INFECCIONES RECURRENTESArnoldo Quezada L.

Las infecciones recurrentes en el niño pueden ser el síntoma más destacado para sospechar una inmunodeficiencia, pero también pueden presentarse en niños sin alteraciones de su competencia inmunológica. Un problema no resuelto aún es determinar la cantidad de infecciones que se puede considerar como normal a cierta edad. De seis a diez infecciones respiratorias altas por año, generalmente virales, son aceptadas como normales en los lactantes si evolucionan sin complicaciones. Cuando estas infecciones "normales" están entremezcladas con una o dos infecciones bacterianas pueden corresponder a una inmunodeficiencia o algún otro problema grave. Según algunos autores, dos infecciones bacterianas sistémicas (como sepsis, meningitis u osteomielitis) o tres infecciones respiratorias (neumonías, sinusitis, etc.) o infecciones bacterianas (celulitis, linfadenitis, otitis supurada) por año requieren una detallada investigación. En la observación de esta regla es importante tener en cuenta dos aspectos:Hay alergias respiratorias que parecen infecciones del tracto respiratorio, de tal manera que los padres de los enfermos o algunos profesionales de la salud pueden interpretar como infecciones a los episodios repetidos de síndrome bronquial obstructivo o de rinitis alérgica.Una misma infección crónica, que empeora cuando se interrumpe el tratamiento, puede parecer a los padres que se trata de una serie de infecciones. Esto es particularmente cierto cuando el motivo de consulta son sinusitis, otitis o infecciones cutáneas.Las infecciones respiratorias agudas (IRA) son una importante causa de morbimortalidad en la infancia. Las IRA bajas constituyen la principal causa de consultas pediátricas durante todo el año, correspondiendo al Síndrome bronquial obstructivo (SBO) la causa específica de consultas más importante en los servicios de atención primaria y servicios de urgencia infantiles en Chile; la neumonía es la primera causa de mortalidad infantil tardía.Cuando las infecciones respiratorias se presentan en forma repetida obligan al médico y al equipo de salud a identificar las causas y factores involucrados en su recurrencia. La alta prevalencia de los procesos bronquiales obstructivos no debería enmascarar otras causas tales como: malformaciones, cuerpo extraño, enfermedades de base como fibrosis quística, enfermedades neuromusculares, cardiopatías o defectos inmunológicos.

Mecanismos de defensa

Los mecanismos de defensa que posee el organismo para controlar la agresión y la invasión de agentes infecciosos se han agrupado en tres niveles de complejidad creciente: barreras anatómicas, respuesta innata y respuesta adquirida.Las barreras anatómicas están representadas por la piel, las mucosas y epitelios y los mecanismos especializados a este nivel. En el aparato respiratorio los mecanismos dependientes del epitelio y la mucosa comprenden la eliminación dependiente del transporte mucociliar y la filtración aerodinámica (expectoración, deglución); los reflejos como estornudos, tos, espasmo laríngeo y broncoconstricción; factores químicos antimicrobianos como lisozima, lactoferrina; la interferencia bacteriana ejercida por la flora comensal normal y fenómenos de antiadherencia ejercidos principalmente por la fibronectina.

La respuesta innata o natural corresponde a varios mecanismos humorales y celulares que involucran al proceso inflamatorio, a la fagocitosis, al sistema del complemento con sus diferentes fracciones biológicamente activas, a los reactantes de fase aguda, citoquinas, células “natural killer” y células que liberan mediadores tales como mastocitos y eosinófilos.La respuesta adaptativa o respuesta inmune propiamente dicha, depende de las células inmunocompetentes (linfocitos T y B), corresponde al nivel más elaborado de respuesta y posee ciertas características que son particulares: especificidad, diversidad, memoria, perfeccionamiento, autolimitación y discriminación. Con fines didácticos se puede dividir en respuesta específica humoral (inmunoglobulinas o anticuerpos) y respuesta celular mediada por linfocitos T y células accesorias.

Desarrollo de la respuesta inmune en el niño

El sistema inmunológico en el recién nacido (RN) tiene su anatomía intacta, es antigénicamente inexperto y está funcionalmente disminuido. Gracias al paso transplacentario el niño nace con niveles de inmunoglobulina G (IgG) en rangos del adulto, y la leche materna proporciona IgA local que migra hacia los compartimentos de mucosas, conjuntamente con células inmunes y otros factores de protección. El niño tiene la capacidad de desarrollar una respuesta inmune a antígenos desde el nacimiento, cuando pasa desde un ambiente intrauterino a un medio expuesto a diversos antígenos. Inicia su vida extrauterina con cierto repertorio de anticuerpos adquiridos desde la madre a través de la placenta, pero no todos los tipos de anticuerpos se transmiten. La lactancia es un componente esencial del desarrollo del sistema inmune en las primeras etapas de la vida; aporta inmunidad pasiva y activa al sistema inmune inmaduro de recién nacidos y lactantes, dando una protección inmune que puede ser prolongada.El recién nacido prematuro presenta varias alteraciones en sus mecanismos defensivos. En los lactantes hasta los 2 años existe normalmente una deficiente inmunidad celular, la respuesta inmune local incluidos los anticuerpos son también deficitarios y la respuesta a antígenos polisacáridos no se ha desarrollado adecuadamente. En RN de bajo peso se presentan ciertas fallas en la fagocitosis, especialmente frente a infecciones graves. La inmunidad varía según la edad del paciente, dado por los distintos grados de madurez que se va adquiriendo con el tiempo, lo que explica que las infecciones se manifiesten de diferentes formas en la clínica según la edad. El traspaso de IgG por la placenta se realiza principalmente en los últimos meses del embarazo. Un RN de pretérmino no recibe parte de este aporte de IgG, lo que explica su mayor susceptibilidad. La IgA secretoria, defensa importante contra virus respiratorios, es baja los primeros meses de vida, lo que explica en parte la mayor frecuencia de infecciones virales en los lactantes. La lactancia materna aporta IgA que podría compensar este déficit, y esto explicaría porque los niños alimentados al pecho tienen menor incidencia de infecciones, incluso para enfermedades graves como la enterocolitis necrotizante. La IgA, a diferencia de IgG e IgM que aumentan en forma rápida después del nacimiento, tiene un incremento lento, alcanzando los valores del adulto a los 7-8 años. Otros mecanismos de defensa contra virus son Interferón gama y linfocitos T. Los lactantes tienen defectos en la inmunidad celular lo que contribuye a la mayor incidencia de infecciones. Los lactantes no tienen la capacidad de responder a antígenos polisacáridos,

que forman parte de agentes como Hemophilus influenzae tipo b, neumococo y meningococo. Por eso se han elaborado las vacunas conjugadas para estas bacterias que logran respuestas en menores de 2 años. Contra agentes Gram (-) invasores es importante la IgM, que también es baja en niños pequeños.La respuesta inmune local tiene defectos en la memoria por lo que se requieren varias infecciones (respiratorias, digestivas) por el mismo agente para tener protección.La respuesta innata es insuficiente en prematuros y frente a infecciones graves los RN tienen defectos en los fagocitos.Los niveles de inmunoglobulinas séricas se modifican a lo largo de los primeros años y se puede decir en términos globales que el desarrollo completo de los mecanismos de defensa se alcanza alrededor de los 7 años de edad. Con respecto al desarrollo del tejido linfoide, que es mayor durante la infancia, se debe considerar que el timo, como parte de su evolución natural, tiende a ser proporcionalmente de mayor tamaño en los lactantes, lo que en una radiografía de tórax puede confundirse con atelectasias, neumonía o tumores. Así también las amígdalas tienden a ser de mayor tamaño.

El niño con infecciones frecuentes

La evaluación debería empezar con una historia en la que se prestará especial atención a la edad, sexo, antecedentes perinatales (prematurez, retraso en la caída del cordón), frecuencia, localización, severidad y complicaciones de las infecciones; presencia o ausencia de un intervalo libre de síntomas; microbiología de cualquier aislamiento y respuesta o falta de respuesta a la terapéutica antimicrobiana. Además deberán investigarse enfermedades subyacentes y tratamientos con fármacos inductores de inmunosupresión, manifestaciones clínicas de una enfermedad autoinmune, antecedentes de atopia, antecedentes quirúrgicos (tonsilectomía, esplenectomía, abscesos), reacciones adversas a medicamentos, vacunas y transfusiones. Entre los antecedentes familiares es importante averiguar casos de muerte precoz, infecciones severas, atopia, enfermedades autoinmunes, neoplasias linforeticulares, drogadicción o factores de riesgo para SIDA.En el examen físico deberá valorarse el peso y la talla para identificar una alteración del crecimiento o una reciente pérdida de peso y debe examinarse con especial atención la presencia de amígdalas y nódulos linfáticos, hepatoesplenomegalia, lesiones de piel, facies dismórfica y malformaciones asociadas (cardiacas, esqueléticas).Frente a niños con infecciones recurrentes, algunos autores han establecido cuatro tipos básicos de categorías diagnósticas: Niño probablemente sano. El crecimiento y desarrollo son normales, el niño está generalmente bien entre los episodios, el comienzo de la infección es reciente sin historia de cronicidad y a menudo la situación ambiental es nueva (ingreso a sala cuna, más hermanos). La mitad de los niños que consultan por infecciones recurrentes corresponden a este grupo y no se encuentra una alteración de su respuesta inmune. El número de infecciones consideradas normales en un niño menor de 2 años es muy variable y según algunos consensos el promedio va entre 4 a 8 infecciones respiratorias anuales, llegando a 12 episodios anuales si tienen hermanos mayores, asisten a guarderías o están expuestos a tabaquismo pasivos. En su mayoría las infecciones son virales; pueden presentar hasta 4 otitis media aguda y 4 infecciones gastrointestinales por año.

Niño alérgico. El crecimiento y desarrollo son generalmente normales, los episodios de enfermedad no son febriles y no responden a antimicrobianos, cada infección respiratoria se acompaña de tos irritativa y a menudo están presentes antecedentes familiares de atopia y algunos estigmas como arruga nasal alérgica, respiración bucal, facies adenoídea y tos crónica. Aproximadamente un 30% de los pacientes que presentan infecciones recurrentes tienen una enfermedad alérgica de base; en un centro especializado la principal causa de neumonía recurrente corresponde a niños con síndrome sibilancias/asma y la rinitis crónica es confundida con infecciones respiratorias altas recurrentes. Niño con enfermedad crónica o inmunosuprimido. Existe un retraso del crecimiento, las infecciones son continuas y el agente suele no identificarse, en el examen físico pueden aparecer anormalidades como distensión abdominal, estertores, hipocratismo digital o dermatitis. Las causas más frecuentes de inmunodeficiencia secundaria son leucemias, linfomas, otras neoplasias, tratamientos con inmunosupresores, uso de corticoides, trasplante, insuficiencia renal crónica, diabetes, síndrome de Down, infección por VIH, SIDA. En niños con infecciones recurrentes pulmonares y sinusales sobretodo si de malabsorción, anemia o pólipos nasales, debe descartarse fibrosis quística ya que su incidencia y prevalencia es mayor que las inmunodeficiencias primarias (IDP). Niño inmunodeficiente primario. Existe retraso del crecimiento, los ganglios linfáticos o amígdalas pueden estar ausentes, las infecciones son en múltiples sitios y de diferente tipo, pueden aislarse y cultivarse agentes inhabituales u oportunistas, las infecciones son graves y a menudo presentan complicaciones. Entre los numerosos síndromes de IDP existen 4 que son frecuentes, comparten manifestaciones clínicas en cuanto al predominio de infecciones respiratorias, se asocian con enfermedades alérgicas, tienen alteraciones de inmunoglobulinas o anticuerpos y en muchos casos tienen un curso benigno, como son la deficiencia selectiva de IgA, la hipogamaglobulinemia transitoria de la infancia, el déficit de subclases de IgG y la deficiencia de anticuerpos específicos. Todas requieren estudio y manejo por especialista. En los niños con IDP la mayor susceptibilidad a infecciones se puede expresar como: aumento en la frecuencia, mayor severidad y/o duración de los episodios, infecciones repetidas sin intervalo libre, mejoría incompleta entre los episodios, evolución crónica a pesar del tratamiento adecuado, dependencia de los antimicrobianos, complicación severa o inesperada e infecciones causadas por agentes no habituales u oportunistas.

Evaluación con exámenes

Para enfrentar esta decisión existen diferentes alternativas. Parece útil un esquema que consiste en descartar las causas anatómicas en aquellos enfermos con infecciones predominantemente de una localización, luego debe considerarse la presencia de una causa de inmunodeficiencia secundaria y aplicar el Puntaje de Hosking (Tabla 1) que pondera la gravedad, localización, etiología y frecuencia de los episodios infecciosos.En este esquema existe un grupo C en que destacan situaciones con alto puntaje que implican estudio rápido, ya que se trata de pacientes graves, con alta probabilidad de tener una inmunodeficiencia severa. Dentro de estas condiciones se encuentran los niños con linfopenia, con infecciones por agentes oportunistas, con rasgos fenotípicos o síntomas que se asocian a inmunodeficiencias congénitas o con antecedentes familiares de una

inmunodeficiencia con patrón de herencia conocida. Los pacientes que suman más de 20 puntos deberían ser sometidos a exámenes de laboratorio.

Tabla 1. Puntaje de HoskingFactor PuntajeA. Infecciones mayores: meningitis, septicemia, osteomielitis, neumonías que requieren hospitalización, etc. 8B. Infecciones menores en un periodo de 12 meses (por cada episodio) Infección respiratoria (IR) alta con fiebre y que interfiera con actividad (ausentismo escolar), rinitis 2 Amigdalitis, faringitis, laringitis 2 Otitis media aguda 3 Bronquitis u otra IR aguda baja sin hospitalización 3 Infección cutánea bacteriana superficial (impétigo) 4 Absceso estafilocócico 6 Diarrea acuosa persistente antes del año de edad 4 Hipertermia de origen desconocido 2C. Familiar de enfermo con ID primaria (IDP) que genéticamente puede tener el mismo defecto 18 Características clínicas no infecciosas de una IDP clásica 20 Neumonía por P jiroveci (oportunista) no relacionada a fármacos 20 Linfopenia menor de 1000xmm3 no relacionada con fármacos 20DEBEN EVALUARSE LOS NIÑOS CON PUNTAJE IGUAL O SUPERIOR A 20

Otros autores han sugerido iniciar la evaluación con exámenes considerando varios signos de alerta para la detección de inmunodeficiencias primarias (Tabla 2).

Tabla 2. SIGNOS DE ALERTA DE INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA PARA LATINOAMERICA

Dos o más neumonías en el último año Cuatro o más otitis en el último año Estomatitis recurrente o candidiasis por más de 2 meses Abscesos recurrentes o ectima Un episodio de infección severa: meningitis, septicemia, osteoartritis Infecciones intestinales recurrentes Alergia respiratoria Enfermedad autoinmune o colágeno-vascular Fenotipo clínico de inmunodeficiencia Historia familiar de inmunodeficiencia

En la figura 1 se muestra un flujograma de decisión para el nivel ambulatorio.

INFECCIONES RECURRENTES

Figura 1. Flujograma de decisiones

Una vez decidido el estudio en base a la historia, al examen físico y a un puntaje mayor de 20 en el esquema de Hosking, es necesario realizar exámenes generales: hemograma completo, cultivos y exámenes microbiológicos pertinentes destinados a la búsqueda etiológica de la infección y estudios radiológicos o por imágenes complementarios. El hemograma puede informar sobre alteraciones en las series roja o plaquetaria que se asocian con cuadros de inmunodeficiencia, pero principalmente sobre la cantidad de neutrófilos y linfocitos cuyas alteraciones pueden ser causa de la falla defensiva (neutropenias, linfopenias). La radiografía de tórax puede ser de utilidad en la evaluación inicial de la sombra tímica en enfermos con sospecha de deficiencia a ese nivel.En la evaluación de la respuesta innata y adaptativa es necesario efectuar pruebas de todos los componentes posibles: anticuerpos, inmunidad celular específica, proceso fagocítico y sistema del complemento. En una etapa inicial los exámenes recomendables son:

SOSPECHAR INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA:

- Leucemia, linfomas, cáncer- Inmunosupresores, corticoides- Transplante de órganos- Insuficiencia renal crónica- Diabetes- Síndrome de Down- VIH, SIDA- Otros

DERIVAR A INMUNOLOGO (estudiar Inmunodeficiencia Primaria)

EN EL MISMO SITIO (respiratorio)

EN DISTINTOS SITIOS

SOSPECHAR CAUSA ASOCIADA:

- SBO, Asma- RGE, Trastorno deglución- Cuerpo extraño- Enfermedades

neuromusculares- Fibrosis quística- Defectos metabólicos,

enzimáticos- Enfermedades intersticiales- Tumores

SOSPECHAR CAUSAS ANATÓMICAS:

- Malformaciones- Fístulas- Defectos ciliares

Puntaje de HOSKING > 20

estudio de la inmunidad celular: recuento absoluto de linfocitos, subpoblaciones linfocitarias y pruebas de transformación blástica (blastogénesis)

estudio de la inmunidad humoral: cuantificación de inmunoglobulinas, IgE total y eventualmente medición de anticuerpos específicos

estudio de la fagocitosis: NBT y estallido respìratorio estudio del complemento: C3 y C’H50.

Neumonía recurrente

Se define como dos o más episodios de dificultad respiratoria con condensación del parénquima pulmonar verificado con radiografía. Más recientemente se consideran dos episodios en un año o tres episodios en cualquier período. Existen numerosas condiciones asociadas con neumonía recurrente (NR):

Síndromes aspirativos (cuerpo extraño, reflujo gastroesofágico, enfermedades del Sistema Nervioso Central)

Malformaciones pulmonares y cardiovasculares Fibrosis quística Alteraciones obstructivas (SBO, asma bronquial, compresión extrínseca) Alteraciones secuelares (daño crónico pos viral) Inmunodeficiencias primarias y adquiridas Alteraciones metabólicas y enzimáticas Enfermedades intersticiales pulmonares Tumores

Los síndromes de obstrucción bronquial crónica o recidivante son causa muy frecuente de neumonías recurrentes y este tipo de enfermos deben ser bien diagnosticados y tratados adecuadamente por su enfermedad de base antes de sospechar un déficit inmunológico.

Deficiencia de anticuerpos específicos

En un grupo seleccionado de niños mayores de 2 años con infecciones respiratorias repetidas tales como neumonías, otitis medias y sinusitis, más aún si estas son causadas por agentes encapsulados o requieren tratamientos antimicrobianos frecuentes, en los cuales no se ha encontrado una causa subyacente y tienen niveles de inmunoglobulinas y subclases de IgG normales, sin otra inmunodeficiencia, se justifica el estudio de la respuesta a antígenos polisacáridos para investigar la posibilidad de una deficiencia de anticuerpos específicos.

TratamientoEn las inmunodeficiencias secundarias habrá que intentar la corrección o suspensión de la causa siempre que sea posible. Habrá que enfatizar las medidas de prevención tales como vacunación y uso de antimicrobianos si corresponde. En las inmunodeficiencias primarias existen indicaciones bien establecidas para el trasplante de médula ósea o de células progenitoras, la reposición con inmunoglobulina

intravenosa y el uso de citoquinas tales como interferones, interleuquinas y factores estimuladores de colonias.Los inmunoestimulantes orales pueden usarse en niños con infecciones a repetición en los cuales se ha descartado una inmunodeficiencia primaria y tienen alguna inmunodeficiencia secundaria o transitoria.

Referencias

Hosking C, Robertson D. The diagnostic approach to recurrent infections in childhood. Clin Immunol Allergy 1981;1:631-639

Carneiro-Sampaio MMS. Primary Immunodeficiencies in Latin America. ACI International 1999;11:157-161

Zenteno D, Quezada A. Inmunoestimulantes orales en enfermedades respiratorias infantiles. Pediatría al día 2007;23(5):38-42

Quezada A, Pérez MA, Rodríguez J, González R, Parietti M. Disfunción de leucocitos polimorfonucleares en neumonías recurrentes. Rev Chil Pediatr 1994;65(2):83-87

Quezada A, Maggi L, Pérez MA, Rodríguez J. Effect of antigen bacterial lysate on IgG and IgA levels in children with recurrent infections and hypogammaglobulinemia. J Invest Allergol Clin Immunol 1999;9(3):178-182

Quezada A, Norambuena X, Inostroza J, Trucco O, Rodríguez J, Montenegro C. Respuesta a antígenos polisacáridos en niños con infecciones respiratorias recurrentes. Rev Chil Pediatr 1999;70(6):544

Quezada A, Norambuena X, Ramos S, Gonzalez R, Chavez A, Gonzalez S. Non-X linked Hyper IgM syndrome with chronic interstitial pneumonitis. J Investig Allergol Clin Immunol 2000;10(6):375-379

Quezada A, Norambuena X, Bravo A, Castro-Rodriguez J. Recurrent pneumonia as warning manifestation for suspecting Primary Immunodeficiencies in children. J Investig Allergol Clin Immunol 2001;11(4):295-299

Stiehm ER. The four most common pediatric immunodeficiencies. J Immunotoxicol 2008;5:227–234

Whelan MA, Hwan WH, Beausoleil J, Hauck WW, Mcgeady SJ. Infants presenting with recurrent infections and low immunoglobulins: characteristics and analysis of normalization. J Clin Immunol 2006;26(1):7-11

Bossuyt X, Moens L, Van Hoeyveld E et al. Coexistence of (partial) immune defects and risk of recurrent respiratory infections. Clin Chem 2007;53(1):124–130

de Martino M, Ballotti S. The child with recurrent respiratory infections: normal or not? Pediatr Allergy Immunol 2007:18(Suppl. 18):13–18

Boyle RJ, Le C, Balloch A, Tang MLK. The clinical syndrome of specific antibody deficiency in children. Clin Exp Immunol 2006;146:486–492

Cheng YK, Decker PA, O’Byrne MM, Weiler CR. Clinical and laboratory characteristics of 75 patients with specific polysaccharide antibody deficiency syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;97:306–311

Slatter MA, Gennery AR. Clinical Immunology Review Series: An approach to the patient with recurrent infections in childhood. Clin Exp Immunol 2008;152:389–396

Aghamohammadia A, Moina M, Karimib A. Immunologic evaluation of patients with recurrent ear, nose, and throat infections. Am J Otolaryngol Head Neck Med Surg 2008;29:385–392