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Angiogénesis y Cáncer de Ovario
Avanzado y Estadios Iniciales de Alto
Riesgo
(Estudios Fase III)
Angiogénesis y Cáncer de Ovario
Avanzado y Estadios Iniciales de Alto
Riesgo
(Estudios Fase III)
1. Estudio ICON7. N Engl J Med 2011; 365:2484-2496
2. Estudio GOG 218. N Engl J Med 2011; 365:2484-2496
3. Estudio OCEANS . J Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2039-45
4. Estudio AURELIA. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA5002)
1. Estudio ICON7. N Engl J Med 2011; 365:2484-2496
2. Estudio GOG 218. N Engl J Med 2011; 365:2484-2496
3. Estudio OCEANS . J Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2039-45
4. Estudio AURELIA. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA5002)
Dr. Luis Miguel de Sande González
Oncología Médica
Complejo Asistencial Universitario de León
22 de junio de 2012
1978
Cis
pla
tin
Car
bo
pla
tin
Alt
reta
min
e
Pac
litax
elTo
po
teca
nLi
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LD)
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ll)
Gem
cita
bin
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(wit
h c
arb
op
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n)
20061989
19901992
19961999
20052009
Trab
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; EU
on
ly
(wit
h P
LD)
1964
Mel
ph
alan
Do
xoru
bic
in
1974
FDA-Approved Drugs in Ovarian
Cancer
Primary
Treatment
End of
Frontline
Therapy
End of
Frontline
Therapy
0 Mos 6 Mos 12 Mos
Refractory Resistant Sensitive
Platinum Sensitivity
• Standard frontline chemotherapy is paclitaxel 175 mg/m2 plus
carboplatin AUC 6-7, every 21 days for 6 cycles
• Result of several studies over last decade
– GOG 111[1] and OV 10[2]: paclitaxel/cisplatin vs
cyclophosphamide/cisplatin
– GOG 158[3] and AGO OVAR-3[4]: carboplatin instead of
cisplatin
1. McGuire WP, et al. N Engl J Med. 1996;334:1-6. 2. Piccart MJ, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92:699-708. 3. Ozols
RF, et al. J Clin Oncol. 2003;21:3194-3200. 4. du Bois AD, et al.
J Natl Cancer Inst. 2003;95:1320-1329.
Primera línea de quimioterapia
JGOG: Dose-Dense Wkly Paclitaxel
in Stage II-IV
Dose-dense paclitaxel associated with greater hematologic toxicity, and fewer patients
completed all protocol therapy
Accrual: 637 patients (631 intent to treat)
R
ICarboplatin AUC 6
Paclitaxel 180 mg/m2 wk x 3x 6-9
IICarboplatin AUC 6
Paclitaxel 80 mg/m2 wk x 3x 6-9
Katsumata N, et al. Lancet. 2009;374:1331-1338.
JGOG: Dose-Dense Wkly Paclitaxel
• OS at 3 yrs: wkly (72.1%) > 3 wkly (65.1%);
• HR: 0.75 (95% CI: 0.57-0.98; P = .03)
Treatment Arm n Median PFS
(mos)
P Value
Carboplatin AUC 6Paclitaxel 180 mg/m2 3 x wkly
319 17.2
.015 (HR: 0.714
(95% CI: 0.581-
0.879)Carboplatin AUC 6Paclitaxel 80 mg/m2/wk x 3
312 28.0
Katsumata N, et al. Lancet. 2009;374:1331-1338.
GOG0182: Pac/Carbo vs Triplet or
Sequential Doublet Combinations
• Paclitaxel/carboplatin x 8 (control)
• Paclitaxel/carboplatin/gemcitabine x 8
• Paclitaxel/carboplatin/PLD (4) x 8
• Topotecan/carboplatin x 4 → paclitaxel/carboplatin x 4
• Gemcitabine/carboplatin x 4 → paclitaxel/carboplatin x 4
Closed to accrual September 1, 2004
Bookman MA, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1419-1425.
GOG0182-ICON5: PFS
Bookman MA, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1419-1425.
1.00
0.75
0.50
0.25
00 12 24 36 48 60 72
Pro
po
rtio
n o
f P
ati
en
ts A
chie
vin
g
PF
S
Mos Since Randomization
CP
CPG
CPD
CT → CP
CG → CP
Treatment
CP
CPG
CPD
CT → CP
CG → CP
Cancer
178
177
199
174
173
Prog
686
687
663
687
688
Total
864
864
862
861
861
HR
1.008
1.006
0.984
1.066
1.037
(95% CI)
Reference Arm
(0.924-1.143)
(0.884-1.095)
(0.958-1.186)
(0.932-1.253)
P
.610
.796
.239
.503
Events Adjusted HR
Patients at risk, n
864
864
862
861
861
565
579
574
547
563
284
275
277
259
255
174
153
162
154
153
80
68
63
67
78
27
27
32
27
23
GOG0182-ICON5: Overall Survival
1.00
0.75
0.50
0.25
00 12 24 36 48 60 72
Pro
po
rtio
n o
f P
ati
en
ts A
chie
vin
g
OS
Mos Since Randomization
CP
CPG
CPD
CT → CP
CG → CP
Treatment
CP
CPG
CPD
CT → CP
CG → CP
Alive
391
399
424
394
361
Dead
473
465
438
477
500
Total
864
864
862
861
861
HR
1.000
1.006
0.962
1.061
1.114
(95% CI)
Reference arm
(0.895-1.144)
(0.836-1.085)
(0.925-1.194)
(0.982-1.264)
P
.923
.462
.447
.093
Events Adjusted HR
Patients at Risk, n
864
864
862
861
861
780
780
762
778
773
625
622
592
593
589
426
424
425
423
395
203
214
209
200
203
72
70
80
73
66Reprinted with permission. © 2008 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved. Bookman MA, et al. J Clin Oncol.
2009;27:1419-1425.
GOG 170 Series: Track Record
Response Rate (%)Response Rate (%)
PF
S
PF
S ≥≥
6 (
%)
6 (
%)
Bevacizumab
VorinostatVorinostat
LapatinibLapatinib
GefitinibGefitinibImatinibImatinib
SorafenibSorafenib TemsirolimusTemsirolimus
EnzastaurinEnzastaurinMifepristoneMifepristone
Platinum-Sensitivity and
Bevacizumab
Parameter P HR
(95% CI)
GOG PS
> 0 vs 00.25 1.49 (0.76-2.9)
Plat-S
Y vs N0.47 0.80 (0.44-1.46)
Age 0.91 1.0 (0.98-1.02)
Prior chemo
2 vs 10.12 0.62 (0.33-1.14)
0 6 12 24 30
Time Since Start of Bevacizumab +
Cyclophosphamide Treatment (months)
0
0.1
0.4
0.8
1.0
18
0.2
0.3
0.5
0.6
0.9
0.7
Est
ima
ted
Pro
ba
bil
ity
of
Pro
gre
ssio
n-F
ree
Su
rviv
al
Platinum-sensitive (n=42)
Platinum-resistant (n=28)
All patients (n=70)
Log-rank P=.004
Burger RA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5165-5171.
Garcia AA, et al. J Clin Oncol. 2008;26:76Garcia AA, et al. J Clin Oncol. 2008;26:76--82. 82.
GOG-170D (Burger et al.) (Garcia, et al.)
Bevacizumab con quimioterapia :
Estudios fase II.
1. Micha, et al. Int J Gynecol Cancer 2007
2. Penson, et al. JCO 2010
n Study therapy OR (%)SD (%)
Median PFS (months)
Micha 20071 20 Bevacizumab + CP 80 5 NR
Penson 20102 62 Bevacizumab + CP with bevacizumab maintenance
75 25 29.8
CP = carboplatin/paclitaxel; NR = not reported
In these trials:1,2
� no new or unexpected toxicity
� incidence of grade 3/4 events in line with trials in other tumour types3
Phase II Studies of Bevacizumab in
Recurrent Ovarian Cancer
Measure, % Cannistra et al[1]
(N = 44)
Garcia et al[2]
(N = 70)
Burger et al[3]
(N = 62)
Previous regimens
� 1 100% 34%
� 2 52% 66%
� 3 48%
Response rate
� CR 0% 0% 3%
� PR 16% 24% 18%
Gastrointestinal perforations 11% 6% 0%
Arterial thrombosis 7% 4% 0%
Bevacizumab-related deaths 7% 4% 0%
1. Cannistra SA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5180-5186.
2. Garcia AA, et al. J Clin Oncol. 2008;26:76-82.
3. Burger RA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5165-5171.
Toxicidad Todos
grados
Grados 3-4
Anemia � �
Neutropenia � �
Trombopenia � �
Neutropenia
febril
� �
Riesgo de toxicidad comparado con placeboRiesgo de toxicidad comparado con placebo
Study Regimen Phase n
Front line
OCTAVIA Weekly pacl + carboplatin + Bev with
continued single-agent BevII
Fully
recruited
GOG 252IV vs IP chemotherapy (weekly paclitaxel + carboplatin)
+ Bev with continued BevIII Recruiting
GOG 262 Conventional vs dose-dense paclitaxel + carboplatin + Bev III Recruiting
mEOC Carboplatin + paclitaxel ± Bev ± XELOX ± Bev III Recruiting
ROSiA Standard chemotherapy + Bev with continued single-agent Bev IVFully
recruited
Second line
OCEANS (platinum
sensitive)Carboplatin + gemcitabine ± Bev to PD III
Fully
recruited
GOG 213 (platinum
sensitive)Carboplatin + paclitaxel ± Bev to PD III Recruiting
AURELIA (platinum
resistant)
Chemotherapy (weekly paclitaxel, topotecan,
or doxorubicin) ± BevIII
Fully
recruited
Estudios con Bevacizumab en
Cáncer de ovario
GOG-0218: Bvz mejora la media
del PFS en 4 meses
0 6 12 18 24 30 36 42 48Time (months)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
PF
S e
stim
ate
*p value boundary = 0.0116
+ Bev (Arm II)
Chemo (Arm I)
+ Bev ���� continued Bev (Arm III)
I
CP+Pl����Pl
II
CP+Bv����Pl
III
CP+Bv���� Bv
MedianPFS
(m)
10.8 11.6 14.7
HR 0.89 0.70
P (log rank( 0.0457 <0.0001
Primary
Treatment
End of
Frontline
Therapy
End of
Frontline
Therapy
0 Mos 6 Mos 12 Mos
Refractory Resistant Sensitive
Segundas líneas
Our patient
Recurrent Ovarian Cancer: Effect of Platinum-
Free Interval and Survival
0-3 Prog 0-3 Non-PD 3-12 Mos 12-18 Mos 18+ Mos
PFS, days 90 176 174 275 339
OS, days 217 375 375 657 957
Response, % 9 24 35 52 62
Da
ys
Pe
rcen
tag
e
Pujade-Lauraine E, et al. ASCO 2002. Abstract 829.
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Primary
Treatment
End of
Frontline
Therapy
End of
Frontline
Therapy
0 Mos 6 Mos 12 Mos
Refractory Resistant Sensitive
Segundas líneas
AURELIA
Conclusiones
• Bevacizumab Primera línea
�Mejora PFS en pacientes con cáncer de ovario en
primera línea (ICON7 y GOG 218)
�Ausencia de biomarcadores
• Bevacizumab Segunda línea
�Mejora el PFS en platinosensibles (OCEANS)
�Mejora el PFS en platinoresistentes (AURELIA)
Estudios Fase III con Bvz en cáncer no ováricos
Autor Estudio Localización n Brazo experimental Dosis/esquema de Bvz
Allegra 2009 NSABP C08 mCRC 2710 FOLFOX/Bvz 5 mg/Kg q/2w
Reck 2009 AVAiL NSCLC 1043 Cis/Gem/Bvz. Dosis 1
Gis/Gem/Bvz. Dosis 2
7.5mg/kg q3w
15mg/kg q3/w
Saltz 2008 XELOX-
1/N016996
mCRC 1401 XELOX o FOLFOX/Bvz 7.5mg/kg q3/w
Escudier 2008 AVOREN mRCC 649 IFN-alpha-2a/Bvz 10mg/kg q2w
Miller 2007 E2100 MBC 722 Wkly taxol/Bvz 10mg/kg q2w
Giantonio 2007 E3200 mCRC 829 FOLFOX/Bvz 10mg/kg q2w
Sandler 2006 E4599 NSCLC 878 Cabo/taxol/Bvz 15mg/kg q3w
Hurwitz 2004 mCRC 923 IFL/Bvz 5mg/kg q2w
Miller 2005 MBC 463 Capecitabina/Bvz 15mg/kg q3w
Gynecol Oncol 2010. 117: 497-504
Efectos adversos asociados al bevacizumab
Efecto adverso
Cefalea Rinitis Hemorragia rectal
Epistaxis Alteración del gusto Alteraciones de la lagrimación
Hipertensión Piel seca
Proteinuria Dermatitis exfoliativa
Advertencias y precauciones
Formación de fístulas no gastrointestinales
Eventos arteriales tromboembólicos (infarto de
miocardio, accidentes cerebrovasculares)
Hipertensión (crisis o encefalopatia)
Síndrome de leucoencefalopatía posterior
reversible
Síndrome nefrótico
Trombosis arterial
Reacciones durante la infusión
Advertencias por el riesgo Perforaciones GI
Hemorragia
Complicaciones de cicatrización
de la herida quirúrgica.
National Cancer Institute Common Toxicity
Criteria
Efecto adverso Grado1 Grado 2 Grado3 Grado4
Hipertensión Pre hipertensión
Sistólica 120-139
Diastólica 80-89
Estadio I
S 140-159
D 90-99
Recurrente o persistente
(>=24h)
Incremento de 20 en D
Intervención
monoterapia
Estadio II
S >= 160
D >=100
Intervención
Más de una droga
Amenaza la vida
Hipertensión
maligna transitoria
o persistente
Déficit neurológico
Crisis hipertensiva
Intervención
Urgente
Proteinuria < 1.0g/24h
UPCR <1
1.0-3.5 g/24h
UPCR 1-3.5
>3.5/24h
UPCR>3.5
Síndrome nefrótico
UPCR = Urine protein to creatinine ratio
Gynecol Oncol 2010. 117: 497-504
Recomendaciones para el manejo de Bvz (I)
Hipertensión Grado1
Grado2
Grado3
Grado4
Monitorizar semanalmente. Seguir con Bvz
Iniciar tratamiento; mantener Bvz sin HTA es sintomática
Escalar tratamiento antihipertensivo. Incrementar dosis de un agente o añadir
dos. Mantener Bvz hasta que HTA se asintomática Grado2
Suspender permanentemente el Bvz
Proteinuria Grado1
Grado2
Grado3
Grado4
Monitorizar cada 3 semanas y mantener Bvz
Mantener Bvz hasta que se resuelva a proteinuria G2. Considerar el uso de
convertidores de angiotensina y consultar a Nefrologia, Med Int
Suspender permanentemente el Bvz
Perforaciones
Gastrointestinales
Mantener el índice de sospecha cuando aparezca dolor abdominal o síntomas
obstructivos. Reposo digestivo y valorar realizar estudio baritado. En función
del pronóstico oncológico y PS considerar reparación quirúrgica. Manejo de
abcesos/drenajes (abiertos o percutáneos) y tratamiento antibiótico
Suspender permanentemente el Bvz
Recomendaciones para el manejo de Bvz (II)
Tromboembolismo arterial (Isquemia
cerebral transitoria, infarto
cerebrovascular, angina inestable,
elevación de troponina, infarto de
miocardio)
Administrar Bvz con precaución en pacientes >65 añosy/o historia
personal de trmoboemboismo arterial. Educar al paciente y
advertirle de los signos y que acuda a urgencias. Interconsultas a
especialistas en cardiología, neruología para evaluación y manejo
guiados. Cuidados de soporte
Suspender permanentemente el Bvz
Tromboembolismos venosaos
(Trombosis venosa profunda y
tromboembolismo pulmonar)
Mantener el Bvz hasta que se establezca el tratamiento
anticoagulante
Considerar retirar el Bvz en tromboembolismos complicados (fallo
en la adecuada anticoagulación, compromiso respiratorio)
Leucoencefalopatía posterior
progresiva
Control de la hipertensión. Medidas de soporte
Suspender permanentemente el Bvz
Recomendaciones para el manejo de Bvz (II)
Complicaciones de la cicatrización Retrasar el inicio del Bvz hasta 28 días después de la cirugía mayor o
hasta que se completa la ciatrización.
Retrasar una cirugía mayor, si es posible hasta 4-6 semanas desde la
última dosis de Bvz
La colocación o retirada de catéteres intraperitoneales vía endoscópica,
la toracocentesis o paracentesis no se consideran cirugía mayor
Descontinuar permanentemente el Bvz en caso de dehiscencia de
fascias.
Sangrado/hemorragias Usar el Bvz con precaución en pacientes con metastásis vaginal/rectal
Evitar el uso de Bvz en pacientes con epistaxis
Monitorizar el sangrado (epistaxis, sangrado vaginal) con exámen físico
y monitorización de la hemoglobina
Descontinuar permanentemente Bvz en pacientes con sangrado que
requieran transfusión aguda y/o medidas para control de la hemostasis
(embilización)