aumentado lapermeabilidad de la mitocondria y una reaccin en cadena de peroxidacin en la membranacelular.

"7- Mecanismo de muerte celular mediado por calcio. Una toxina interaccona conuna clula y altera la homeostasis del calcio. El calcio puede entrar a travs del canal de calcio odel intercambio calcio-sodio. La clula prueba a adaptarse acumulando calcio en la mitocondriav en el retculo endoplsmico. Al entrar ms calcio se introduce en el citoplasma, activa lasenzimas calcio-dependientes en la clula. Estas enzimas pasan a degradar ia integridadestructura! de la clula.

* Liberacin de neurotransmisores.* Contraccin msculo-esqueltica.* Contraccin cardiaca normal.

* El calcio tambin sirve como gatillo celular que conduce a la muerte celular,por ejemplo:

* Glutamato, neurotransniisor excitante, el cual induce a apoptosis y necrosisa travs de la estimulacin masiva de la entrada de calcio.

* Activacin calcica de las proteasas:Caspasas.Calpainas.

* Activacin calcica de los sistemas de enzimas que generan radicales libresde oxgeno:Oxido ntrico sintasa.Dao al ADN, protenas celulares y membranas.Otros radicales libres incluyen las especies oxgeno reactivas:Superxido.Perxido de hidrgeno.Radical hidroxilo.

Apoptosis y Necrosis

General Hay dos tipos de muerte celular: apoptosis y necrosis. De todo el espectro de muerte celular, representan las vas finales. Representan una va final comn que puede compartir seales:

La apoptosis o necrosis puede ser inducida por:Especies oxgeno reactivas.Alteracin del ADN o cromatina.Aumento del calcio intracelular.

Apoptosis Muerte celular prograinada:

Proceso fisiolgico normal. Estrechamente regulado. Mediado por muchos factores, incluidas toxinas.- Controlado por muchos genes o productos de genes." Causa lo siguiente:

Contraccin celular.Condensacin de la cromatina.Formacin de cuerpos apoptticos.Fragmentos de clulas densamente repletos.

Fagocitosis de los cuerpos apoptticos sin inflamacin.

COMPONENTES REGULADORES" bcl-2 (B-clula linfoma-leucemia-2-gen)

1 Es una protena antiapoptosis localizada en:El exterior de la membrana mitocondrial.La membrana nuclear.La membrana del retculo endoplsmico.

Previene la mayora -pero no todas- las formas de apoptosis." Estimulantes capaces de inducir apoptosis:

Bax:Relacionado con la bcl-2.Estimula en lugar de inhibir la apoptosis.

Oncogen c-myc:Puede inducir apoptosis.Si se combina con la bcl-2 puede favorecer la supervivencia de la clula.

Efectores de la va de la apoptosis: Caspasas.

VA DE LAAPOPTOSIS. Gatillo (toxina). Activacin de un sistema de segundo mensajero:

Transcripcin de genes. Incremento del calcio intracelular. Activacin de las enzimas calcio dependientes.

. Activacin de un promotor de la apoptosis: Bax.

P 53. permeabilidad de la membrana mitocondrial aumentada:

Despolarizacin mitocondrial. Liberacin citoplsmica de citocromo c. Activacin de mltiples capsasas. Actividad aumentada de:

Proteasas (contraccin celular). Endonucleasas (fragmentacin del ADN).

Engullida por los fagocitos.

Necrosis Otro de los finales de muerte celular. No regulado. Un punto sin retorno:

Las clulas daadas intentan preservar el ncleo y la membrana celular.' Cuando ya no pueden realizarse ms adaptaciones, la clula empieza el

proceso necrtico. Es similar a la apoptosis en:

Las seales (muchas, incluyendo las toxinas). Los procesos calcio-mediados afectando a los cambios celulares.

Difiere de la apoptosis en:' Hinchazn celular. Ncleo fragmentado. Inflamacin. Ruptura de la membrana celular, que provoca el escape de los componentes

intracelu lares.

de la generacin de radicales libres

- radical libre es una especie qumica que resulta de un elemento o "oponente que tiene un electrn libre o reactivo en el exterior de su rbita.| radicales libres se producen en respuesta al metabolismo.

TIPOS (ESPECIES) DE RADICALES LIBRES COMUNES Aniones superxido. Perxido de hidrgeno, Perxidos. Radicales hidroxilo.

DESTINO DE LOS RADICALES LIBRES La vida media de un radical libre puede oscilar entre un nanosegundo y un

milis egundo. Los radicales libres son especies qumicas altamente reactivas con elevada

inestabilidad electrnica, lo que causa que se generen nuevos radicales libres. Si un radical libre interactua con otro radical libre, se produce una especie inerte

que ya no es reactiva.

CONSECUENCIAS DE LA PRODUCCIN DE RADICALES LIBRES Peroxidacin de los lpidos de las membranas celulares. Divisin del ADN. Destruccin de enzimas de los sistemas enzimticos.

CAPTADORES ENDGENOS DE RADICALES LIBRES Glutatin. Dismutasa superoxidasa. Catalasa.

TOXINAS QUE GENERAN RADICALES LIBRESVer las figuras desde 3-8 hasta 3-14.

Figura 3-10. Reaccin catalizada por el enzima catalasa en la que el perxido de hidrgeno esdetoxficado con la produccin de agua e hidrgeno.

FIgura 3-11. Produccin de perxido de hidrgeno especie reactiva al oxgeno. Los radicaleshidroperoxiios son radicales inestables, de corta vida, que producen perxido de hidrgeno yoxgeno.

Figura 3-12. Reaccin catalizada por la dsmutasa superoxidasa. Esta enzima reduce lareactividad del anin superxido por la formacin de perxido de hidrgeno y oxgeno.

rigura 3-13. Reaccin de Fenton. Interaccin del perxido de hidrgeno con el hierro ferrosoobtenindose hierro frrico e iones reactivos.

Figura 3-14. Las especies de oxgeno reactivo daan las clulas. El oxgeno capta unelectrn y se transforma en un radical libre. Este radical es captado por uno de los sistemasantiox'ttiantes endgenos (glutaVn, superxido dismutasa o catalasa). Si la capacidad deantioxidacin se encuentra disminuida, el radical puede interactuar con macromotculascelulares funcionales y estructurales. El radical puede afectar a la mitocondria, interrumpir lafosforilacin oxidativa y reducir la produccin de ATP. El radical tambin puede interactuar conel ADN impidiendo la sntesis de protenas. Adems, el radical puede promover una reaccin encadena de generacin de nuevos radicales en la membrana celular, interrumpiendo a integridadde la membrana y alterando el equilibrio inico.

REFERENCIASPessayre D, Mansouri A, Haouzi D, Fromenty B. Hepatotoxicity due to mitochondrial dysfunction. Cell

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41 LISTADO ALFABTICO DE LAS TOXINAS MS HABITUALESEN VETERINARIA

Aflatoxinas (Aflatoxiwsis)^

General La estructura qumica de la aflatoxina se muestra en la Figura 4-1. La intoxicacin se asocia con ms frecuencia con la ingestin de maz,

cacahuetes y semilla de algodn. El agente fngico causante, se encuentra habitualmente en el ambiente. El maz y los cacahuetes pueden infectarse en el campo, durante el transporte o

durante el almacenamiento. Las condiciones que favorecen la produccin de aflatoxina son tiempo clido

(>30C), elevada humedad relativa y elevada humedad del grano. Cualquier factor que afecte al grano de maz (sequa, ataque de insectos, etc.)

puede favorecer la produccin de aflatoxina. El diagnstico de aflatoxicosis puede ser difcil porque pueden verse afectados

varios rganos o sistemas. La FDA norteamericana (Food and Drug Administration) indica los niveles de

aflatoxina permitidos en alimentacin humana, incluyendo leche: La leche debe contener menos de 0,5 ppb de aflatoxina M,.1 El maz y la semilla de algodn destinados a la alimentacin de las vacaslecheras deben contener menos de 20 ppb de aflatoxina.

' La informacin sobre los niveles de aflatoxina est disponible en la direccinde Internet sobre las normativas de la FDA (C.P.G.):http: / /www.fda. gov/ora/compliance_ref/cpg;CPG 527.400 y CPG 683.100).

A

Igura 4 -1 . Estructura qumica de la aflatoxina Br

jylecanismo de accin. La aflatoxina B, es el ms potente inductor de toxicosis. La aflatoxina B, es metabolizada por las oxidasas de funcin mixta microsomales

de los hepatocitos: Produccin de varios metabolitos. Algunos de los metabolitos son los epxidos. Los epxidos son intermediarios altamente reactivos:

Los epxidos buscan la estabilidad qumica.Para llegar a ser estable, el epxido debe interaccionar con un compuestoendgeno.Los epxidos de la aflatoxina B, interaccionan con el ARN, ADN y lasprotenas celulares.La combinacin del epxido y el ADN o ARN produce un aducto.El aducto no puede ser ledo para producir un ARN mensajero o protena.La sntesis de protena queda inhibida.

La induccin de carcinoma heptico es un proceso ms complejo y menosconocido.

Diagnstico Historia de consumo de piensos sospechosos. Sntomas. Patologa clnica:

Aumento de la concentracin srica de enzimas hepticos: aminotransferasaaspartato, aminotransferasa alanina, fosfatasa alcalina.

Disminucin en la concentracin de albmina srica. Disminucin en la ratio de albmina a globulina. Incremento de la concentracin de bilirrubina srica.

Histopatologa: Hiperplasia del conducto biliar.' Necrosis centrolobular.

Fluorescencia del pienso bajo luz ultravioleta (lmpara deWood):il cereal molido puede presentar fluorescencia amarillo verdosa brillante.Solo sugiere la posibilidad de contaminacin por aflatoxinas.

cido kojic:Producto derivado del crecimiento fngico.Puede producirse en condiciones ambientales que favorecen al Aspergillus spp.Producto fluorescente responsable de la fluorescencia amarillo verdosabrillante.

Anlisis qumico: El mejor mtodo para realizar un diagnstico definitivo:

Fuente Produccin de un grupo de productos qumicos muy similares, como producto

derivado del crecimiento de los hongos. Producido por Aspergillus jlavus y Aspergillus parasiticus. Denominado aflatoxina B1; B2, G,, G2; despus de la ingestin, la aflatoxina M,

y M, se pueden encontrar en la leche.

Especies Aves de corral, vacas, ovejas, cerdos, aunque todas las especies son susceptibles.

Sntomas En la mayora de especies, la hepatoxicidad es el sndrome mejor definido de la

aflatoxicosis. Otros sndromes estn menos definidos.

HEPATOTOXICIDAD Anorexia. Disminucin de la tasa de crecimiento. Eficiencia de la alimentacin disminuida (empeora el ndice de conversin del

pienso). Disminucin de la produccin (ganancia de peso, produccin de leche). Ictericia. Lesiones:

* Necrosis heptica aguda y hemorragia.* Hgado plido. Hiperplasia del conducto biliar. Cariomegalia.

OTROS SNDROMES Inmunotoxicidad. Carcinogenesis.

Toxicidad Intervalos de la DL50 desde 0,5 a 10 mg/Kg de peso corporal. Concentracin de aflatoxina incrementada en el grano partido (cribado de los

cereales). Los animales jvenes son ms sensibles que los viejos. En general, los animales monogstricos son ms sensibles que los rumiantes.

Cromatografa de capa fina.Cromatografa de gases.Cromatografa lquida.Espectrometra de masas.

Muestras: Del animal:

Leche.Orina.Hgado.Rion.

Del alimento:Cereal.Harina de algodn.

Tratamiento No hay un antdoto especfico. De mantenimiento y sintomtico:

Suspender la alimentacin con el pienso sospechoso. Alimentar con una fuente de protena de alta calidad.

Aluminosilicato de calcio sodio hidratado:" Usado como agente anticompactante. Est reconocido por la FDA como seguro cuando es utilizado para este uso

en concreto:- Puede reducir los residuos de aflatoxina en los animales afectados.- En estos momentos, el aluminosilicato de calcio sodio no est aprobado

por la FDA como agente fijador para las micotoxinas.

REFERENCIAS

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69-94.

Alcaloides de la Pirrolicidina

General Tambin denominada "Enfermedad andante" o *'Enfermedad del fondo del ro". Como entidad qumica, los alcaloides de la pirrolicidina tienen un mecanismo

de accin comn con una presentacin clnica similar. Muchas plantas de las familias Boraginaceae, Compositae y Leguminosas contienen

estos alcaloides. Estas plantas no son palatables y no son consumidas de buena gana por los

animales a no ser que estn muy hambrientos o no tengan otro tipo de forraje asu disposicin.

Otros tipos de intoxicacin es la incorporacin de estas plantas en el heno,cosechando la planta con los cereales, o molindolo con los alimentoscompletos.

Los animales consumen fcilmente el heno o el alimento completo.

Fuente Miembros del gnero Senecio (cabezuelas, suzn), Crotalaria (crotalarias), Echium,

Heliotropium (heliotropos),y otros. Senecio spartiodes. Hierba cana {Senecio vulgaris). Crotalaria {Crotalaria retusa). Echium vulgare (Viborera). Echium lycopsis. Heliotropo {Heliotropium spp.). "Lengua de perro" {Cynoglossurn officinale). Crotalaria spectabilis. Senecio riddellii. Hierba de santiago {Senecio jacobaea). Senecio douglasii var. longilobus.

Especies Principalmente caballos y vacas. Los caballos son ms sensibles que las vacas. Las ovejas son las menos sensibles excepto cuanto presentan intoxicacin por

cobre.

SntomasS'NDROME AGUDO^suficiencia heptica aguda:

A

Ictericia. Anorexia. Depresin (hepatoencefalopata). Edema. Ascitis.

Ulceras gastrointestinales. Prolapso rectal. Necrosis heptica centrolobular extensiva y hemorragia.

SNDROME CRNICO En algunos casos, no hay sntomas de enfermedad heptica. Anorexia, adelgazamiento. Produccin de leche disminuida. Debilidad. Postracin. Tenesmo abdominal, prolapso rectal. Actividad de la enzima heptica srica marcadamente incrementada. Hgado firme y pequeo. Necrosis heptica multifocal. Megalocitos. Fibrosis portal. Proliferacin de los conductos biliares. Fotosensibilizacin (ver Captulo 2).

Toxicidad El contenido en alcaloides en las plantas puede variar enormemente:

1 Senecio riddll puede contener desde 0,2% a 18% de alcaloides.

Las plantas son ms txicas inmediatamente antes de la floracin. El consumo de un 1% - 5% del peso corporal durante un periodo de varios das

puede provocar toxicidad aguda.

Mecanismo de accin Ejemplos de alcaloides de la pirrolicidina:

m Senecio spp.Retro r sina.Riddelliina.

Senecionina.Senecifilina.

Crotolaria spp.Monocrotalina.

El componente de origen (alcaloide) no es daino: Los metabolitos pueden provocar lesin en el hgado.

Diferencias en su metabolismo segn las especies: Ovejas y cabras son ms tolerantes a los alcaloides de la pirrolicidina. Los mecanismos sugeridos para explicar estas diferencias son los siguientes:

Diferencias en el metabolismo ruminal de los alcaloides.Diferencias en el metabolismo heptico de los alcaloides.Diferencias en la absorcin o excrecin.

El metabolismo de los alcaloides de la pirrolicidina tiene lugar a travs de lasoxidasas de funcin mixta en el hgado:

Los metabolitos reactivos (pirrles) interactan con el grupo sulfhidrilo delas protenas, pptidos y enzimas de los tejidos hepticos.

El glutatin est agotado. Los pirrles pueden formar aductos con el ADN y el AUN o pueden

interactuar e inactivar las polimerasas del ADN o ARN:La sntesis de protenas disminuye.La replicacin de las clulas disminuye.Se producen clulas de mayor tamao (me galo cito s) en el hgado.

Diagnstico Sntomas. Evidencia de exposicin y consumo de la planta. Examen histopatolgico del hgado. Anlisis qumico del metabolito fijado en el tejido (pirrles)." Habitualinente no se realiza. En el sndrome crnico puede ser no concluyente.

Tratamiento Si el animal presenta sntomas, el tratamiento tiene poco valor. En el momento de iniciarlo, la lesin en el hgado ya es extensa. No es probable la regeneracin.' Los animales que sobreviven son muy poco dinmicos.

PREVENCINHacer pastar a las ovejas en el prado antes de que paste el vacuno.

1 ^o se ha podido probar que sea beneficioso dar aminocidos que contenganazufre al ganado.

RESIDUOSLs alcaloides y los metabolitos pueden pasar a la leche.

Los animales llevados a matadero con una intoxicacin subclnica, presentanresiduos en los tejidos, especialmente en el hgado; sus hgados pueden sercensurados por las anormalidades macroscpicas.

REFERENCIAS

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Algas verde-azuladas (Cianofceas)

General La intoxicacin por las algas verde-azuladas puede ser difcil de diagnosticar

debido a la gran variedad de toxinas que la producen. La intoxicacin se observa con mayor frecuencia en verano, durante el rpido

crecimiento de las algas: la floracin. Otros factores que pueden provocar un episodio de intoxicacin: tiempo con

vientos muy fuertes que hacen concentrar la floracin flotante en una de lasorillas de la baha, el drenaje de los campos fertilizados.

Fuente Varias especies de cianofceas:

Anabaenajlos-aquae. Anabaena spiroides. Microcystis aeruginosa.

Especies Perros, vacas, cerdos y aves acuticas.

Sntomas Ataxia. An orexia.

Temblores musculares. Animal en decbito. Diarrea (posiblemente sangrante). Atona ruminal. H epato toxicidad, insuficiencia heptica fulminante. Patologa clnica:

Lesin heptica (microquistes). Incremento de las concentraciones sricas de fosfatasa alcalina, "y-glutamil

transferasa, aspartato transaminasa y lactato deshidrogenasa. Hallazgos en la necropsia:

Hgado aumentado, friable, descolorido o congestionado. Hallazgos histopatolgicos:

Necrosis, disociacin o degeneracin de los hepatocitos.

Mecanismo de accin Hay varias toxinas que afectan a los vertebrados. Pptidos hepatotxicos (pptidos cclicos):

Inhibicin de la protena fosfatasa 1 y 2A:Incremento de la concentracin de fosfoprotena citoslica.Activacin de la protena quinasa intracelular.

Incremento de la produccin de especies hepticas oxgeno-reactivas yperoxidacin lipdica.

Algunas toxinas disminuyen el contenido en sulfhidrico del citoesqueleto. Neurotoxina:

Anatoxin-a(s). Agonista nicotnico.

Anticolinesterasa de accin perifrica. Antagonista del canal de sodio." Endotoxina (lipopolisacrido).

Diagnstico Historia de exposicin a agua que contena algas, Presencia de signos clnicos. Patologa clnica:

Enzimas del hgado elevados." Inhibicin de la actividad acetilcolinesterasa.

" valuacin microscpica del agua o del contenido del estmago para valorar lapresencia de cianofceas.

Anlisis qumico: La cromatografa lquida de alta presin detecta las toxinas del alga.

Inyeccin intraperitoneal del material sospechoso en ratas.

Tratamiento Carbn activado. Penicilina-pro cana. Glucosa. Gluconate calcico y magnsico.

REFERENCIAS

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Alquitrn mineral

Ver Fenlicos y Alquitranes minerales.

Altramuces (Lupinus spp., Lupinismo)General Es una planta que produce habitualmente intoxicacin en el oeste de los

Estados Unidos. En Espaa, de todas las variedades de esta planta forrajera, la especie ms

presente es el altramuz blanco (Lupinus albits). Crece en terrenos arenosos de 1zona mediterrnea y subniontana de toda la pennsula. Otras especies presentesen Espaa son L. hispnicas, L. angustifolius, L. hirsutus y L. luteus,

Hay varias especies de altramuces que no son txicas.

FuenteEJEMPLOS DE ALTRAMUCES VENENOSOS Lupinas leucopsis. Lupinus sericeus. Lupinas axiflorus. Lupinas argentenus. Lupinas caudatus. Lupinas leucophylhis.

Especies La intoxicacin aguda y muerte, es ms frecuente en ovejas. Gran potencial para producir teratognesis en vacas.

SntomasAGUDOS

* Afecta principalmente a ovejas.e Muerte sbita.

Nerviosismo. Depresin. Disnea severa, ronquidos. Ataxia.* Convulsiones.# Coma.

SNDROME DELTERNERO ENCORVADO Plantas consumidas en los das 40-70 de la gestacin. Extremidades (principalmente las patas delanteras) retorcidas o dobladas. Artrogriposis. Escoliosis de las vrtebras torcicas o cervicales. Fisura de] paladar.

Toxicidad;# La ingestin de un 1% del peso corporal de la planta, puede provocar la

intoxicacin. Todas las partes de la planta son txicas.

Mecanismo de accinPRINCIPIOS TXICOS' Alcaloides quinolizidnicos:

* Lupinina:Produce los efectos de la nicotina.Efectos agudos en las ovejas.

" La anagirina produce efectos teratgenos.

Alcaloides piperidnicos (efectos teratgenos): Amodendrina. N-metil amodendrina. N-acetil histrina.

MECANISMO Disminucin del movimiento del feto en el tero, causado por la consumicin

de la planta por parte de la madre. La disminucin del movimiento est asociada con la aparicin de terneros

encorvados.

Diagnstico Sntomas. Evidencia de consumo de material de la planta:

Puede ser difcil en el caso de los efectos teratgenos.

Tratamiento Descontaminacin gastrointestinal. Sintomtico: control de las convulsiones. La prevencin es lo ms importante. Restringir el acceso al material de la planta. La terapia herbicida puede que no sea muy econmica.

REFERENCIAS

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Allium (Intoxicacin por cebolla)General La ingestin de cebollas silvestres no es una fuente de intoxicacin habitual pero

puede causar un olor ofensivo en la leche de las vacas lecheras. Las vacas a menudo las comen en aquellas reas donde se cultivan cebollas.

Fuente El gnero Allium incluye el ajo y la cebolla silvestre y cultivada y el cebollino.

Especies Vacas, perros, caballos, ovejas; las cabras son las menos sensibles. Los perros puede