4. Agentes Antimicrobianos

AGENTES ANTIMICROBIANOS

VACUNAS ANTIMICROBIANAS

En el ámbito nacional o internacional, los programas de vacunación han conseguido los siguientes objetivos:

1. Protección de grupos de la población de los síntomas de tosferina, difteria, tétanos y rabia.

2. Control de la propagación del sarampión, parotiditis, rubeola e infección por el virus varicela-zoster, Haemophilus influenzae B (Hib)y Streptococcus pneumoniae.

3. Eliminación de la poliomielitis por virus de tipo salvaje en el hemisferio occidental, así como de la viruela en todo el mundo.

GENERALIDADES

• Junto a los programas de vacunación, también pueden tomarse medidas para prevenir la enfermedad al limitar la exposición de los individuos sanos a sujetos infectados (cuarentena) y eliminar el origen de la infección.

• Purificación del agua o el modo de contagio del agente infeccioso (p. ej., erradicación de mosquitos).

• Desde 1977, la viruela natural se ha eliminado gracias al éxito de un programa de la OMS en el que se combinaron la vacunación y la cuarentena.

Sin embargo, aún aparecen casos de enfermedades prevenibles con vacunas en los países en los que los programas de vacunación:

• 1) no existen o son excesivamente caros (países en vías de desarrollo), y

• 2) no reciben una atención adecuada (p. ej., EE. UU.).

Un ejemplo es el sarampión, el cual produce 2.000.000 de muertes anuales en el mundo como consecuencia del primer motivo y se observa con una frecuencia cada vez mayor en EE. UU. como consecuencia del segundo.

En 2007, Japón se ha convertido en un nido para el sarampión. Japón ha sufrido de un número récord de casos, y un número de universidades y otras instituciones en el país han cerrado en un intento de contener el brote.

En los años 1990, los gobiernos americanos, junto con la OPS, lanzaron un plan para erradicar las tres enfermedades para los que sirve la SPR - sarampión, paperas y rubéola - de la región.

GENERALIDADES

El sarampión endémico ha sido eliminado de Norte, Centro y Sudamérica; el último caso endémico en la región fue reportado el 12 de noviembre de 2002.

Los brotes siguen ocurriendo tras la importación de virus por ejemplo, en junio de 2006, hubo un brote en Boston que resultó de un residente que había viajado a India. En el 2005, hubo otro brote en una población no-inmunizada de Indiana e Illinois, transmitida por una niña de Indiana que visitó Rumania sin haber sido vacunada. En Míchigan, en el otoño de 2007, un caso confirmado de sarampión ocurrió en una niña que había sido vacunada y que aparentemente lo contrajo en el exterior. Hubo por lo menos otros 6 casos en los que se sospechó su presencia, todos entre niños que habían sido vacunados.

En agosto del año 2010, casos de sarampión en Argentina, los cuales se presumen que fueron contagiados por personas que asistieron a la Copa Mundial de fútbol de Sudáfrica 2010.

En agosto y septiembre de 2011 se confirmaron 7 casos en Barranquilla, Colombia, luego de muchos años sin aparecer brotes de la enfermedad. El gobierno colombiano inicio un plan de vacunación de 8 millones de dosis en las principales ciudades de la costa y Bogotá. Según declaraciones del gobierno se debió al tránsito de extranjeros en consecuencia de la Copa Mundial sub 20 de la FIFA Colombia 2011.

GENERALIDADES

TIPOS DE VACUNACIÓN• La vacunación pasiva consiste en la inyección de anticuerpos purificados o de suero con

anticuerpos para tratar o conferir una protección rápida y temporal a un sujeto.

• Los recién nacidos reciben inmunidad pasiva natural a partir de las inmunoglobulinas maternas que atraviesan la placenta o se encuentran en la leche.

• La vacunación activa es la que aparece cuando se estimula la aparición de una respuesta inmunitaria como respuesta a la exposición a un inmunógeno, sea la exposición a un agente infeccioso (vacunación natural) o mediante una exposición forzada a microorganismos o a sus antígenos con vacunas.

• En una exposición posterior al agente virulento se activa la aparición de una respuesta inmunitaria secundaria mas rápida y eficaz de protección de la persona expuesta o bien se generan anticuerpos que inhiben su propagación o actuación.

VACUNACIÓN PASIVA

La vacunación pasiva se puede utilizar con los siguientes objetivos:

1. Prevención de la aparición de enfermedad tras una exposición conocida (p. ej., pinchazo con una aguja con sangre contaminada por el virus de la hepatitis B).

2. Mejora de los síntomas de una enfermedad progresiva.

3. Protección de pacientes immunodeficientes.

4. Inhibición de la acción de las toxinas bacterianas y prevención de las enfermedades por ellas producidas (es decir, como tratamiento).

En la actualidad se dispone de preparados de inmunoglobulinas séricas obtenidas a partir de seres humanos o de animales (p. ej., el caballo) seropositivos que se utilizan como profilaxis de diversas enfermedades bacterianas y víricas.

La globulina sérica humana se prepara a partir de mezclas de plasma y contiene el repertorio normal de anticuerpos de un adulto.

Sin embargo, también existen preparaciones especiales de globulinas con un titulo elevado de anticuerpos contra el VHB, VVZ, el virus de la rabia y el del tétanos.

La inmunoglobulina humana es siempre preferible a la de origen animal, puesto que se asocia a un menor riesgo de aparición de una reacción de hipersensibilidad (enfermedad del suero).

VACUNACIÓN PASIVA

• El termino vacuna procede del virus de la vaccinia, un miembro menos virulento de la familia de los poxvirus que se utilizo para vacunar a las personas contra la viruela.

• Las vacunas clásicas se pueden dividir en dos grupos en función de la aparición de infección en la persona receptora (vacunas atenuadas, como la del virus de la vaccinia) o la ausencia de esta infección (vacunas muertas-inactivadas-de subunidades).

• Las vacunas de acido desoxirribonucleico (ADN) representan un nuevo método de vacunación en el que se inyecta ADN plasmidico en el musculo o la piel, el cual es captado por las células dendríticas, las células musculares o los macrófagos que expresan el gen como el inmunógeno de una infección natural.

• La vacunación con ADN estimula las respuestas inmunitarias mediadas por linfocitos T, que se pueden reforzar con antígeno para inducir una respuesta de anticuerpos maduros.

VACUNACIÓN ACTIVA

VACUNAS INACTIVADAS

• Las vacunas inactivadas emplean una gran cantidad de antígeno para conseguir una respuesta humoral protectora que no se asocie al riesgo de aparición de una infección por el patógeno.

• Las vacunas inactivadas se pueden obtener mediante la inactivación química (p. ej., formol) o térmica de las bacterias, las toxinas bacterianas o los virus, o bien mediante la purificación o síntesis de los componentes o las subunidades de los agentes infecciosos.

• Estas vacunas se suelen administrar con un adyuvante, que refuerza su inmunogenicidad.

• Se emplean vacunas inactivadas en mayor medida que atenuadas para conferir protección frente a la mayoría de las bacterias y los virus en los que no es posible llevar a cabo el proceso de atenuación, pueden originar una infección recurrente o presentan un potencial oncogénico.

• En general, las vacunas inactivadas son seguras, salvo en aquellas personas que presentan reacciones alérgicas a los componentes de la vacuna. Por ejemplo, muchas vacunas antivíricas son producidas en huevos y, por tanto, no pueden administrarse a las personas alérgicas a este alimento.

VACUNAS INACTIVADAS

INCONVENIENTES DE LAS VACUNAS INACTIVADAS

1. Habitualmente no consiguen una inmunidad de por vida.

2. La inmunidad puede ser solamente humoral sin participacion del componente celular (TH2).

3. La vacuna no provoca una respuesta local de IgA.

4. Es preciso administrar dosis de recuerdo.

5. Se deben utilizar dosis mayores.

Se distinguen tres tipos principales de vacunas bacterianas inactivadas:

• toxoides (toxinas inactivadas),

• con bacterias inactivadas (muertas) y

• con la cápsula o las subunidades proteicas de las bacterias.

La mayor parte de las vacunas antibacterianas protegen frente a la acción patógena de las toxinas.

Existen vacunas víricas inactivadas de los virus de la poliomielitis, la hepatitis A, la gripe y la rabia.

La vacuna de Salk frente a la poliomielitis (vacuna de la poliomielitis inactivada o IPV) y la vacuna antigripal se preparan mediante la inactivación de los viriones con formol.

VACUNAS INACTIVADAS

• Una vacuna de subunidades consta de los componentes bacterianos o víricos que suscitan una respuesta inmunitaria protectora. Las estructuras de superficie de las bacterias y las proteínas de fijación de los virus (cápside o glucoproteínas) provocan la aparición de anticuerpos protectores.

• La vacuna de la gripe inactivada esta constituida por una mezcla de cepas de virus cultivadas en huevos embrionados y posteriormente inactivada o sus subunidades proteicas (hemaglutinina y neuraminidasa). La vacuna se prepara cada año para conseguir protección frente a las cepas del virus que se espera amenacen a la población al año siguiente.

• Las vacunas contra Hib, Neisseria meningitidis, Salmonella typhi y Streptococcus pneumoniae se preparan a partir de polisacáridos capsulares. No obstante, habitualmente los polisacáridos poseen un escaso poder inmunogénico.

• La vacuna antimeningococica contiene los polisacáridos de los cuatro principales serotipos de la bacteria (A, C, Y y W-135).

VACUNAS INACTIVADAS

• La vacuna antineumococica contiene polisacáridos procedentes de 23 serotipos.

• Se ha autorizado la administración a lactantes y niños del complejo formado por el polisacárido de H. influenzae B (Hib) y el complejo portador del toxoide diftérico.

• Se ha desarrollado una vacuna conjugado neumococica de ≪ ≫ S. pneumoniae en la que un polisacárido procedente de las siete cepas con mayor prevalencia en EE. UU. se ha unido a una forma no toxica de la toxina diftérica.

• Esta vacuna se puede administrar tanto a lactantes como a niños pequeños.

VACUNAS INACTIVADAS

VACUNAS VIVAS ATENUADAS• Las vacunas vivas atenuadas se preparan con microorganismos dotados de una

escasa capacidad para provocar enfermedad (p. ej., microorganismos avirulentos o atenuados).

• Las vacunas atenuadas son especialmente útiles para conferir protección frente a las infecciones causadas por virus con envoltura, cuya resolución requiere la participacion de las respuestas inmunitarias de los linfocitos T.

• La inmunización conseguida mediante una vacuna atenuada remeda la infección natural en la medida en que la respuesta inmunitaria progresa a través de la aparición de una respuesta TH1, seguida de una respuesta TH2 y, finalmente, de respuestas inmunitarias humoral, celular y de memoria.

La inmunidad así adquirida suele persistir de por vida y, según la vía de administración utilizada, puede incluso simular la respuesta inmunitaria normal observada tras la exposición al agente infeccioso.

Sin embargo, las vacunas atenuadas presentan los tres problemas enumerados a continuación:

1. El virus vacunal puede resultar aun peligroso en personas inmunodeprimidas o mujeres embarazadas que carecen de los recursos inmunológicos suficientes para resolver incluso una infección vírica débil .≪ ≫

2. La vacuna puede convertirse en una forma vírica virulenta.

3. Es preciso mantener la viabilidad de la vacuna.

VACUNAS VIVAS ATENUADAS

Entre las vacunas atenuadas bacterianas figuran:

• La vacuna oral contra la fiebre tifoidea, cepa atenuada (Ty21a) de S. typhi;

• La vacuna BCG de la tuberculosis, bacilo de Calmette-Guerin, una cepa atenuada de Mycobacterium bovis; y

• La vacuna atenuada de la tularemia.

Las vacunas de virus atenuados están formadas por cepas menos virulentas (atenuadas) del virus de tipo salvaje, virus pertenecientes a otras especies con las que comparten determinantes antigénicos (vacuna para la viruela, rotavirus bovinos o del mono) o virus no virulentos obtenidos mediante técnicas de ingeniería genética.

Los virus de tipo salvaje se atenúan al crecer en huevos embrionados o en cultivos celulares a temperaturas no fisiológicas (32-34 o) y protegidos de las presiones selectivas de la respuesta inmunitaria del organismo anfitrión.


En estas condiciones, se selecciona o permite el crecimiento de cepas víricas (mutantes) portadoras de alguna de las siguientes características:

1) Menor virulencia, puesto que crecen con dificultad a 37 oC (cepas sensibles a la temperatura [p. ej., vacuna del sarampión] y cepas adaptadas al frio);

2) Ausencia de replicación correcta en cualquier tipo celular humano (mutantes con rango de anfitrión);

3) Imposibilidad de evitar el control inmunológico, o

4) Capacidad de replicación en un foco benigno , pero no de diseminación, fijación ≪ ≫ni replicación en el tejido diana afectado normalmente por la enfermedad (p. ej., la vacuna de la poliomielitis se replica en el tubo digestivo, pero no alcanza ni se replica en el cerebro).


• La primera vacuna (viruela) fue desarrollada por Edward Jenner. La idea de la vacuna le sobrevino cuando observo que el virus de la enfermedad llamada vacuna provocaba la aparición en el ≪ ≫ser humano de una infección benigna, tras lo cual confería una inmunidad protectora frente a la viruela.

• Una mezcla de rotavirus humanos y bovinos recombinados de forma genética son la base de la actual vacuna, que se administra para proteger a los lactantes frente al rotavirus humano.

• En los años 50, Albert Sabin desarrolló la primera vacuna oral contra la poliomielitis (VOP) a partir de virus atenuados. Cuando esta vacuna se administra por vía oral, se secreta IgA en el intestino y aparece IgG en el suero, lo que confiere protección a lo largo de toda la vía de infección normal del virus de tipo salvaje. Se trata de una vacuna económica, de administración sencilla y relativamente estable.

• Por otra parte, se han desarrollado vacunas de virus atenuados contra el sarampión, la parotiditis y la rubéola (las cuales se administran de manera conjunta en la llamada «vacuna triple vírica»), así como frente a la varicela-zóster y, recientemente, contra la gripe.


• La primera vacuna de virus atenuados contra el sarampión estaba formada por la cepa Edmonston B y fue desarrollada por Enders y cols.

• De igual modo, los virus de la vacuna contra la parotiditis (cepa de Jeryl Lynn) y de la vacuna contra la rubéola (cepa Wistar RA 27/3) se atenuaron a través de múltiples pases del virus por cultivos celulares.

• La vacuna de la varicela-zóster emplea la cepa Oka, un virus atenuado. La vacuna frente a varicela-zóster se administra junto con la vacuna MMR o se puede administrar una versión más potente en adultos para la prevención del zóster.

• Una nueva vacuna contra la gripe se administra por vía nasal con un pulverizador. A diferencia de la vacuna inactivada utilizada anteriormente, esta nueva preparación suscita respuestas celulares T y B junto a inmunidad mucosa.


ANTIBIÓTICOS

GENERALIDADES• El año 1935 fue importante en la historia de la quimioterapia de las infecciones

bacterianas sistémicas. Aunque ya antes se habían empleado antisépticos tópicos para prevenir el crecimiento de microorganismos, las infecciones bacterianas sistémicas no respondían a ningún agente disponible.

• En aquel año se demostró que el colorante rojo protosil confería protección a los ratones frente a la infección estreptococica sistémica y tenia efectos curativos en los pacientes afectados por este tipo de infecciones.

• Pronto se comprobó que el protosil se metaboliza en el interior del organismo para liberar p-aminobencenosulfonamida o sulfanilamida, cuya actividad antibacteriana se confirmo mas tarde.

• Estas observaciones relativas a la primera sulfa iniciaron una nueva era en ≪ ≫medicina.

• Finalmente se descubrió que determinadas sustancias (antibióticos) sintetizadas por microorganismos inhibian el crecimiento de otros microorganismos.

• Alexander Fleming refirió por vez primera la inhibición de la multiplicación de los estafilococos por el moho Penicillium.

• Preparo un concentrado a partir de un cultivo de ese hongo y demostró la notable actividad y ausencia de toxicidad del primer antibiótico, penicilina.

GENERALIDADES

• Posteriormente, en los años cuarenta y cincuenta se descubrieron la estreptomicina y las tetraciclinas, y este hallazgo se siguió con rapidez del de otros aminoglucosidos, penicilinas semisintéticas, cefalosporinas, quinolonas y otros antimicrobianos.

• Todos ellos ampliaron notablemente el espectro de enfermedades infecciosas que se podían prevenir o curar.

• Aunque el desarrollo de nuevos antibióticos antibacterianos se ha enlentecido en estos últimos anos, se han introducido algunas clases nuevas de fármacos, entre ellos los cetólidos (p. ej., telitromicina), las glicilciclinas (tigeciclina), los lipopéptidos (daptomicina), las estreptograminas (quinupristina-dalfopristina) y las oxazolidinonas (linezolida).

GENERALIDADES

• A pesar de la rapidez con que se han introducido nuevos agentes quimioterapéuticos, las bacterias han demostrado una notable capacidad para desarrollar resistencia a esos fármacos.

• La terapia antibiótica no representa el método de curación mágico para todas ≪ ≫las infecciones, si bien constituye un arma importante contra las enfermedades infecciosas.

• Es preciso reconocer que la resistencia a los antibióticos no es predecible en un gran numero de casos, por lo que el medico ha de basarse en su experiencia clínica para la selección inicial del tratamiento empírico.

GENERALIDADES

INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR

• Con mucho, el mecanismo más frecuente de actividad antibiótica es la interferencia con la síntesis de la pared celular bacteriana.

• Casi todos los antibióticos dotados de este mecanismo de acción se clasifican como β-lactámicos (p. ej., penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, carbapenémicos, monobactámicos e inhibidores de la β-lactamasa) debido a que comparten una estructura común de anillo β- lactámico.

• Como ejemplos de otros antibióticos que interfieren en la síntesis de la pared celular bacteriana cabe citar vancomicina, bacitracina y antimicobacterianos como isoniazida, etambutol, cicloserina y etionamida.

ANTIBIÓTICOS Β-LACTÁMICOS• El principal componente estructural de la pared celular bacteriana es la capa

de peptidoglucano.

• La estructura básica es una cadena de 10 a 65 residuos disacáridos formados por moléculas de N-acetilglucosamina que alternan con moléculas de ácido N-acetilmurámico.

• Estas cadenas se entrelazan entre sí mediante puentes peptídicos que confieren a la bacteria una cubierta rígida.

• Unas enzimas específicas, pertenecientes a una gran familia de serina proteasas, catalizan la formación de las cadenas y los puentes (p. ej., transpeptidasas, transglucosilasas, carboxipeptidasas).

• Estas enzimas reguladoras se denominan proteínas de unión a la penicilina (PBP) debido a que se pueden unir a los antibióticos B-lactámicos.

• Cuando las bacterias en proliferación se exponen a estos antibióticos, el fármaco se une a unas PBP específicas de la pared celular bacteriana e inhibe la formación de puentes entre las cadenas de peptidoglucano.

ANTIBIÓTICOS Β-LACTÁMICOS

A su vez este proceso activa ciertas autolisinas que degradan la pared celular y originan la destrucción celular. Por tanto, los antibióticos B-lactámicos generalmente actúan como fármacos bactericidas.

Las bacterias adquieren resistencia a los antibióticos B-lactámicos a través tres mecanismos generales:

1) evitando la interacción entre el antibiótico y la molécula diana de PBP;

2) modificando la unión del antibiótico a la PBP, y

3) hidrolizando el antibiótico mediante B-lactamasas.

El primer mecanismo de resistencia tan sólo está presente en bacterias G- (especialmente en el género Pseudomonas), ya que disponen de una membrana externa que recubre la capa de peptidoglucano.


• La penetración de los antibióticos B-lactámicos al interior de los bacilos G- requiere el paso a través de los poros situados en la membrana exterior.

• Los cambios en las proteínas (porinas) que forman la pared de los poros pueden modificar el tamaño o la carga de estos canales e impedir el paso del antibiótico.

• Igualmente, la resistencia puede aparecer como consecuencia de una modificación del antibiótico B-lactámico que se une a la PBP, lo cual puede llevarse a cabo a través de:

1) una sobreproducción de BPB (de forma infrecuente);

2) adquisición de una nueva PBP (p. ej., resistencia a meticilina en Staphylococcus aureus), o

3) modificación de una PBP existente mediante recombinación (p. ej., resistencia a penicilina en Streptococcus pneumoniae) o una mutación puntual (resistencia a penicilina en Enterococcus faecium).


PENICILINAS• Son fármacos muy eficaces y cuya toxicidad es muy baja.

• El compuesto básico es un acido orgánico con un anillo B-lactámico obtenido a partir de cultivos del moho Penicillium chrysoge-num.

• Cuando el hongo se cultiva mediante un proceso de fermentación, produce grandes cantidades de acido 6-aminopenicilanico (el anillo B-lactámico se fusiona con un anillo tiazolido).

• La modificación bioquímica de ese compuesto intermediario proporciona derivados con una menor inestabilidad en medio acido, una mayor absorción en el tubo digestivo, una mayor resistencia a las penicilinasas o un mayor espectro que abarca bacterias gramnegativas.

• Penicilina G se absorbe de forma incompleta por via oral, ya que es inactivada por el acido gástrico. Así pues, se usa principalmente por vía intravenosa en un numero limitado de infecciones producidas por microorganismos sensibles.

• Penicilina V es mas resistente al acido gástrico y constituye la forma oral de elección para el tratamiento de infecciones producidas por bacterias sensibles.

• Las penicilinas resistentes a penicilinasas, como METICILINA Y OXACILINA, se emplean en el tratamiento de infecciones producidas por estaficococos sensibles.

• El fármaco ampicilina fue la primera penicilina de amplio espectro, aunque su espectro de acción frente a bacilos G- se limita básicamente a los géneros Escherichia, Proteus y Haemophilus.

• Otras penicilinas (p. ej., carbenicilina, ticarcilina, piperacilina) son activas frente a una gama mas amplia de bacterias gramnegativas, como distintas especies de los géneros Klebsiella, Enterobacter y Pseudomonas.

PENICILINAS

• Se han combinado ciertas penicilinas con inhibidores de B-lactamasas.

• Los inhibidores de B-lactamasas (p. ej., acido clavulánico, sulbactam, tazobactam) son relativamente inactivos por si mismos, pero cuando se combinan con algunas penicilinas (p. ej., ampicilina, amoxicilina, ticarcilina, piperacilina) poseen actividad como tratamiento de algunas infecciones debidas a bacterias productoras de B-lactamasas.

• Los inhibidores se unen de forma irreversible a las B–lactamasas bacterianas susceptibles, inactivándolas (aunque no todas se unen a estos inhibidores) y permitiendo que el antibiótico al que se asocian actúe alterando la síntesis de la pared bacteriana.

PENICILINAS

CEFALOSPORINAS Y CEFAMICINAS• Las cefalosporinas son antibióticos B–lactámicos derivados del acido 7-

aminocefalosporanico (el anillo B-lactámico se fusiona con un anillo dihidrotiacina) que fueron aislados inicialmente a partir del moho Cephalosporium.

• Las cefamicinas están íntimamente relacionadas con las cefalosporinas, si bien contienen un radical de oxigeno en lugar de azufre en el anillo dihidrotiacina, lo que les confiere una estabilidad mayor frente a la hidrolisis por B-lactamasas.

• Mismo mecanismo de acción que las penicilinas, pero poseen un espectro antibacteriano mas amplio, son resistentes a muchas B-lactamasas y están dotados de unas propiedades farmacocinéticas superiores (como una semivida mas prolongada).

• Las cefalosporinas cuentan con una actividad frente a bacterias gramnegativas mayor que las penicilinas.

• Esta actividad varia en las diferentes generaciones de cefalosporinas. ≪ ≫

• La actividad de los antibióticos de espectro reducido de primera generación se limita básicamente a Escherichia coli, especies de Klebsiella, Proteus mirabilis y algunos cocos G+ sensibles a oxacilina.

• Muchos de los antibióticos de espectro ampliado de segunda generación son también activos frente a Haemophilus influenzae, los genero Enterobacter, Citrobacter, Serratia y algunos anaerobios, como Bacteroides fragilis.

CEFALOSPORINAS Y CEFAMICINAS

• Los antibióticos de tercera generación de amplio espectro y los de cuarta generación de máximo espectro disponen de actividad frente a la mayoría de enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa.

• Los antibióticos de máximo espectro ofrecen una mayor estabilidad frente a las B-lactamasas.

• No obstante, las bacterias gramnegativas han desarrollado rápidamente resistencia a la mayoría de cefalosporinas y cefamicinas (principalmente como consecuencia de la producción de B-lactamasas), lo que ha restringido significativamente el empleo de estos fármacos.

CEFALOSPORINAS Y CEFAMICINAS

OTROS ANTIBIÓTICOS -LACTÁMICOS• Otro grupo de antibióticos B-lactámicos son:

• Los carbapenémicos (p. ej., imipenem, meropenem, ertapenem) y

• Los monobactámicos (p. ej., aztreonam).

• Los carbapenémicos, grupo de antibióticos de amplio espectro, frente a prácticamente todos los grupos de microorganismos, con tan solo algunas excepciones (p. ej., se ha comunicado la existencia de resistencia en los estafilococos resistentes a oxacilina, algunas enterobacterias y Pseudomonas, y otros bacilos G-).

• Por el contrario, los monobactámicos son antibióticos de espectro reducido que únicamente son activos frente a bacterias G- aerobias.

• Las bacterias anaerobias y las G+ presentan resistencia a este grupo antimicrobiano. La ventaja de los antibióticos de espectro reducido radica en la posibilidad de utilizarlos en el tratamiento de microorganismos sensibles sin que ello conlleve ninguna alteración de la población bacteriana normal propia del paciente.

GLUCOPÉPTIDOS

• Vancomicina, obtenido a partir de Streptomyces orientalis, es un Glucopéptido complejo que interfiere en la síntesis de peptidoglucano de la pared celular de las bacterias G+ en fase de proliferación.

• Interacciona con el extremo D-alanina-D-alanina de las cadenas laterales de pentapeptido, lo cual provoca una interferencia estérica con la formación de puentes entre las cadenas de peptidoglucano.

• Se usa para tratar infecciones por estafilococos resistentes a oxacilina y otras bacterias G+ resistentes a antibióticos B-lactámicos.

• Carece de actividad frente a bacterias G-, ya que la molécula es excesivamente grande para atravesar los poros de la membrana exterior y alcanzar su diana de acción en el peptidoglucano.

• Algunos microorganismos presentan una resistencia intrínseca a vancomicina (p. ej., Leuconostoc, Lactobacillus, Pediococcus y Erysipelothrix), dado que su pentapeptido lateral terminal es un radical D-alanina-D-lactato que no se une a este antibiótico.

• Algunas especies de enterococo que contienen un terminal D-alanina-D-serina (como Enterococcus gallinarum, Enterococcus casselifl avus) también presentan resistencia intrínseca a vancomicina.

• Por ultimo, algunas especies de enterococos (en especial, Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis) han adquirido resistencia a vancomicina

GLUCOPÉPTIDOS

LIPOPÉPTIDOS• La daptomicina, un lipopéptido cíclico, producido por Streptomyces roseosporus, se

liga de forma irreversible a la membrana citoplasmática, lo que determina su despolarización y la perdida de los gradientes iónicos, lo que se traduce en la muerte celular.

• Tiene una potente actividad frente a las bacterias G+, pero las bacterias G- son resistentes a daptomicina porque el fármaco no puede atravesar la pared celular para llegar a la membrana citoplasmática.

• La daptomicina tiene una actividad buena frente a los estafilococos, los estreptococos y los enterococos resistentes a múltiples fármacos (incluidas las cepas resistentes a vancomicina).

POLIPÉPTIDOS• Bacitracina, un compuesto aislado a partir de Bacillus licheniformis, es un polipéptido que

se emplea en preparados administrados por via tópica (p. ej., cremas, pomadas, aerosoles) en el tratamiento de infecciones cutáneas por bacterias G+ (en especial, las debidas a Staphylococcus y Streptococcus del grupo A).

• G- son resistentes a este antimicrobiano.

• Inhibe la síntesis de la pared bacteriana. Puede dañar la membrana citoplásmica bacteriana e inhibir la transcripción del ARN.

• La resistencia a este antibiótico se debe probablemente a la falta de penetración en la bacteria.

• Las polimixinas conforman un grupo de Polipéptidos cíclicos derivados de Bacillus polymyxa.

• Se insertan en las membranas bacterianas de forma semejante a un detergente al interactuar con los lipopolisacárido y los fosfolípidos de la membrana externa, lo que comporta un aumento de la permeabilidad celular y provoca la muerte celular.

• Las polimixinas B y E (colistina) pueden ser nefrotóxicas. Su administración se ha limitado al tratamiento tópico de infecciones localizadas, como la otitis externa, las infecciones oculares y las infecciones cutáneas por microorganismos sensibles, aunque la colistina se emplea para el tratamiento de algunas infecciones sistémicas causadas por bacilos gramnegativos multirresistentes.

• Estos antibióticos disponen de actividad mayor frente a bacilos gramnegativos, ya que las bacterias G+ carecen de membrana externa.

POLIPÉPTIDOS

ISONIAZIDA, ETIONAMIDA, ETAMBUTOL Y CICLOSERINA

• Actúan a nivel de la pared celular y se emplean en el tratamiento de infecciones por micobacterias.

• Isoniazida (INH) posee actividad bactericida frente a micobacterias en fase de replicación activa.

• Aunque se desconoce su mecanismo exacto de acción, afecta la síntesis de acido micólico (se interrumpe la desaturación de los ácidos grasos de cadena larga y la elongación de los ácidos grasos y los lípidos hidroxilo).

• Etionamida, un derivado de la INH, también inhibe la síntesis de acido micólico.

• Etambutol interfiere en la síntesis de arabinogalactano en la pared celular.

• Cicloserina inhibe dos enzimas, la D-alanina-Dalanina sintetasa y la alanina racemasa, las cuales participan en la síntesis de la pared celular.

• La resistencia a estos cuatro antibióticos se debe fundamentalmente a la falta de penetración en la bacteria o a la modificación de sus dianas moleculares.

ISONIAZIDA, ETIONAMIDA, ETAMBUTOL Y CICLOSERINA

Actúan principalmente inhibiendo la síntesis de proteínas.

INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS

AMINOGLUCÓSIDOS• Se componen de aminoazúcares unidos mediante enlaces glucosídicos a un anillo aminociclitol.

• Los antibióticos estreptomicina, neomicina, kanamicina y tobramicina se aislaron inicialmente a partir del genero Streptomyces, mientras que gentamicina y sisomicina se obtuvieron a partir del genero Micromonospora.

• Por su parte, amikacina y netilmicina son derivados sintéticos de kanamicina y sisomicina, respectivamente.

• Inhiben la síntesis de proteínas mediante su unión irreversible a las proteínas ribosómicas 30S. Esta unión a los ribosomas tiene dos efectos: la producción de proteínas anómalas como resultado de una lectura incorrecta del ARN mensajero (ARNm), y la interrupción de la síntesis de proteínas a raíz de la separación precoz del ribosoma del ARNm.

• Los aminoglucosidos son antimicrobianos bactericidas como consecuencia de su habilidad para unirse irreversiblemente a los ribosomas.

• Por lo general se utilizan en el tratamiento de numerosas infecciones graves por bacilos G- (p. ej., Enterobacteriaceae, Pseudomonas y Acinetobacter) y algunos microorganismos G+.

• Su paso a través de la membrana citoplásmica es un proceso aerobio dependiente de energía, por lo que las bacterias anaerobias son resistentes a los aminoglucosidos y los gérmenes susceptibles en un ambiente anaerobio (p. ej., absceso) no responden al tratamiento.

• Los aminoglucosidos utilizados con mayor frecuencia son amikacina, gentamicina y tobramicina. Los tres se emplean como tratamiento de infecciones sistémicas producidas por bacterias gramnegativas sensibles.

AMINOGLUCÓSIDOS

• Amikacina posee la mejor actividad y con frecuencia se reserva al tratamiento de infecciones por bacterias gramnegativas resistentes a gentamicina y tobramicina.

• Aunque su uso no es generalizado, se ha utilizado estreptomicina como tratamiento de la tuberculosis, la tularemia y las infecciones estreptocócicas y estafilocócicas resistentes a gentamicina.

• Los microorganismos pueden desarrollar resistencia a la acción antibacteriana de los aminoglucosidos a través de cuatro mecanismos distintos:

1) Mutación del lugar de unión en el ribosoma,

2) Disminución de la captación por la célula bacteriana,

3) Aumento de la expulsión del antibiótico del interior de la célula

4) Modificación enzimática del antibiótico.

AMINOGLUCÓSIDOS

TETRACICLINAS• Son antibióticos bacteriostáticos de amplio espectro.

• Inhiben la síntesis proteica de la bacteria al unirse de forma reversible a la subunidad 30S del ribosoma, inhibiendo así la unión ARNt al complejo ribosoma 30S-ARNm.

• Las tetraciclinas (es decir, tetraciclina, doxiciclina, minociclina) disponen de actividad en el tratamiento de las infecciones causadas por especies pertenecientes a los géneros Chlamydia, Mycoplasma, y Rickettsia, así como por algunas otras bacterias G+ Y G-.

• Poseen un espectro de actividad semejante, diferenciándose sobre todo de otros antibióticos por sus propiedades farmacocinéticas (doxiciclina y minociclina se absorben con facilidad y presentan una semivida prolongada).

• La resistencia puede ser:

• Consecuencia de una disminución de la penetración de los antibióticos en el interior de la bacteria,

• La expulsión activa del antibiótico al exterior de la célula,

• La alteración de la diana molecular en el ribosoma o

• La modificación enzimática del antibiótico.

TETRACICLINAS

GLICILCICLINAS

• La tigeciclina, el primer representante de esta clase de antibióticos, es un derivado semisintéticas de minociclina.

• Inhibe la síntesis de proteínas de un modo similar a las tetraciclinas.

• Tigeciclina muestra una mayor afinidad de unión por el ribosoma y se ve menos afectada por la extravasación o modificación enzimática.

• Amplio espectro de actividad frente a las bacterias G+, G- y anaerobias, aunque Proteus, Morganella, Providencia y Pseudomonas aeruginosa suelen ser resistentes.

OXAZOLIDINONAS• Las oxazolidinonas son una familia de antibióticos de espectro reducido.

• Linezolida inhibe el comienzo de la síntesis proteica al interferir con la formación de un complejo de inicio formado por el ARNt, el ARNm y el ribosoma. Se une a la subunidad 50S del ribosoma, de forma que distorsiona el sitio de unión del ARNt y evita la formación del complejo de inicio 70S.

• Este mecanismo de acción es exclusivo de las oxazolidinonas, por lo que no existe resistencia cruzada con otros antibióticos inhibidores de la síntesis proteica.

• Linezolida dispone de actividad frente a todos los estafilococos, estreptococos y enterococos (incluso aquellas cepas con resistencia a penicilinas, vancomicina y aminoglucosidos).

• Dado que los enterococos multirresistentes son difíciles de tratar, el uso de linezolida se reserva generalmente para estas infecciones.

CLORANFENICOL• El cloranfenicol es un antibiótico de amplio espectro semejante al de las

tetraciclinas.

• No se emplea de modo frecuente en EE. UU. debido a que no solo interfiere en la síntesis proteica de las bacterias, sino que interrumpe también la síntesis de proteínas en la medula ósea del ser humano, lo que puede producir discrasias sanguíneas, por ejemplo, anemia aplásica (1 de cada 24.000 pacientes tratados).

• Ejerce su efecto bacteriostático con la unión reversible al componente peptidil transferasa de la subunidad ribosómica 50S, lo que inhibe la elongación peptídica.

MACRÓLIDOS

• Eritromicina, producido por Streptomyces erythreus, es el prototipo de esta familia de antibióticos

• La estructura básica consta de un anillo de lactona macrocíclico unido a dos azucares, desoxamina y cladinosa. Las modificaciones en la estructura del macrólido han dado lugar al desarrollo de nuevos farmacos, como azitromicina y claritromicina.

• Acción por medio de la unión reversible al ARNr 23S de la subunidad ribosómica 50S, lo cual inhibe la elongación polipeptídica.

• Son antibióticos bacteriostáticos con un amplio espectro de acción.

• Se han utilizado en el tratamiento de infecciones del aparato respiratorio debidas a los géneros Mycoplasma, Legionella y Chlamydia, así como en el tratamiento de infecciones por especies del genero Campylobacter y bacterias G+ en pacientes alérgicos a penicilina.

• Casi todas las bacterias G- presentan resistencia a los macrólidos. Los compuestos azitromicina y claritromicina se han empleado, asimismo, en el tratamiento de infecciones por micobacterias (p. ej., complejo Mycobacterium avium).

MACRÓLIDOS

CETÓLIDOS

• Los cetólidos son derivados semisintéticas de la Eritromicina, modificados para aumentar la estabilidad en ácidos.

• El único Cetólido disponible en este momento en EE. UU. es Telitromicina.

• Igual que sucede con los macrólidos, telitromicina se liga a la subunidad 50S del ribosoma y bloquea la síntesis de proteínas.

• Buena actividad frente a los estafilococos, Streptococcus pneumoniae, otros patógenos respiratorios (p. ej., Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis), bacilos G+ y algunos anaerobios.

• No muestra actividad frente a Bacteroides fragilis ni la mayor parte de los bacilos G- aerobios (p. ej., enterobacterias, Pseudomonas, Acinetobacter, Stenotrophomonas).

• Telitromicina también muestra una actividad buena frente a los patógenos intracelulares (p. ej., Legionella, Mycoplasma, Chlamydia,Chlamydophila), Rickettsia, Bartonella, Coxiella, Francisella y M. avium.

CETÓLIDOS

CLINDAMICINA• Clindamicina (el cual pertenece a la familia antimicrobiana de las lincosamidas) es un derivado

de lincomicina, inicialmente aislado de Streptomyces lincolnensis.

• Inhibe la elongación de las proteínas al unirse al ribosoma 50S. Inhibe la peptidiltransferasa al interferir en la unión del complejo aminoácido-acil-ARNt.

• Este fármaco es activo frente a estafilococos y bacilos G- anaerobios pero, por lo general, carece de actividad frente a bacterias gramnegativas aeróbicas.

• La metilación del ARN ribosómico 23S en la bacteria da lugar a la aparición de resistencias.

• Dado que tanto Eritromicina como Clindamicina pueden inducir esta resistencia enzimática (también mediada por plásmidos), existe resistencia cruzada entre estas dos clases antibióticas.

ESTREPTOGRAMINAS• Las estreptograminas conforman un grupo de péptidos cíclicos producidos por el genero

Streptomyces.

• Estos antibióticos se administran como una combinación de dos componentes, las estreptograminas del grupo A y grupo B, las cuales actúan de forma sinérgica para inhibir la síntesis proteica.

• En la actualidad, el antibiótico disponible de esta familia es quinupristina-dalfopristina.

• La molécula de dalfopristina se une a la subunidad ribosómica 50S e induce un cambio conformacional que facilita la unión de quinupristina. La primera molécula impide la elongación de la cadena peptídica, mientras que la segunda provoca la liberación prematura de las cadenas peptídicas por parte del ribosoma.

• Actividad frente a estafilococos, estreptococos y E. faecium (pero no E. faecalis).

INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS

QUINOLONAS• Antibióticos sintéticos que inhiben las enzimas topoisomerasa de ADN de tipo II (girasa)

o topoisomerasa de tipo IV, las cuales son necesarias para la replicación, la recombinación y la reparación del ADN.

• La primera quinolona utilizada en la clínica fue el ácido nalidíxico (resistencia al mismo).

• Ciprofloxacino, levofloxacino, gatifloxacino y moxifloxacino, poseen una excelente actividad frente a bacterias G+ y G-, aunque Pseudomonas, los estafilococos resistentes a oxacilina y los enterococos pueden desarrollar resistencia con cierta rapidez.

RIFAMPICINA Y RIFABUTINA

• Rifampicina, un derivado semisintético de rifamicina B producida por Streptomyces mediterranei, se une a la polimerasa de ARN dependiente de ADN e inhibe el inicio de la síntesis de ARN.

• Molécula bactericida frente a Mycobacterium tuberculosis y con una intensa actividad frente a cocos G+ aeróbicos, incluidos estafilococos y estreptococos.

• La rifampicina se usa frecuentemente en combinación con uno o mas antibióticos, ya que la resistencia puede aparecer de forma rápida.

• Por su parte, rifabutina, un antimicrobiano derivado de la rifamicina, posee un modo de acción y un espectro semejantes a los de rifampicina. Este antibiótico es especialmente activo frente a M. avium.

METRONIDAZOL

• Se empleo inicialmente como tratamiento oral de la vaginitis por Trichomonas.

• Sin embargo, se observo que también disponía de eficacia en el tratamiento de la amebiasis, la giardiasis y las infecciones graves por bacterias anaerobias (incluyendo las debidas a B. fragilis).

• No posee ninguna actividad significativa frente a las bacterias aeróbicas o anaeróbicas facultativas.

• Las propiedades antimicrobianas son consecuencia de la reducción de su grupo nitrógeno por parte de la nitrorreductasa bacteriana, lo cual da lugar a metabolitos citotóxicos que alteran la integridad del ADN bacteriano.

ANTIMETABOLITOS• Las sulfonamidas compiten con el acido p- aminobenzoico e impiden la síntesis de

acido fólico que requieren algunos microorganismos.

• Dado que los mamíferos no sintetizan acido fólico (necesario como una vitamina), las sulfonamidas no interfieren en el metabolismo de las células de mamífero.

• Trimetoprim interfiere en el metabolismo del acido fólico al inhibir la dihidrofolato reductasa, lo cual impide la conversión de dihidrofolato a tetrahidrofolato.

• Este proceso inhibe la formación de timidina, algunas purinas, metionina y glicina. Se usa con frecuencia en combinación con sulfametoxazol para formar un compuesto sinérgico que actúa en dos etapas de la síntesis de acido fólico.

• Dapsona y el acido p- aminosalicílico son también antifolatos útiles en el tratamiento de infecciones por micobacterias.

• Las sulfonamidas son activas frente a un amplio espectro de microorganismos G+ y G-, como Nocardia, Chlamydia y algunos protozoos. Las sulfonamidas de acción breve, como sulfisoxazol, son fármacos de elección para tratar las infecciones agudas de las vias urinarias causadas por bacterias sensibles, como E. coli.

• Trimetoprim-sulfametoxazol posee actividad frente a una gran variedad de microorganismos G+ y G-, y es el fármaco de elección en el tratamiento de las infecciones agudas y crónicas de vías urinarias.

• Esta combinación también es eficaz en el tratamiento de las infecciones por Pneumocystis carinii, las infecciones bacterianas de vías respiratorias bajas, la otitis media y la gonorrea no complicada.

ANTIMETABOLITOS

OTROS ANTIBIÓTICOS

• Clofacimina es un antibiótico lipofílico que se une al ADN de las micobacterias.

• Presenta una significativa actividad frente a M. tuberculosis, es un fármaco de primera elección en el tratamiento de las infecciones por Mycobacterium leprae, y como antibiótico de segunda elección en el tratamiento de infecciones por otras especies micobacterianas.

• El antimicrobiano denominado Pirazinamida (PZA) es activo frente a M. tuberculosis en condiciones de pH bajo, como las imperantes en el interior de los fagolisosomas.

• La forma activa de este antibiótico es el acido piracinoico, el cual se forma cuando PZA se hidroliza en el higado. No se conoce el mecanismo de accion de PZA.

4. Agentes Antimicrobianos

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