20

JustificaciónEl tapentadol presenta diversas características beneficiosas en términos tanto de eficacia como de seguri-

dad. Combina dos mecanismos de acción en una única molécula: agonismo del receptor opioide µ (MOR)

e inhibición de la recaptación de la noradrenalina (NRI) y ambos mecanismos de acción contribuyen a su

eficacia analgésica. La acción complementaria de los dos componentes del tapentadol podría proporcionar

también un efecto ahorrador µ-opioide, esto es, mantener una elevada eficacia analgésica a pesar de la

reducción de la actividad opioide µ, manteniendo al mismo tiempo, un perfil de tolerabilidad favorable. El

tapentadol es un enantiómero puro. Se metaboliza de forma rápida y casi completa por glucuronidación

sin ningún metabolito activo. De esta manera y debido a su baja unión a las proteínas plasmáticas, el

riesgo de interacciones medicamentosas es bajo. Los resultados de varios ensayos preclínicos indican la

idoneidad del tapentadol tanto patologías que cursan con dolor agudo, con dolor crónico, nociceptivo y/o

neuropático7,12.

La formulación del comprimido de liberación prolongada (LP) de tapentadol se ha desarrollado para el trata-

miento del dolor crónico intenso que sólo puede tratarse adecuadamente con analgésicos opioides17. Se ha

realizado un completo programa de ensayos clínicos para demostrar las ventajas del tapentadol en el uso

clínico en seres humanos.

3.1 Dolor crónico

En los ensayos de eficacia de fase II y fase III, se evaluó el tapentadol LP en pacientes con dolor crónico de

moderado a intenso. Se pudieron obtener datos de más de 3.600 pacientes (> 80 % notificaron dolor cróni-

co intenso) tratados con tapentadol LP en dosis diarias totales de hasta 500 mg, en tres diferentes patolo-

gías que cursan con dolor crónico: dolor lumbar, dolor por artrosis y neuropatía periférica diabética dolorosa.

3. Uso clínico del tapentadol

Estudio(Publicación)

Objetivo/s del estudio

DiseñoTipo de control

Tratamientos Número pacientesDiagnósticoDuración del tratamiento

KF5503/23(Buynak 2010)13

Eficacia y seguridad de Tap-LP oral (100mg-250mg BID) en pacientes con DL de moderado o intenso

Aleatorizado, multicéntrico, DC, GP.vs placebo y tto activo (oxicodona LC)

• Tap-LP 100mg a 250mg BID, con dosis de 50mg (Tit), 100mg, 150mg, 200mg, 250mg.

• Oxicodona LC 20mg a 50mg BID con dosis de 10mg (Tit), 20mg, 30mg, 40mg, 50mg.

• Placebo

• N=965• DL de moderado o

intenso• 15 semanas o Tit.: 3 semanas. o Tto.: 12 semanas

KF5503/11(Afilalo 2010)14

Eficacia y seguridad de Tap-LP oral (100mg-250mg BID) en pacientes con dolor de moderado a intenso debido a artrosis de rodilla

Aleatorizado, multicéntrico, DC, GP.vs placebo y tto activo (oxicodona LC)

• Tap-LP 100mg a 250mg BID, con dosis de 50mg (Tit), 100mg, 150mg, 200mg, 250mg.

• Oxicodona LC 20mg a 50mg BID con dosis de 10mg (Tit), 20mg, 30mg, 40mg, 50mg.

• Placebo

• N=1.023 • Dolor de moderado

a intenso debido a artrosis de rodilla

• 15 semanas o Tit.: 3 semanas. o Tto.: 12 semanas

KF5503/1229 Eficacia y seguridad de Tap-LP oral (100mg-250mg BID) en pacientes con dolor de moderado a intenso debido a artrosis de rodilla

Aleatorizado, multicéntrico, DC, GP.vs placebo y tto activo (oxicodona LC)

• Tap-LP 100mg a 250mg BID, con dosis de 50mg (Tit), 100mg, 150mg, 200mg, 250mg.

• Oxicodona LC 20mg a 50mg BID con dosis de 10mg (Tit), 20mg, 30mg, 40mg, 50mg.

• Placebo

• N=987 • Dolor de moderado

a intenso debido a artrosis de rodilla

• 15 semanas o Tit.: 3 semanas. o Tto.: 12 semanas

KF5503/36(Schwartz 2010)15

Eficacia de Tap-LP (100mg a 250mg BID oral), seguridad y tolerabilidad en pacientes con NPD con dolor de moderado a intenso.

Aleatroizado, multicéntrico, DC, GP.vs placebo

• 3 semanas FA de titulación de Tap-LP (100mg a 250mg BID).

• 12 semanas DC tratamiento de mantenimiento con:

o Tap-LP a dosis de 50mg (Tit), 100mg, 150mg, 200mg, 250mg.

o Placebo

• N=389 • Dolor por NPD

crónica de moderado a intenso

• 15 semanas o Tit.: 3 semanas. o Tto.: 12 semanas

KF5503/24(Wild 2010)35

Perfil de seguridad a largo plazo de Tap-LP oral (100mg-250mg BID) en pacientes con dolor de moderado a intenso debido a artrosis de rodilla/cadera o DL crónico.

Aleatorizado, multicéntrico, FA, GP, dosis múltiplesvs tto activo (oxicodona LC)

Dosis ajustada al paciente.• Tap-LP 100mg a

250mg BID, con dosis de 50mg (Tit), 100mg, 150mg, 200mg, 250mg.

• Oxicodona LC 20mg a 50mg BID con dosis de 10mg (Tit), 20mg, 30mg, 40mg, 50mg.

• N=1.117 • Dolor de moderado

a intenso debido a artrosis de rodilla/cadera o DL crónico

• 1 año

A: aleatorizado, MC: multicéntrico, DC: doble ciego, FA: fase abierta, GP: grupos paralelos, s: semana, NPD: neuropatía diabética, DL: dolor lumbar, Tit.: titulación, Tto.: tratamiento, LP: liberación prolongada/retard, LC: liberación controlada, BID: dos tomas diarias. Tap: tapentadol

21

33. Uso clínico del tapentadol

22

3.1.1 Lumbalgia

Lumbalgia crónica (KF5503/23)13

DiseñoEnsayo fase III, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con comparador activo y placebo. El

ensayo constó de 5 fases, incluido un período de selección (hasta 14 días), un período de lavado (3-7 días),

un período de ajuste de dosis (3 semanas), un período de mantenimiento (12 semanas) y un período de

seguimiento (hasta 14 días).

Métodos A 981 pacientes con lumbalgia se les asignó aleatoriamente, en una proporción 1:1:1, a que recibieran dosis

dos veces al día de tapentadol LP (liberación prolongada o retard) 100 mg - 250 mg, oxicodona LC (libera-

ción controlada) 20 mg - 50 mg, o placebo a lo largo de un período de mantenimiento de 12 semanas. El

mantenimiento iba precedido de un período de titulación de 3 semanas para establecer una dosis óptima

estable con respecto a la eficacia y la tolerabilidad.

Este estudio presentaba dos objetivos primarios: el criterio de valoración principal de la eficacia para las au-

toridades sanitarias de EEUU fue el cambio respecto al valor basal en la intensidad promedio del dolor en la

semana 12 del período de mantenimiento. El criterio de valoración principal de la eficacia para las autorida-

des sanitarias europeas y de otros países fue el cambio respecto al valor basal en el promedio de intensidad

del dolor a lo largo del período de mantenimiento de 12 semanas. Los valores basales para ambos criterios

de valoración de la eficacia se definieron como el promedio de la intensidad del dolor durante las últimas

72 horas antes de la aleatorización. La intensidad del dolor se midió dos veces al día (por la mañana y por la

noche) en una Escala de Valoración Numérica (NRS = Numbering Rating Scale) de 11 puntos, para indicar

el nivel de dolor promedio experimentado en las 12 horas previas.

Como criterios de valoración secundarios se incluyeron, el porcentaje de pacientes que presentaba un reduc-

ción 30% y ≥ 50% en la intensidad del dolor en la semana 12 del período de mantenimiento, la distribución

de respondedores, la impresión global del cambio por parte del paciente (IGCP), el cuestionario Brief Pain

Inventory (BPI), la versión abreviada del cuestionario SF-36 y los cuestionarios sobre el estado de salud de

5 dimensiones, EuroQol-5, medidos tanto en la vista basal como en las visitas especificadas durante el estudio.

La seguridad fue evaluada durante el estudio mediante la recogida de acontecimientos adversos, resultados de

análisis de laboratorio, examen físico, signos vitales y electrocardiograma. Además se incluyeron el cuestionario

de evaluación de síntomas del estreñimiento (PAC-SYM = Pain Assessment of Constipations Symptoms) y la

escala para la valoración de los síntomas por retirada de opioides (COWS = Clinical Opiate Withdrawal Scale).

Resultados Se incluyeron 965 pacientes evaluables en el análisis de seguridad y 958 en el análisis de eficacia. Tapenta-

dol LP redujo significativamente la intensidad de dolor media en comparación con placebo en la semana 12

y durante todo el período de mantenimiento. El cambio en la intensidad del dolor (DE = Desviación estándar)

Semana del estudioPro

med

io (±

DE

) de

inte

nsid

ad d

el d

olo

r

Visita basal

MantenimientoAjuste de dosisPlacebo

Tapentadol LP

Oxicodona LC

10

9

8

7

6

5

4

01 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Figura 10: Tapentadol LP para la dolor crónico lumbar: Promedio (+/- DE) de intensidad del dolor con el tiempo (población de intención de tratar)

DE, desviación estándar; LP liberación prolongada; LC, liberación controlada, NRS escala de valoración numéricaa Las puntuaciones promedio de intensidad del dolor son el promedio de todas las puntuaciones de intensidad del dolor (en una NRS de 11 puntos) registrada en cada semana del estudio.b Se usó la última observación arrastrada (LOCF) para imputar los valores omitidos

23

desde la visita basal hasta la semana 12 fue de -2,9 (2,66) en el grupo de tapentadol LP y de -2,1 (2,33) en

el grupo de placebo [95% IC], -0,8 [-1,22 a -0,47]; p<0,001. El cambio en la intensidad de dolor (DE) desde

la visita basal a durante el período de mantenimiento fue de -2,8 (2,50) para tapentadol LP y -2,1 (2,20) para

placebo [95% IC], -0,7 [-1,06 a -0,35]; p<0,001.

También se observaron reducciones significativas en la intensidad del dolor en el grupo de oxicodona LC en

comparación con placebo en la semana 12 de tratamiento (-2,9 [2,52] vs -2,1 [2,33], [95% IC], -0,9 [-1,24

a -0,49]; p<0,001 y durante el período de mantenimiento (-2,9 [2,36] vs -2,1 [2,20] vs placebo [95% IC],

-0,8 [-1,16 a -0,46]; p<0,001).

La diferencia en la distribución de respondedores en la semana 12 del período de mantenimiento fue signifi-

cativa entre el grupo de tapentadol LP vs el grupo placebo (p = 0,004) con un porcentaje mayor de pacientes

que mostraron mejora en sus puntuaciones de dolor en el grupo de tapentadol LP que en el grupo de oxi-

codona LC. La comparación entre oxicodona LC y placebo no mostró diferencias significativas (p = 0,090).

En la semana 12 un porcentaje significativamente mayor de pacientes en tratamiento con tapentadol LP

en comparación con aquellos tratados con placebo, presentaron una mejoría ≥ 30% (39,7%; p<0,001) y

una mejoría ≥ 50% (27,0%; p<0,001) mientras que en el caso de oxicodona LC, el porcentaje de pacien-

tes con una mejoría ≥ 30% y con una mejoría ≥ 50% no presentó una diferencia significativa vs placebo

(30,4%; p= 0,365 y 23,3%; p= 0,174, respectivamente).

Los resultados del cuestionario SF-36 en la semana 12 del período de matenimiento en comparación con la

visita basal mostraron mejorías siginificativas para 4 de las 8 medidas (función física, papel físico, dolor cor-

poral y vitalidad). El grupo de oxicodona LC presentó mejorías significativas en papel físico y dolor corporal

en comparación con placebo.

3. Uso clínico del tapentadol

3

Figura 11: Tapentadol LP para la dolor lumbar crónico: variación media de mínimos cuadrados entre el momento basal y el momento de valoración en las puntuaciones de la encuesta de salud SF-3631

Var

iaci

ón

med

ia d

e m

ínim

os

cuad

rad

os

resp

ecto

al v

alo

r b

asal

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

6,9

10,9

9,4

6,9

16,8 16,4e

11,2

16,617,4

0,6 0,3 0,4

4,6

7,8

5,4

9,4

10,8

8,9

5,7

8,37,9

2,22,8

1,7 1,6 1,70,8

3,0

5,3 5,3

Funciónfísica

Papelfísico

Dolorcorporal

Saludgeneral

Vitalidad Funciónsocial

Papelemocional

Saludmental

Resumen delcomponente

mental

Resumen delcomponente

físico

Placebo (n=316)

Tapentadol LP (n = 315)

Oxicodona LC (n = 325)

LP, liberación prolongada; LC, liberación controladaLos apartados del SF-36 se puntuaron de 0 a 100

24

El valor medio de cambio en el estado de salud medido mediante el cuestionario EQ-5D, desde la visita

basal a la semana 12, fue significativamente mayor en el grupo de tapentadol LP y oxicodona LC en com-

paración con placebo, indicando una mejoría en el estado de salud.

La distribución de las puntuaciones en la calidad del sueño, mejoró significativamente en tapentadol LP des-

de la visita basal a la final (p=0,003) no siendo estos resultados estadísticamente significativos en el grupo

de oxicodona vs placebo (p= 0,0091).

Los resultados en el cuestionario PAC-SYM indicaron que tapentadol LP fue asociado a un significativo

menor aumento en la gravedad de los síntomas de estreñimiento entre los pacientes que notificaron estre-

ñimiento como AAOT, siendo la incidencia de estreñimiento menor en el grupo de tapentadol LP que en el

grupo de oxicodona LC.

Con respecto a la evaluación de la seguridad y tolerabilidad, no se observaron cambios importantes relativos

a valores de laboratorio, signos vitales o hallazgos en electrocardiograma.

Los acontecimientos adversos originados durante el tratamiento (AAOT) más frecuentes fueron náuseas,

vómitos, estreñimiento, dolor de cabeza, vómitos, mareos, prurito y somnolencia. En el grupo de oxicodona

LC, la incidencia de vómitos, estreñimiento y prurito fue aproximadamente el doble que en el grupo de ta-

pentadol LP. El odds ratio del estreñimiento o de la combinación de naúseas/vómitos fue significativamente

menor en el grupo de tapentadol LP que en el de oxicodona LC (p<0,001).

Tabla 7: Tapentadol LP para la dolor crónico lumbar: AAOT notificados por ≥5% de los pacientes

AAOT, acontecimientos adversos originados durante el tratamiento; LP, liberación prolongada; LC, liberación controlada

Tipo de AAOT, n (%) Placebo(n = 319)

Tapentadol LP(n = 318)

Oxicodona LC(n = 328)

GastrointestinalesNáuseasEstreñimientoVómitosSequedad de bocaDiarreaDispepsia

Sistema nerviosoDolor de cabezaMareosSomnolencia

GeneralesCansancio

PsiquiátricosInsomnio

Piel y tejido subcutáneoPruritoHiperhidrosis

84 (26,3)29 (9,1)16 (5,0)5 (1,6)7 (2,2)23 (7,2)8 (2,5)

77 (22,6)44 (13,8)18 (5,6)8 (2,5)

32 (10,0)13 (4,1)

30 (9,4)9 (2,8)

17 (5,3)6 (1,9)

0

139 (43,7)64 (20,1)44 (13,8)29 (9,1)26 (8,2)19 (6,0)16 (5,0)

126 (39,6)63 (19,8)38 (11,9)42 (13,2)

50 (15,7)21 (6,6)

47 (14,8)13 (4,1)

45 (14,2)23 (7,2)12 (3,8)

203 (61,9)113 (34,5)88 (26,8)63 (19,2)12 (3,7)8 (2,4)6 (1,8)

147 (44,8)55 (16,8)56 (17,1)52 (16,2)

62 (18,9)24 (7,3)

59 (18,0)25 (7,6)

91 (27,7)55 (16,8)17 (5,2)

25

La interrupcion del tratamiento debida a AAOT ocurrió en un 4,4% del grupo placebo, en un 16,7% en el

de tapentadol LP y en un 31,7% de los pacientes en tratamiento con oxicodona. Los efectos adversos gas-

trointestinales que llevaron a la interrupcion del tratamiento fueron de un 1,3% en el grupo de placebo, un

5,3% en el grupo de tapentadol LP y un 18,3% en el grupo de oxicodona LC. A nivel del sistema nervioso

fueron de un 0,0% para placebo, 6,9% para tapentadol LP y de un 14,0% para oxicodona LC.

Conclusión • Tapentadol LP (100-250 mg, dos veces al día) fue significativamente más eficaz que placebo

para el tratamiento del dolor crónico lumbar de moderado a intenso, con reducciones

significativas en la intensidad del dolor media y un porcentaje elevado de mejora ≥30% y

50%, clínicamente significativo.

• Tapentadol LP mostró una mejor tolerabilidad gastrointestinal con una menor incidencia de

interrupciones de tratamiento debido a efectos adversos que oxicodona LC.

• Tapentadol LP (100-250 mg dos, veces al día) presentó una mejoría significativa del estado de

salud física y global en pacientes con dolor crónico lumbar de moderado a intenso.

• Los resultados de este ensayo sugieren que tapentadol LP es una opción de tratamiento

segura y eficaz para pacientes con dolor crónico lumbar de moderado a intenso.

33. Uso clínico del tapentadol

26

3.1.2 ArtrosisSe realizó un ensayo fundamental de fase II32 en dolor crónico debido a artrosis, usando un diseño de ajuste

de dosis forzado. A 670 pacientes con dolor crónico moderado o intenso debido a artrosis de la rodilla se

les asignó a 1 de los 4 grupos de tratamiento: tapentadol LP 100 mg, tapentadol LP 200 mg, oxicodona

LC 20 mg o placebo. El ensayo consistió en un período de titulación doble ciego, de 14 días, seguido por

un período de mantenimiento de 14 días, doble ciego, con dosis fijas. Tapentadol LP 200 mg fue eficaz en

el tratamiento del dolor crónico de moderado a intenso debido a artrosis de rodilla. Los resultados de efi-

cacia fueron similares con tapentadol LP 100 mg y oxicodona LC 20 mg. Tapentadol LP mostró una mejor

tolerabilidad en comparación con la oxicodona LC tanto a nivel gastrointestinal y como a nivel del sistema

nervioso central.

Debido a los resultados alentadores del ensayo fase II32 se usó la pauta posológica de titulación forzada para

el diseño de los ensayos de fase III en el dolor por artrosis.

Dolor crónico debido a artrosis de la rodilla (KF5503/11)14

Diseño Ensayo fase III, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de grupos paralelos, con control activo y placebo. El

ensayo constó de 5 fases, incluido un período de selección (hasta 14 días), un período de lavado (3-7 días),

un período de ajuste de dosis (3 semanas), un período de mantenimiento (12 semanas) y un período de

seguimiento (hasta 14 días).

MétodosSe aleatorizó a 1.030 pacientes, en una proporción 1:1:1, a que recibieran dosis iniciales de tapentadol de

liberación prolongada o retard (LP) 50 mg, oxicodona de liberación controlada (LC) 10 mg o placebo dos

veces al día. Al cuarto día de tratamiento, las dosis de tapentadol LP y oxicodona LC se incrementaban a

100mg y 20 mg dos veces al día, respectivamente; estas dosis se consideraron las dosis mínimas a lo largo

del estudio. Durante el resto del período de titulación, se permitió a los pacientes aumentar su dosis utilizan-

do incrementos de tapentadol LP 50 mg dos veces al día u oxicodona LC 10 mg dos veces al día a lo largo

de intervalos de 3 días (siendo dosis máxima de tapentadol LP de 250 mg dos veces al día u oxicodona LC

50 mg dos veces al día). Se permitió el ajuste descendente de la dosis usando los decrementos de tapenta-

dol 50mg dos veces al día u oxicodona 10mg dos veces al día, sin restricción temporal. Durante el período

de mantenimiento de 12 semanas, los pacientes debían mantener una dosis estable, pero podían ajustar su

dosis siguiendo los mismos criterios empleados durante el período de titulación.

Los principales criterios de valoración de eficacia fueron el cambio en el promedio de intensidad del dolor

respecto al basal en la semana 12 del período de mantenimiento (autoridades sanitarias de EEUU) y el cam-

bio respecto al valor basal en la intensidad promedio del dolor a lo largo del período de mantenimiento de

12 semanas (autoridades sanitarias de fuera de EEUU). La intensidad del dolor se midió usando una Escala

de Valoración Numérica (NRS = Numbering Rating Scale) de 11 puntos. Se evaluaron criterios de valoración

principales de eficacia distintos para las autoridades sanitarias de EEUU y de fuera de EEUU para ajustarse

a los diversos requisitos regulatorios mundiales. El criterio de valoración principal de la eficacia en una región

se consideró criterio de valoración secundario en la otra región.

Figura 12: Eficacia y seguridad de tapentadol (LP) para el dolor crónico por artrosis de rodilla: mejoría delpromedio de intensidad del dolor en la población de intención de tratar usando la última observación arrastradapara la imputación (LOCF)33

Dife

renc

ia m

edia

de

mín

imo

s cu

adra

do

s (E

E)

resp

ecto

a p

lace

bo

Tapentadol LP

Oxicodona LC

0

-0,2

-0,4

-0,6

-0,8

-1,0

IC del 95%, -0,68 a 0,02P = 0,069a

IC del 95%, -0,67 a -0,00P = 0,049b

IC del 95%, - 1,04 a -0,33P < 0,001b

IC del 95%, -1,00 a -0,33P < 0,001b

En la semana 12 del período de mantenimiento A lo largo del período de mantenimiento de 12 semanas

LP, liberación prolongada; LC, liberación controlada; EE, error estándar; IC, intervalo de confianzaa Medido por el cambio respecto al valor basal en la intensidad media del dolor en una escala de valoración numérica de 11 puntosb Basado en un modelo de análisis de la covarianza con el tratamiento y el centro como factores y la intensidad basal del dolor como covariable.Los valores de p son respecto a placebo

27

Entre los criterios de valoración secundarios, el cuestionario de artrosis WOMAC (Western Ontario and Mc-

Master Universities), la impresión global del cambio del paciente (IGCP) y el estado de salud que se evaluó

usando el cuestionario EuroQol de 5 dimensiones (EQ-5D) y el cuestionario SF-36. El porcentaje de respon-

dedores que obtenían una mejoría ≥ 30% y ≥ 50% (considerándose a aquellos pacientes que interrumpían la

medicación del estudio antes de la visita 12 como no respondedores) también se analizó durante el estudio.

Los efectos adversos se monitorizaron durante el estudio; se consideraron acontecimientos adversos origi-

nados durante el tratamiento (AAOTs) a aquellos que ocurrieron entre el inicio de la toma de la medicación

del estudio hasta 3 días después de la no toma del mismo.

Resultados De los 1.030 pacientes asignados aleatoriamente a tratamiento, 1.023 recibieron al menos 1 dosis del fár-

maco del ensayo y fueron incluidos en los análisis de eficacia (intención de tratar) y de seguridad.

Las mejorías en la intensidad promedio del dolor en relación con placebo fueron significativas en el grupo de

tapentadol LP tanto la semana 12 del período de mantenimiento como durante el período global de mante-

nimiento de 12 semanas. El tratamiento con oxicodona LC produjo una reducción significativa de la inten-

sidad promedio del dolor en el período global de mantenimiento de 12 semanas, pero no en la semana 12

del período de mantenimiento.

33. Uso clínico del tapentadol

Figura 13: Variación media respecto al valor basal en la intensidad promedio del dolor en la población de intención de tratar usando la última observación arrastrada para la imputación (LOCF)14

EE, error estándar; LP, liberación prolongada; LC, liberación controlada

Var

iaci

ón

med

ia (E

E) e

n el

pro

med

io d

ein

tens

idad

del

do

lor

utili

zand

o L

OC

F(p

ob

laci

ón

de

inte

nció

n d

e tr

atar

)

0

-0,5

-1,0

-1,5

-2,0

-2,5

-3,0

-3,5

Semana del estudio0 2 4 6 8 10 12 14 16

Placebo

Oxicodona LC

Tapentadol LP

28

Tanto tapentadol LP como oxicodona LC resultaron eficaces en el alivio del dolor crónico de moderado a

intenso debido a artrosis de rodilla. Se puede observar en el gráfico inferior la reduccion significativa en la

intensidad media de dolor desde la visita basal y durante el periodo de mantenimiento. Tapentadol LP se

asoció a una significativa reduccion de la intensidad del dolor en la semana 12 del tratamiento.

Las puntuaciones en el índice del estado de salud, subcomponente del EQ-5D, mejoraron significativamente

con tapentadol LP comparado con placebo (p=0,004), mientras que esta diferencia no se observó en el

grupo de oxicodona.

Como se observa en la figura 14, en el SF-36, tapentadol LP se asoció a mejorías significativamente mayo-

res respecto al valor basal en las dimensiones de función física, papel-físico y dolor corporal en comparación

con placebo (p < 0,05 para todas las comparaciones).

Tapentadol LP, en la semana 12, mostró ser significativamente mejor que placebo tanto en la escala global

del WOMAC como en en las subescalas de dolor y funcionalidad física.

Figura 14: Cambio de la media (EE) de mínimos cuadrados respecto al momento basal en las puntuaciones SF-3634

-0,1e-1,0e

EE, error estándar; LP, liberación prolongada; LC, liberación controladaa Los apartados del SF-36 se puntuaron de 0 a 100; b p< 0,001 vs placebo; c p< 0,05 frente a placebo; d p=0,050 vs placebo (a favor de placebo)e p< 0,001 vs placebo (a favor de placebo); f p< 0,01 vs placebo (a favor de placebo)

Var

iaci

ón

med

ia d

e m

ínim

os

cuad

rad

os

resp

ecto

al v

alo

r b

asal

Placebo

Tapentadol LP

Oxicodona LC

20

15

10

5

0

-5

5,4

10,7b

7,3

12,1

18,0c

6,8d

13,1

18,6b

11,6

1,72,4

0,9

6,8

8,6

1,3e

7,0

9,7

2,7f

7,8

4,8

0,1f

3,52,3 2,0

3,5

6,2b

3,7

0,9

Funciónfísica

Papelfísico

Dolorcorporal

Saludgeneral

Vitalidad Funciónsocial

Papelemocional

Saludmental

Resumen delcomponente

mental

Resumen delcomponente

físico

Tabla 8: Eficacia y seguridad de tapentadol (LP) para el dolor crónico debido a artrosis de rodilla: acontecimientos adversosoriginados durante el tratamiento que se produjeron en ≥5% de los pacientes

Placebo(n = 337)

Tapentadol LP(n = 344)

Oxicodona LC(n = 342)

LP, liberación prolongada; LC, liberación controlada

GastrointestinalesEstreñimientoNáuseasVómitosSequedad de bocaDiarrea

Sistema nerviosoSomnolenciaMareosDolor de cabeza

GeneralCansancio

Piel y tejido subcutáneoPrurito

Musculoesqueléticos y tejido conjuntivoArtralgiaDolor de espalda

88 (26,1)22 (6,5)23 (6,8)11 (3,3)8 (2,4)20 (5,9)

84 (24,9)14 (4,2)16 (4,7)56 (16,6)

37 (11,0)15 (4,5)

12 (3,6)4 (1,2)

59 (17,5)17 (5,0)22 (6,5)

148 (43,0)65 (18,9)74 (21,5)18 (5,2)22 (6,4)16 (4,7)

138 (40,1)37 (10,8)61 (17,7)51 (14,8)

65 (18,9)37 (10,8)

50 (14,5)24 (7,0)

36 (10,5)10 (2,9)7 (2,0)

230 (67,3)126 (36,8)125 (36,5)61 (17,8)15 (4,4)17 (5,0)

164 (48,0)67 (19,6)65 (19,0)50 (14,6)

66 (19,3)35 (10,2)

71 (20,8)43 (12,6)

36 (10,5)6 (1,8)5 (1,5)

29

Los acontecimientos adversos originados durante el tratamiento más frecuentes fueron náuseas, estreñimien-

to, vómitos, mareos, dolor de cabeza, somnolencia, cansancio y prurito, tal y como se observa en la tabla 8.

La incidencia de estreñimiento y de la combinación náuseas/vómitos fue significativamente menor en el

grupo de tapentadol LP que en el de oxicodona LC (estreñimiento, 18,9% vs 36,8%, p<0,001; náuseas/

vómitos, 22,7% vs 40,6%, p<0,001). Además, tapentadol fue asociado a una menor incidencia de somno-

lencia y prurito que oxicodona LC.

33. Uso clínico del tapentadol

0 5 10 15 20 25 30

Porcentaje de pacientes que interrumpieron el estudio por AAOT1

Todos los gastrointestinales

Náuseas

Estreñimiento

Vómitos

Todos los del sistema nervioso

Mareo

Somnolencia

Dolor de cabeza

Todos los trastornos generales y AAOT en el punto de administración

Cansancio

Todos los AAOT de los tejidos cutáneo y subcutáneo

Prurito

Figura 15: Porcentaje de pacientes que interrumpieron el estudio por acontecimientos adversos originados durante el tratamiento (AAOT) [población de análisis de seguridad]. 1 incidencia basada en el número de pacientes que experimentaron al menos un acontecimiento adverso, no en el número de acontecimientos adversos; los pacientes pueden experimentar más de un acontecimiento adverso que provoca la interrupción del tratamiento. LC: liberación controlada; LP: liberación prolongada14

Placebo

Tapentadol LP

Oxicodona LC

1,8

0,94,1

14,3

01,7

9,4

0,61,2

8,5

1,86,7

17,3

0,65,2

9,4

0,60,9

6,4

0,31,2

2,0

0

00

2,9

4,46,1

0,3

0,30,9

6,4

1,73,2

7,326,9

30

os AAOTs llevaron a la discontinuación del tratamiento en un 6,5% de los pacientes del grupo placebo, un

19,2% de los pacientes en el grupo de tapentadol LP y un 42,7% de los pacientes del grupo de oxicodona

LC. Los acontecimientos adversos originados durante el tratamiento más frecuentes fueron los gastrointes-

tinales como se puede observar en la Figura 15

Días desde el comienzo del tratamiento

Po

rcen

taje

de

pac

ient

es c

on

AA

OT

s q

ue ll

evar

on

a la

inte

rrup

ció

n d

el e

stud

io

MantenimientoAjuste de dosis

Oxicodona LC

Tapentadol LP

Placebo

Figura 16: Tiempo hasta la interrupción del tratamiento por cualquier razón33

Número de pacientes restantesPlacebo 337 307 291 264 250 246 236 232 230 228 223 219 215 211 208Tapentadol LP 344 321 291 271 254 244 234 221 214 211 205 203 202 199 198Oxicodona LC 342 252 210 185 168 162 157 148 140 137 133 132 127 122 120

70

60

50

40

30

20

10

00 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91 98 105LP, liberación prolongada; LC; liberación controlada

31

En la figura 16 se muestra una representación de Kaplan-Meier del tiempo hasta la suspensión del trata-

miento por cualquier motivo.

El tiempo hasta el inicio del AAOT que llevaron a la interrupción del tratamiento fue significativamente menor

en ambos grupos de tratamiento que en el grupo de placebo (p<0,001) y significativamente más largo para

los pacientes tratados con tapentadol LP (p<0,001). Estos resultados son consistentes con el hecho de que

un alto porcentaje de pacientes en el grupo de oxicodona LC discontinuaron su tratamiento prematuramen-

te debido a efectos adversos. Durante el periodo de ajuste de dosis, interrumpieron el tratamiento debido

a efectos adversos un 3,9% de los pacientes del grupo de placebo, un 10,8% de los pacientes en el grupo

de tapentadol LP y un 36,3% de los pacientes tratados con oxicodona LC.

Conclusión • Tapentadol LP (100 mg a 250 mg dos veces al día) muestra una eficacia analgésica comparada

con placebo en el tratamiento del dolor crónico de moderado o intenso por artrosis de la

rodilla y una mejora en el perfil de tolerabilidad comparado con oxicodona LC 20 mg a 50 mg

dos veces al día a dosis equianalgésicas.

• La mejora global del paciente y especialmente la mejora de la tolerabilidad gastrointestinal

son resultados clínicamente importantes, puesto que tapentadol LP proporciona un alivio

del dolor más estable con una mejor tolerabilidad que oxicodona LC y una menor tasa

de interrupciones de tratamiento, permitiendo por tanto a los pacientes una adhesión al

tratamiento a lo largo del tiempo.

33. Uso clínico del tapentadol

32

3.1.3 Análisis conjunto de datos de dolor lumbar/artrosis16

En un análisis conjunto de datos, predefinido, de los datos de los tres ensayos de fase III en pacientes

con dolor crónico por artrosis de la rodilla o lumbalgia, se evaluó la eficacia y la tolerabilidad de tapentadol

LP 100 mg - 250 mg dos veces al día, en comparación con placebo y oxicodona LC 20 mg - 50 mg dos

veces al día.

Diseño Los tres ensayos incluidos en este análisis presentaban un diseño aleatorizado, multicéntrico, doble ciego,

de grupos paralelos, controlado con placebo y con control activo. Los tres ensayos incluyeron cinco perío-

dos: un período de selección de hasta 14 días; un período de lavado, durante el cual los pacientes suspen-

dieron cualquier tratamiento analgésico previo; un período a doble ciego de 3 semanas de ajuste de dosis;

un período de mantenimiento a doble ciego de 12 semanas y un período de seguimiento, consistente en

una visita 4 días después de la última dosis del fármaco del estudio y una llamada telefónica 10 a 14 días

después de la última dosis del fármaco del ensayo.

Métodos En este estudio se aleatorizó a los pacientes, en una proporción 1:1:1, a que recibieran placebo, tapentadol

LP 100 mg - 250 mg dos veces al día u oxicodona LC 20 mg - 50 mg dos veces al día. Los tratamientos

activos se iniciaron con dosis de tapentadol LC de 50 mg dos veces al día, oxicodona 10 mg dos veces al

día; al cuarto día de tratamiento, las dosis de tapentadol LP y oxicodona LC dolor se aumentaban a 100 mg

y 20 mg dos veces al día, respectivamente; estas dosis se consideraron las dosis mínimas a lo largo del

estudio. Durante el resto del período de titulación, se permitió a los pacientes aumentar su dosis utilizando

incrementos de tapentadol LP 50 mg dos veces al día u oxicodona LC 10 mg dos veces al día a lo largo

de intervalos de 3 días (siendo dosis máxima de tapentadol LP de 250 mg dos veces al día u oxicodona

LC 50 mg dos veces al día). Se permitió el ajuste descendente de la dosis usando los decrementos de

tapentadol 50mg dos veces al día u oxicodona 10mg dos veces al día, sin restricción temporal. Durante el

período de mantenimiento de 12 semanas, los pacientes debían mantener una dosis estable, pero podían

ajustar su dosis siguiendo los mismos criterios empleados durante el período de titulación.

Los criterios de valoración principales fueron el cambio respecto al valor basal en la intensidad promedio del

dolor (Escala de Valoración Numérica 11 puntos) en la semana 12 del período de mantenimiento y durante

el período global de mantenimiento usando la última observación arrastrada (LOCF) para la imputación de

valores ausentes después de la interrupción del tratamiento.

Entre los criterios de valoración secundarios, se recogieron los acontecimientos adversos y las interrupcio-

nes del tratamiento y se evaluó el índice de estado de salud EuroQol de 5 dimensiones (EQ-5D) que incluye

la puntuación del índice del estado de salud EQ-5D entre 0 y 1 (0=“muerto” a 1=“salud plena”). Asimismo, se

evaluó el porcentaje de respondedores que obtenían una mejora ≥ 30% y ≥ 50% (considerandose a aquellos

pacientes que interrumpían la medicación del estudio antes de la visita 12 como no respondedores).

Figura 17: Variación media respecto al valor basal en la intensidad promedio del dolor con el tiempo usando la última observación arrastrada (población de ITT)16

Var

iaci

ón

med

ia (±

EE

) en

la in

tens

idad

del

do

lor

resp

ecto

al b

asal

0

-0,5

-1,0

-1,5

-2,0

-2,5

-3,0

-3,5

Semana del estudio

Placebo

Oxicodona liberación controlada

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Tapentadol liberación prolongada

33

El metanálisis de los datos de estos tres estudios se realizó con el fin de comparar la eficacia y tolerabilidad

gastrointestinal entre tapentadol LP y oxicodona LC. Los objetivos de este análisis conjunto de datos fueron:

- Establecer la superioiridad a nivel de tolerabilidad gastrointestinal de tapetadol LP vs oxicodona LC

en la población de seguridad.

- Establecer la no inferioiridad en eficacia de tapentadol LC comparado con oxicodona LC en la

población por intención de tratar.

Se utilizó el método de Hauschke y Pigeot para establecer la ausencia de inferioridad de la eficacia de ta-

pentadol LP en comparación con la de oxicodona LC estudiando la hipótesis de no inferioridad de retención

del 50% del efecto de oxicodona LC, suponiendo que oxicodona LC tenía una eficacia superior al placebo.

Resultados Se evaluó un total de 2.974 pacientes para el análisis de seguridad (placebo, n = 993; tapentadol LP, n = 980;

oxicodona LC, n=1.001) y 2.968 pacientes para el análisis de eficacia (placebo, n=991; tapentadol LP, n=978;

oxicodona LC=999), población por intención de tratar.

Se observaron reducciones en el promedio de intensidad del dolor respecto al basal a lo largo del período

de tratamiento a doble ciego en los tres grupos de tratamiento. El cambio respecto al valor basal en la in-

tensidad promedio del dolor con el tiempo se muestra en la Figura 17.

En comparación con placebo, se observaron reducciones estadísticamente significativas respecto al estado

basal en el promedio de intensidad del dolor con tapentadol LP tanto la semana 12 del período de manteni-

miento (DMMC frente a placebo – 0,6, 95% IC: -0,80 a -0,39; p < 0,001) y en el período de mantenimiento

en conjunto (–0,5, 95% IC,: -0,73 a -0,34; p < 0,001).

33. Uso clínico del tapentadol

Tabla 9: Puntuaciones del EQ-5D: puntuaciones basales medias y cambios entre el momento basal y el momento de evaluación16

Medida EQ-5D

EQ-5D = EuroQol 5 dimensiones; EE = error estándar; EAV = escala analógica visual

Placebo (n = 990) Tapentadol liberaciónprolongada (n = 978)

Oxicodona liberación controlada (n = 998)

Puntuaciónbasalmedia

Puntuaciónbasalmedia

Puntuaciónbasalmedia

Variación media (EE) desde el

momento basal al momento de

valoración

Variación media (EE) desde el

momento basal al momento de

valoración

Variación media (EE) desde el

momento basal al momento de

valoración

1,9

1,3

1,9

2,4

1,5

0,4

59,6

1,9

1,3

1,9

2,4

1,5

0,4

59,4

1,9

1,3

1,9

2,4

1,4

0,4

60,6

-0,1 (0,01)

-0,0 (0,01)

-0,1 (0,02)

-0,3 (0,02)

-0,1 (0,02)

0,1 (0,01)

5,5 (0,97)

-0,2 (0,01)

-0,1 (0,01)

-0,2 (0,02)

-0,4 (0,02)

-0,1 (0,02)

0,2 (0,01)#**

8,0 (0,68)

-0,1 (0,01)

-0,0 (0,01)

-0,1 (0,02)

-0,3 (0,02)

-0,0 (0,02)

0,1 (0,01)

5,1 (0,63)

Movilidad†

Autocuidados‡

Actividades habituales

Dolor/molestias‡

Ansiedad/depresión

Índice del estado de salud§

Estado de salud (EAV)

* Puntuaciones sobre dimensiones individuales, que fueron calificadas por los pacientes en una escala de tres puntos (1 = "sin problemas", 2 = "algunos problemas", 3 = "muchos problemas”).

† Placebo, n = 990; tapentadol liberación prolongada; n = 978; oxicodona liberación controlada, n = 997‡ Placebo, n = 989; tapentadol liberación prolongada, n = 978; oxicodona liberación controlada; n = 998.§ La puntuación del índice del estado de salud entre 0 y 1 (0 = “muerto” hasa 1 = “salud completa”) se obtuvo puntuando

las respuestas a la encuesta de salud EQ-5D usando un algoritmo ponderado por utilidad.X Puntuación del estado de salud, que fue calificada por los pacientes en una EAV de 100 mm¶ Placebo, n = 988; tapentadol liberación prolongada; n = 978, oxicodona liberación controlada, n = 997# P <0,001 frente a placebo**P < 0,001 frente a oxicodona liberación prolongada

34

Se observaron también reducciones estadísticamente significativas respecto a los valores basales en la

intensidad promedio del dolor con oxicodona LC en comparación con placebo tanto la semana 12 del pe-

ríodo de mantenimiento (DMMC frente a placebo –0,3, 95%IC: -0,53 a -0,12; p = 0,002) y en el período de

mantenimiento en conjunto (–0,3, 95% IC: –0,52 a –0,14; p < 0,001).

De acuerdo con las condiciones del metanálisis, se evaluó la no inferioridad de la eficacia de tapentadol LP

en comparación con la de oxicodona LC y la de superioridad para el perfil de tolerabilidad gastrointestinal

del tapentadol LP frente al de la oxicodona LC. Se cumplía una condición necesaria del método de análisis

de Hauschke y Pigeot porque la oxicodona LC fue significativamente superior a placebo tanto en el cambio

respecto a la situación basal en la intensidad del dolor promedio la semana 12 del período de mantenimiento

como en el conjunto del período de mantenimiento usando la UOA (p < 0,001 para ambas comparaciones).

Los resultados de los análisis de los pacientes respondedores, la impresión de cambio global del paciente

IGCP), los dominios del formulario SF-36 (excepto salud general) y el índice de estado de salud EuroQol de

5 dimensiones (tabla 9) fueron significativamente mejores con tapentadol LP que con oxicodona LC (todas

las p ≤0,048).

Tabla 10: Eficacia y seguridad de tapentadol liberación prolongada para el dolor crónico por artrosis de rodilla y lumbalgia:acontecimientos adversos originados durante el tratamiento, n (%), comunicados por al menos el 5% de los pacientesen cualquier grupo de tratamiento (población de seguridad)16

*La incidencia se basa en el número de pacientes que experimentan ≥ 1 AAOT, no en el número de acontecimientos.SOC = órgano del sistema; AAOT = acontecimiento adverso originado durante el tratamiento

264 (26,6)

73 (7,4)

69 (6,9)

29 (2,9)

22 (2,2)

58 (5,8)

223 (22,5)

63 (6,3)

131 (13,2)

35 (3,5)

105 (10,6)

39 (3,9)

50 (5,0)

9 (0,9)

16 (1,6)

420 (42,9)

203 (20,7)

166 (16,9)

80 (8,2)

67 (6,8)

51 (5,2)

394 (40,2)

169 (17,2)

146 (14,9)

114 (11,6)

174 (17,8)

83 (8,5)

132 (13,5)

52 (5,3)

51 (5,2)

657 (65,6)

362 (36,2)

330 (33,0)

210 (21,0)

40 (4,0)

51 (5,1)

463 (46,3)

210 (21,0)

132 (13,2)

168 (16,8)

198 (19,8)

92 (9,2)

237 (23,7)

60 (6,0)

134 (13,4)

SOC o término preferido para los AAOT Placebo (n = 993)

Tapentadol liberación prolongada (n = 980)

Oxicodona liberación controlada (n = 1001)

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

Estreñimiento

Vómitos

Sequedad de boca

Diarrea

Trastornos del sistema nervioso

Mareos

Dolor de cabeza

Somnolencia

Trastornos generales y problemas

en el lugar de administración

Cansancio

Trastornos de la piel y del tejido

subcutáneo

Hiperhidrosis

Prurito

35

Los acontecimientos adversos más frecuentes en la población de seguridad (incidencia ≥5% en cualquier

grupo de tratamiento) fueron náuseas, mareos, estreñimiento, cefalea, somnolencia, cansancio, vómitos,

sequedad de boca, hiperhidrosis, prurito y diarrea (tabla 10).

La incidencia global de trastornos gastrointestinales fue significativamente inferior en el grupo de tapentadol

LP (42,8% [420/981]) en comparación con el grupo de oxicodona LC (65,6% [657/1001]; p < 0,001). La in-

cidencia de trastornos del sistema nervioso fue numéricamente inferior en el grupo de tapentadol LP (40,2%

[394/980]) en comparación con el grupo de oxicodona LC (46,3% [463/1001]), al igual que la incidencia de

trastornos cutáneos y subcutáneos (13,5% [132/980] vs 23,7% [237/1001]), especialmente prurito (5,2%

[51/980] vs 13,4% [134/1001]).

33. Uso clínico del tapentadol

36

Las incidencias de efectos adversos a nivel gastrointestinal fueron estadísticamente inferiores en el grupo

de tapentadol LP en comparación con oxicodona LC: incluyendo estreñimiento (16,9% vs 33%; p<0,001),

naúsea (20,7% vs 36,2%; p<0,001), vómitos (8,2% vs 21,0%; p<0,001) y la combinación náuseas/vómitos

(23,3% vs 42,7%; p<0,001).

Los resultados del análisis de no inferioridad demostraron que para ambos criterios de valoración princi-

pales, la eficacia de tapentadol LP no fue inferior a la de oxicodona LC (p<0,001) y tapentadol LP tuvo una

tolerabilidad gastrointestinal superior en comparación con oxicodona LC (p<0,001).

La interrupción de tratamiento fue de un 40,6% (402/991) en el grupo de placebo, de un 43,5% (425/978)

en el grupo con tapentadol LP y del 61,7% (616/999) en el grupo de oxicodona LC.

Los acontecimientos adversos fueron la razón más frecuente para la suspensión del tratamiento en los gru-

pos de tratamiento activo (placebo, 6,6% [65/991]; tapentadol LP, 18,3% [179/978]; oxicodona LC, 39,4%

[394/999]), mientras que la falta de eficacia fue la razón más frecuente de suspensión del tratamiento en el

grupo placebo (placebo, 16,4% [163/991]; tapentadol LP, 6,2% [61/978]; oxicodona LC, 3,4% [34/999]).

Los pacientes que recibieron oxicodona LC interrumpieron el tratamiento de forma significativamente más

precoz que los pacientes que recibieron placebo o tapentadol LP (p < 0,001 para ambas comparaciones).

Conclusiones • Tapentadol LP (100 mg - 250 mg dos veces al día) fue eficaz y aportó una eficacia similar a

la de oxicodona LC (20 mg - 50 mg dos veces al día) en el tratamiento del dolor crónico por

artrosis de la rodilla y lumbalgia, con un perfil superior de tolerabilidad gastrointestinal y

menos interrupciones del tratamiento.

• Tapentadol podría ser también especialmente beneficioso en pacientes que precisan

tratamiento prolongado del dolor crónico, porque presenta menos interrupciones del

tratamiento y por tanto podrían conducir a mejor cumplimiento del mismo.

3.1.4 Neuropatía periférica diabéticaDel 10% al 20% de los pacientes con diabetes mellitus se ven afectados por una neuropatía periférica diabé-

tica dolorosa. Este problema se trata también con opioides µ puros como oxicodona y morfina, pero estos

fármacos se asocian ampliamente a diversos efectos secundarios gastrointestinales y del sistema nervioso

central que pueden hacer que los pacientes dejen de tomar su medicación. El tapentadol podría ser una

opción de tratamiento adecuada, porque ofrece una buena eficacia clínica con un perfil de tolerabilidad

favorable en comparación con los opioides clásicos.

37

Manejo de la neuropatía periférica diabética dolorosa (KF 5503/36)15

Diseño Ensayo multicéntrico, de retirada aleatorizada, controlado con placebo, doble ciego, de grupos paralelos.

Métodos Se incluyó en este ensayo a pacientes con dolor moderado o intenso debido a neuropatía periférica diabé-

tica crónica.

El estudio constaba de dos fases principales: fase abierta (3 semanas) durante la cual se ajustaba la dosis

de tapentadol LP hasta una dosis óptima entre 100mg-250mg dos veces al día y una fase de mantenimien-

to (12 semanas) en la cual los pacientes que tuvieron al menos una reducción de 1 punto en la Escala de

Valoración Numérica (NRS = Numbering Rating Scale) de 11 puntos, eran aleatorizados 1:1 bien a continuar

con el tratamiento con tapentadol LP o a recibir placebo.

Los pacientes aleatorizados a tratamiento con tapentadol LP continuaron recibiendo su dosis óptima, de-

terminada durante la fase abierta. A los pacientes aleatorizados a tratamiento con placebo se les redujo su

dosis a 100 mg de tapentadol LP dos veces al día durante los primeros 3 días y luego recibieron placebo

desde el día 4 en adelante. Durante los primeros 4 días de la fase doble ciego, se permitió a los pacientes

que recibieran 2 dosis de tapentadol LP 25 mg al día como analgesia adicional y desde el día 4 en adelante

se les permitió una dosis al día de tapentadol LP 25 mg.

El criterio de valoración principal de eficacia fue el cambio en la intensidad promedio del dolor durante la

última semana de tratamiento de la fase doble ciego (semana 12) en comparación con la visita basal, deter-

minado por mediciones dos veces al día en una NRS de 11 puntos. Como parte de los criterios de valora-

ción secundarios del ensayo, se evaluaron el porcentaje de respondedores que obtenían una mejora ≥ 30%

y ≥ 50%, los resultados de encuestas de salud usando el cuestionario SF-36 (que evalúa 8 dimensiones de

bienestar físico, social y mental y 2 puntuaciones resumen) y la impresión global del cambio por el paciente

(IGCP). Además, los pacientes cumplimentaron el Inventario Breve del Dolor (BPI= Brief Pain Inventory) que

evalúa la intensidad del dolor y su interferencia con la función.

Resultados Durante la fase abierta, 588 pacientes recibieron al menos 1 dosis de tapentadol LP y fueron analizados en

cuanto a seguridad. De los cuales, 389 pacientes (placebo, n = 193; tapentadol LP, n = 196) recibieron al

menos 1 dosis de medicación del ensayo en la fase a doble ciego y fueron incluidos en las poblaciones de

eficacia y seguridad a doble ciego.

Al inicio de la fase abierta del estudio, la mayoría de los pacientes (79,4%) presentaban dolor intenso

(NRS ≥ 6) con una media de 7,3 (1,43). La diferencia media de mínimos cuadrados entre tapentadol LP y

placebo fue de −1,3 (95% IC, −1,70 a −0,92; p < 0,001).

33. Uso clínico del tapentadol

Semana

Med

ia (±

EE

) en

la p

untu

ació

nd

e in

tens

idad

del

do

lor

Placebo

Tapentadol LP

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

EE, error estándar; DC, doble ciego; LP, liberación prolongada

Figura 18: Puntuación media (EE) de intensidad del dolor con el tiempo (población del análisis de seguridad a DC15

Comienzode la fase

abierta

Comienzode la fase

a DC

1 2 3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Fase ajuste de dosis (abierta)

Fase Mantenimiento (doble ciego)

Placebo(n=177)

Tapentadol LP(n=180)

Gran mejoría 13,0

Algo mejor28,8

Sin cambios16,9

Sin cambios6,1Algo peor

10,2

Algo peor4,4

Mucho peor5,1

Mucho peor0,6Muchísimo peor

0,6

Muchísimo peor0,6

Mucho mejor25,4

Gran mejoría 21,1

Algo mejor23,9

Mucho mejor43,3

Po

rcen

taje

de

pac

ient

es

Figura 19: Impresión global del cambio referida por el paciente15

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

38

Además se observó una diferencia estadísticamente significativa en la distribución de los pacientes respon-

dedores tanto con una mejora ≥ 30% como ≥ 50% vs placebo (p=0,032).

Al final de la fase doble ciego del estudio, un 64,4% de los pacientes en tratamiento con tapentadol LP

evaluaron que su estado era de “gran mejoría” o “mucho mejor” en el cuestionario de Impresión Global del

Cambio por el paciente (p<0,001). Figura 19

Tabla 11: AAOT que se produjeron en al menos el 5% de los pacientes en la fase a doble ciego15

AAOT, acontecimientos adversos originados durante el tratamiento; LP, liberación prolongadaaLos pacientes podían comunicar más de un AAOT

AAOT, n (%) Placebo(n = 193)

Tapentadol LP(n = 196)

Cuaquier acontecimiento adverso

Trastornos gastrointestinalesNáuseasDiarreaVómitosEstreñimiento

Trastornos del sistema nerviosoMareosDolor de cabeza

Trastornos psiquiátricosAnsiedadInquietudInsomnio

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoMialgiaDolor óseo

100 (51,8)

27 (14,0)12 (6,2)8 (4,1)2 (1,0)2 (1,0)

27 (14,0)3 (1,6)10 (5,2)

18 (9,3)8 (4,1)8 (4,1)7 (3,6)

34 (17,6)14 (7,3)10 (5,2)

139 (70,9)

57 (29,1)27 (13,8)16 (8,2)13 (6,6)12 (6,1)

37 (18,9)15 (7,7)10 (5,1)

33 (16,8)18 (9,2)11 (5,6)10 (5,1)

28 (14,3)13 (6,6)8 (4,1)

39

Durante la fase abierta, el 70,9% de los pacientes notificaron acontecimientos adversos originados durante

el tratamiento (AAOT). Los AAOT que se produjeron en al menos el 5% de los pacientes durante la fase

abierta incluyeron náuseas (21,4%), mareos (15,8%), somnolencia (15,1%), estreñimiento (10,7%), vómitos

(8,0%), dolor de cabeza (7,8%), cansancio (7,0%) y prurito (6,6%).

La mayoría de los AAOTs ocurridos durante el estudio fueron de intensidad leve o moderada. Durante

el período abierto, el porcentaje de días medio (DE) que los pacientes en tratamiento con tapentadol LP

experimentaron náuseas, vómitos y estreñimiento fue de un 8,8%, un 2,2% y un 5,4% respectivamente;

mientras que en el período doble ciego, el porcentaje de días medio (DE) que los pacientes en tratamiento

con tapentadol LP experimentaron náuseas, vómitos y estreñimiento fue de un 2,9%, un 1,0% y un 1,9%

respectivamente

33. Uso clínico del tapentadol

40

Durante la fase abierta, el 33,7% (198/588) de los pacientes interrumpieron el tratamiento. La razón más fre-

cuente para la retirada fueron los acontecimientos adversos (17,3%). Durante la fase doble ciego, el 30,6%

de los pacientes del grupo placebo y el 30,1% de los pacientes en el grupo de tapentadol LP abandonaron

el tratamiento. Las razones más frecuentes para la retirada fueron la falta de eficacia en el grupo placebo

(placebo, 14,0%; tapentadol LP 4,1%) y los acontecimientos adversos en el grupo de tapentadol LP (pla-

cebo, 7,8%; tapentadol LP, 14,8%).

Durante la fase abierta, el 20,1% de los pacientes notificaron la aparición de 1 o más acontecimientos

adversos originados durante el tratamiento que condujeron a la interrupción del ensayo en la fase abierta

o doble ciego. Durante la fase doble ciego, se notificaron acontecimientos adversos originados durante el

tratamiento que comenzaron durante la fase doble ciego y llevaron a la retirada del ensayo por el 5,7% de los

pacientes en el grupo placebo y el 11,2% de los pacientes en el grupo de tapentadol LP. La mayoría de los

acontecimientos adversos que condujeron a la retirada del tratamiento estaban relacionados con el sistema

gastrointestinal o el sistema nervioso central. Los acontecimientos adversos más frecuentes que conduje-

ron a la retirada fueron náuseas (1,0% y 2,0% en los grupos de placebo y tapentadol LP, respectivamente),

vómitos (0% y 2,0%, respectivamente) y mareos (0% y 2,0%, respectivamente).

Conclusión • Los resultados de este estudio muestran la eficacia y seguridad de tapentadol para el

tratamiento del dolor por polineuropatía diabética de moderado a intenso.

• Tapentadol LP presentó una diferencia estadística y clínicamente importante en la mejora del

dolor con respecto a placebo y fue bien tolerado, como se demostró por la tasa relativamente

baja de retiradas del ensayo.

• El perfil de seguridad del tapentadol LP en este ensayo fue similar al perfil de tapentadol LP

en ensayos de fase III en pacientes con dolor moderado o intenso por artrosis de rodilla y

lumbalgia.

• La eficacia y seguridad de tapentadol LP mostrada en múltiple poblaciones con dolor crónico

sugieren que tapentadol LP puede particularmente útil en el tratamiento del dolor con

componente nociceptivo y con componente neuropático.

3.1.5 Tratamiento a largo plazoDe acuerdo con los requisitos regulatorios, el desarrollo clínico de nuevos tratamientos para el dolor agudo

y crónico incluye ensayos de una duración a largo plazo para la caracterización adecuada de la seguridad,

porque a menudo es necesario usar la medicación durante semanas o más para tratar los síndromes de

dolor.