Malformación congénita:

defecto físico que afecta a la arquitectura

corporal, alteración de

morfogenésis. (Periodo

embrionario).

Deformación (Periodo fetal)

Disrupciones (Periodo fetal, destrucción)

Displasias: (alteración en la formación de los tejidos

(histogenésis), que se

manifiestan generalmente

con el crecimiento postnatal.

Defecto congénito es cualquier error del desarrollo (físico, psíquico, funcional, sensorial o motor). La frecuencia oscila entre el 2-3% de nacidos

Defecto congénito

Tipos de defectos congénitos

• Aislados (únicos/Secuencia)

• Polimalformados• Síndromes :

• Cromosómicos (70%)• Génicos: monogénicos, genes contiguos (20-25%)• Multifactoriales (5%)• Ambientales (5%)

Muchos defectos congénitos cursan con retraso mental, es decir, contribuyen en gran manera a la Discapacidad Intelectual (DI). En general distinguimos una DI sindrómica y no sindrómica. En función de ello, utilizamos unas técnicas u otras para su estudio y diagnóstico.

Tipos de defectos congénitos

Tipos de defectos congénitos

• Aislados (únicos/Secuencia)

• Polimalformados• Síndromes :

• Cromosómicos (70%)• Génicos: monogénicos, genes contiguos (20-25%)• Multifactoriales (5%)• Ambientales (5%)

Muchos defectos congénitos cursan con retraso mental, es decir, contribuyen en gran manera a la Discapacidad Intelectual (DI). En general distinguimos una DI sindrómica y no sindrómica. En función de ello, utilizamos unas técnicas u otras para su estudio y diagnóstico.

Nociones de genética

• Cromosoma: Corpúsculo intracelular, de forma alargada, constituido por una única molécula de ADN y proteínas, presente en el núcleo de todas las células eucariotas. Las células somáticas humanas tienen 23 pares de cromosomas (diploides) y las germinales sólo tienen 23 cromosomas (haploides)

• Genes: Regiones del genoma que codifican para proteínas (2% genoma)

• Exoma: Todas las regiones codificantes del ADN de un individuo

• ADN no codificante: No contiene información relevante para la síntesis de proteínas (98% del genoma). Contiene el ADN regulador (potenciador/silenciador). Controla la expresión génica, siendo fundamental para la diferenciación celular.

• Genoma: ADN codificante y no codificante

Técnicas diagnósticas: cariotipoTécnica citogenética convencional

Técnicas diagnósticas: cariotipoTécnica citogenética convencional

Técnica citogenética molecular: FISH(hibridación in situ fluorescente)

Técnica citogenética molecular: FISH(hibridación in situ fluorescente)

Síndrome de X frágil: Técnica de PCR

normal: 0 – 50 repeticionespremutación: 50 – 200 repeticiones. No metilados y productores de FMRPmutación completa: 200 – 2000 repeticiones.Metilados y no productores de FMRP

Síndrome de X frágil

Técnicas de genética molecular: MLPA (Multipleligation dependent probe amplification)

• Síndrome de Wiedemann Beckwith

Técnica de citogenética molecular:Array de CGH(Hibridación genómica comparada)

TBX5TBX3 NOS1

FBX

O2

1TE

SCFB

XW

8HR

K

Técnica de citogenética molecular:Array de CGH(Hibridación genómica comparada)

Microdeleción 3p.25.3

Microdeleción 17q21.31

Técnica de Array de CGH (hibridación genómica comparada)

Detecta disbalances de ADN por exceso o por defecto

Detectan los puntos de rotura de los cromosomas afectados en una traslocación

No detectan traslocaciones balanceadas

No detectan mosaicos ni poliploidias

No detectan mutaciones puntuales, en los Síndromes génicos hay que secuenciar el gen

La alta resolución de esta técnica pone de manifiesto variantes polimórficas cuyo significado es difícil de interpretar

Se pueden realizar en cualquier tejido, no precisan células vivas en división

Genética molecular: Secuenciación génica

• Secuenciación Sanger (1977): Es la tecnología convencional que detecta todo tipo de variantes genéticas, incluidas las de un solo nucleótido.

• Secuenciación de última generación (NGS), Secuenciación masiva (SM), resulta de los avances biotecnológicos e informáticos y permite detectar en un mismo experimento todos los tipos de variación genómica de una forma rápida, que disminuye el coste.

• La identificación de variantes genéticas a partir de las técnicas de SM consiste en detectar diferencias en la secuencia de ADN de un individuo al compararle con un ADN de referencia.

Síndrome de Kabuki: Mutación de novo en exon 34 del gen MLL2 ( KMT2D)

Secuenciación dirigida: panel de genes conocidospor causar un síndrome determinado

Síndrome de Kabuki: Mutaciones en MLL2 (12q13.12),KDM6A (Xp11.3) y un 30% sin identificar.

Síndromes genéticos de la vía RAS/MAPK (RASpatías)

Panel de genes asociados a trastorno

sindrómico del neurodesarrollo:

Diagnóstico: Coffin Siris (S. masiva)

Mutación en heterocigosis en el gen

ARID1B

Hallazgos de exoma, de grandes paneles de genes: Disparidad de fenotipos con afectación de los mismos genes, fenotipos similares con anomalías en genes diferentes que comparten una vía de desarrollo o un mecanismo de actuación común…

El S de CdL es una cohesinopatía. La cohesina interviene en la separación de las cromátides

Espectro asociado al complejo BAF: Los genes del complejo BAF actúan remodelando la cromatina en los nucleosomas y activan o reprimen la expresión génica. (ARID1B)

S de Boring Opitz: Mutación en heterocigosis en Gen ASXL1

S Kabuki: Mutación en el exón 34del gen MLL2/KMT2D

S de Rubinstein Taybi

Esquema diagnóstico de la DI

DI sindrómica

X- FRÁGIL, ARRAY CGHCARIOTIPO

Estudio específico según fenotipo(FISH, MLPA, Panel dirigido, ligadoa patología)

WES

DI no sindrómica