7° Reunión Científica AAEEH y 21°Reunión Anual de Unidades Centinela para Hepatitis Virales “...
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7° Reunión Científica AAEEH y 21°Reunión 7° Reunión Científica AAEEH y 21°Reunión
Anual de Unidades Centinela para Hepatitis Anual de Unidades Centinela para Hepatitis
ViralesVirales
“ Expandiendo horizontes para un Programa “ Expandiendo horizontes para un Programa
Nacional de Control”Nacional de Control”15 – 16 de octubre de 201215 – 16 de octubre de 2012
Hepatitis B: Tratamiento con análogos nucleós(t)idos
Dra. Nora FernándezHospital Británico de Buenos Aires
LAMIVUDINA100 mg/d
Nucleósidos análogos
TELBIVUDINA
600 mg/d
ENTECAVIR0.5 mg/d
Nucleótidos análogos
ADEFOVIR10 mg/d
TENOFOVIR245 mg/d
NAs
MECANISMOS DE ACCIÓN DE NAs
Inhibición de la transcripción reversa del ARN pregenómico
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
Prevención de progresión a cirrosis, descompensación,
HCC y muerte por enfermedad hepática
Supresión sostenida de la replicación viral
Mejoría histológica
Objetivo primario necesario
DNA HBV no detectable con DNA HBV no detectable con 1 año 1 año de de tratamiento tratamiento
*Por PCR (LMD ~ 50 IU/mL) excepto para algunos estudios con LAM.
Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.
HBeAg Positivos HBeAg Negativos
* H
BV
DN
A n
o d
ete
ctab
le
(%)
100
80
60
40
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0LAM ADV ETVLdT TDF
40-44
13-21
6760
76 60-7351-63
9088 93100
80
60
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20
0LAM ADV ETVLdT TDFPeg-
IFNPeg-IFN
25
63
Trials no comparativos, diferentes poblaciones de pacientes, diferentes diseños
Mejoría histológica con tratamiento con NAs a largo plazo
Media 6 añosn=57
Chang T, Hepatology 2010
ETV TDF n=344
28%
8%
Marcellin P, AASLD 2011
EL TRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVIENE LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD
Pacientes con fibrosis en puente /cirrosisLAM n=436, Placebo n=215
% c
on
pro
gre
sión
de l
a e
nfe
rmed
ad
*
Tiempo para progresión de la enfermedad (meses)
* Aumento de score Child-Pugh, insuficiencia hepática, o HCC
Liaw Y, N Engl J Med 2004
EL TRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVIENE LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD
Pacientes con fibrosis en puente /cirrosisLAM n=436, Placebo n=215
% c
on
pro
gre
sión
de l
a e
nfe
rmed
ad
*
Tiempo para progresión de la enfermedad (meses)
* Aumento de score Child-Pugh, insuficiencia hepática, o HCC
Liaw Y, N Engl J Med 2004
El efecto beneficioso del tratamiento
antiviral sobre la evolución de la
enfermedad es anulado si la
supresión antiviral no es sostenida
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
Objetivo virológico/serológico
Calidad del objetivo Impacto clínico
Objetivo ideal(remisión
completa y definitiva)
Pérdida del HBsAg ± antiHBs sostenida post-
tratamientoMejoría
histológica
Prevención de
complicaciones
Mejoría del pronóstico
MECANISMOS DE ACCIÓN DE NAs
Inhibición de la transcripción reversa del ARN pregenómico Carecen de efecto inmunomodulador, no afecta clearence de hepatocitos infectados No afectan directamente al DNA ccc, ni a la vía secretora del HBsAg
MECANISMOS DE ACCIÓN DE NAs
Inhibición de la transcripción reversa del ARN pregenómico Carecen de efecto inmunomodulador, no afecta clearence de hepatocitos infectados No afectan directamente al DNA ccc, ni a la vía secretora del HBsAg
Alta tasa de recaída con suspensión del tratamientoBaja tasa de clearence del HBsAg
Pérdida del HBsAg con tratamiento extendido Pérdida del HBsAg con tratamiento extendido en pacientes HBe Ag (+)en pacientes HBe Ag (+)
Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135;459-467. Gish R, et al. Gastroenterology. 2007;133:1437-1444. Heathcote J. AASLD 2008. Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD 2009. Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365:123-129.
2 3 66
100
80
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40
20
0
5 810
NA
EntecavirTenofovirPeginterferon
1 año 2 años 4 años
5
Trials no comparativos, diferentes poblaciones de pacientes, diferentes diseños
*Con supresión mantenida del HBV DNA
Paci
en
tes
(%
)
Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1011-1020. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Marcellin P, et al. AASLD 2008. Abstract 146. Shouval D, et al. J Hepatol. 2009;50:289-295. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Brunetto M, et al. EASL 2008. Abstract 683.
< 1 04
0
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80
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20
0< 1
9
NA 07
EntecavirTenofovirPeginterferon
Pérdida del HBsAg con tratamiento extendido Pérdida del HBsAg con tratamiento extendido en pacientes HBe Ag (-)en pacientes HBe Ag (-)
Trials no comparativos, diferentes poblaciones de pacientes, diferentes diseños
Paci
en
tes
(%
)
*Con supresión mantenida del HBV DNA
1 año 2 años 4 años
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
Objetivo virológico/serológico
Calidad del objetivo Impacto clínico
Objetivo ideal(remisión
completa y definitiva)
Pérdida del HBsAg ± antiHBs sostenida post-
tratamiento
Objetivo satisfactorio
Respuesta virológica sostenida post-tratamiento en pacientes Ag e (+) que seroconvierten y en Ag e (-)
Siguiente objetivo más deseable
Respuesta virológica mantenida durante el
tratamiento a largo plazo pacientes Ag e (-) y Ag e
(+) que no seroconvirtieron
Mejoría histológica
Prevención de
complicaciones
Mejoría del pronóstico
Tasa de seroconversión del HBeAg con Tasa de seroconversión del HBeAg con tratamiento extendido en pacientes tratamiento extendido en pacientes
HBeAg (+)HBeAg (+)
*Con supresión mantenida del HBV DNA Chang TT, et al. J Viral Hepat. 2009;16:784-789. Chang TT, et al. AASLD 2006. Abstract 109. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135;459-467. Heathcote J, et al. AASLD 2008. Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD 2009. Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365;123-129.
EntecavirTenofovirPeginterferon
Sero
con
vers
ión
HB
eA
g (
%)
21 2231
392926
1 año 2 años 4 – 5 años
100
80
60
40
20
0
22-2729-32
35
Trials no comparativos, diferentes poblaciones de pacientes, diferentes diseños
Seroconversión HBe es inestable y puede ocurrir
en presencia de replicación viral
persistente
DNA HBV no detectable con DNA HBV no detectable con 1 año 1 año de de tratamiento y tratamiento y con tratamiento con tratamiento
extendidoextendido
* < 300 – 4oo cop/ml.
HBeAg Positivos HBeAg Negativos
HB
V D
NA
no d
ete
ctab
le
(%)
100
80
60
40
20
0LAM ADV ETVLdT TDF
40-44
13-21
6760
76 60-7351-63
9088 93100
80
60
40
20
0LAM ADV ETVLdT TDFPeg-
IFNPeg-IFN
25
63
94*5 años
95*3 años 96*
4 años
99*4 años
Chang T, Hepatology 2010; Chang T, N Engl J Med 2006; Heathcote E, Hepatology 2010; Hepatology 2010
RESPUESTA VIROLÓGICA* A ETV Y TDF EN EL LARGO PLAZO EN LA VIDA REAL
* DNA HBV < 12 UI/ml
Pol S, Lampertico P, J Viral Hepat 2012
ENTECAVIR TENOFOVIR
Los NAs son drogas eficaces en obtener la Los NAs son drogas eficaces en obtener la supresión de la replicación viral a lo largo del supresión de la replicación viral a lo largo del
tiempo tiempo
Los NAs son drogas eficaces en obtener la Los NAs son drogas eficaces en obtener la supresión de la replicación viral a lo largo del supresión de la replicación viral a lo largo del
tiempo tiempo
¿Qué puede interferir en su eficacia?¿Qué puede interferir en su eficacia?
Los NAs son drogas eficaces en obtener la Los NAs son drogas eficaces en obtener la supresión de la replicación viral a lo largo del supresión de la replicación viral a lo largo del
tiempo tiempo
Los NAs son drogas eficaces en obtener la Los NAs son drogas eficaces en obtener la supresión de la replicación viral a lo largo del supresión de la replicación viral a lo largo del
tiempo tiempo
¿Qué puede interferir en su eficacia?¿Qué puede interferir en su eficacia?
Resistencia
ASPECTOS A CONSIDERAR EN EL TRATAMIENTO CON NUCLEÓS(T)IDOS ANÁLOGOS
Potencia Resistencia
Seguridad
ASPECTOS A CONSIDERAR EN EL TRATAMIENTO CON NUCLEÓS(T)IDOS ANÁLOGOS
Potencia Resistencia
Seguridad
Potencia
Supresión rápida y completa de la replicación viral
ASPECTOS A CONSIDERAR EN EL TRATAMIENTO CON NUCLEÓS(T)IDOS ANÁLOGOS
Potencia Resistencia
Seguridad
Resistencia• Resultante de mutaciones adaptativas del genoma HBV que reducen la susceptibilidad del virus al efecto inhibitorio de la droga
ASPECTOS A CONSIDERAR EN EL TRATAMIENTO CON NUCLEÓS(T)IDOS ANÁLOGOS
Potencia Resistencia
Seguridad
Resistencia• Resultante de mutaciones adaptativas del genoma HBV que reducen la susceptibilidad del virus al efecto inhibitorio de la droga• Barrera de una droga a la resistencia: nivel de dificultad con el cual se seleccionan esas mutantes resistentes
TASAS DE RESISTENCIA A NAs
CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA RESISTENCIA
Pérdida de beneficios clínicos
• Reversión en la mejoría histológica
• Menor chance de seroconversión del HBeAg
• Mayor progresión de la enfermedad
• Exacerbación severa en los pacientes cirróticos
• Riesgo de pérdida de injerto y muerte en pacientes con
trasplante hepático
Potencial impacto en salud pública
• Transmisión de cepas resistentes
• Mutación HBsAg y potencial falla en respuesta a vacuna
ASPECTOS A CONSIDERAR EN EL TRATAMIENTO CON NUCLEÓS(T)IDOS ANÁLOGOS
Potencia ResistenciaSeguridad
•Tolerabilidad• Efectos adversos• Adherencia
ASPECTOS A CONSIDERAR EN EL TRATAMIENTO CON NUCLEÓS(T)IDOS ANÁLOGOS
Potencia Resistencia
Seguridad
Determinantes de• elección del fármaco• monitoreo del tratamiento
ENTECAVIR Y TENOFOVIR SON LOS NAs DE ENTECAVIR Y TENOFOVIR SON LOS NAs DE
PRIMERA LÍNEA PARA LA MONOTERAPIAPRIMERA LÍNEA PARA LA MONOTERAPIA
• Potentes inhibidores de la replicación viral• Alta barrera a la resistencia
¿Cuándo tratar con NAs?
NAs como opción (vs IFN)
Hepatitis crónica activaCirrosis compensadaCoinfección HIV CD4 > 500
Elección Peg-IFN vs NAs según factores predictivos de respuesta y preferencia del paciente
NAs como elección
Contraindicaciones para IFN, o falta de respuesta, efectos secundarios, no deseado Necesidad de reducir rápidamente la CV
• cirrosis descompensada• coinfección HIV con indicación HAART• prevención o tratamiento de reactivación• embarazo• hepatitis aguda severa• trasplante hepático• trasplante renal, hemodiálisis?• Manifestaciones extrahepáticas: GN, PAN
Es necesario el monitoreo estricto del tratamientoEs necesario el monitoreo estricto del tratamiento
El monitoreo adecuado incluye El monitoreo adecuado incluye
• conocer definiciones de respuestaconocer definiciones de respuesta• evaluar la cinética viral con un método sensible (siempre evaluar la cinética viral con un método sensible (siempre el mismo) utilizado en los momentos apropiadosel mismo) utilizado en los momentos apropiados
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1
4
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5
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6
DN
A H
BV
(l
og
10 U
I/m
l)
TRATAMIENTO
3 6 9 12 15 Meses
Respuesta virológica: DNA HBV no detectable portécnica de PCR sensible LID
Evaluar DNA HBV sérico cada 3 – 6 meses
según
• NA utilizado
• Severidad de la enfermedad hepática
CINÉTICA VIRAL INTRATRATAMIENTORespuesta virológica
LID: límite inferior de detección
PREDICTORES DE REPUESTA AL TRATAMIENTO CON NAsPretratamiento:
• Carga viral baja (< 2 x 10 UI/ml)• ALT elevada• Alto score de actividad histológica
Genotipo HBV no influye la respuesta
Intratratamiento:
• DNA HBV (-) a 24 o 48 sem (según NA) RV mantenida y seroconversión HBeAg
• Reducción de HBsAg en pacientes Atg e (+) puede identificar pacientes que perderán el HBeAg o el HBsAg
8 Mayor seroconversión
HBeAg
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DN
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I/m
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TRATAMIENTO
3 6 9 12 15 Meses
Falla primaria de respuesta Caída < 1 log
CINÉTICA VIRAL INTRATRATAMIENTOFalla primaria de la respuesta
Resistencia vs Falta de adherencia
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BV
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I/m
l)
TRATAMIENTO
3 6 9 12 15 Meses
Falla primaria de respuesta Caída < 1 log
• chequear adherencia• genotipificar cepas HBV para identificar mutantes• cambio temprano de estrategia
CINÉTICA VIRAL INTRATRATAMIENTO
Falla primaria de la respuesta
Resistencia vs Falta de adherencia
ADF: 10 -20%ETV 1% TDF 2,5% (Vida real)
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DN
A H
BV
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10 U
I/m
l)
TRATAMIENTO
3 6 9 12 15 Meses
Respuesta virológica parcial
Caída > 1 log 12 sem
DNA HBV detectable a 6
meses
• comprobar adherencia• Se asocia con - mayor resistencia - menor chance RV mantenida - menor seroconversión HBeAg
LID
CINÉTICA VIRAL INTRATRATAMIENTO
Respuesta virológica parcial
RESPUESTA VIROLÓGICA PARCIAL(trials de registro)
Lampertico P, J Hepatol 2009
Siempre chequear adherencia !!!!
RESPUESTA VIROLÓGICA PARCIAL(trials de registro)
Lampertico P, J Hepatol 2009Lampertico P, J Hepatol 2012
Siempre chequear adherencia !!!!
En vida real* ETV 12% TDF 15%
* 80 % HBeAg (-)
RESPUESTA VIROLÓGICA PARCIAL
Cambiar a NA más potente preferentemente sin R cruzada
Lampertico P, J Hepatol 2009EASL Guidelines 2012
RESPUESTA VIROLÓGICA PARCIAL
• Mantener el mismo NA si DNA HBV sigue en descenso• Agregar otra droga, especialmente si no hay descenso del DNA HBV
Lampertico P, J Hepatol 2009EASL Guidelines 2012
RESPUESTA VIROLÓGICA PARCIAL
• Mantener el mismo NA si DNA HBV sigue en descenso• Agregar otra droga, especialmente si no hay descenso del DNA HBV
Lampertico P, J Hepatol 2009EASL Guidelines 2012
• 81% con ETV alcanzan la RV
con prolongación del tratamiento
• sin desarrollo de resistencia
• RV asociada a
- DNA HBV< 1000 UI/ml en
sem 48
- curva descendente de CV
Zoutendijk R, Hepatology 2011
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DN
A H
BV
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og
10 U
I/m
l)
TRATAMIENTO
3 6 9 12 15 Meses
Breakthrough virológico
1 log
Resistencia / falta de adherencia
• Confirmar• Adecuar el tratamiento tempranamente
CINÉTICA VIRAL INTRATRATAMIENTO
Recaída (breakthrough) virológico
BREAKTHROUGH VIROLÓGICO
Vida real ETV 4% TDF 2%Resistencia <1%
Lampertico P, J Hepatol 2012
RECAÍDA (BREAKTHROUGH) VIROLÓGICO
Implicancia según NA utilizado
BV confirmado en paciente naïve adherente::• Resistencia• Test R genotípica no es imprescindible BV confirmado
en paciente naïve:• Mala adherencia
¿Qué nos debe alertar sobre el riesgo de desarrollar resistencia?
Mayor riesgo:
• alto nivel de HBV DNA basal
• lenta declinación en DNA HBV sérico
• tratamiento previo subóptimo con NAs
¿Cómo manejar adecuadamente la resistencia?
• Monitoreo de DNA HBV para detección temprana (antes de la recaída bioquímica i.e. elevación de ALT)
• Idealmente identificar patrón de mutantes resistentes para adaptar estrategia terapéutica
• Cambio precoz en tratamiento: droga potente sin resistencia cruzada con droga previamente utilizada
• Test sensible (PCR – RT)
• Usar siempre el mismo método
• Adaptar frecuencia a
- severidad de la enfermedad
- perfil de resistencia de la droga
utilizada
• Test sensible (PCR – RT)
• Usar siempre el mismo método
• Adaptar frecuencia a
- severidad de la enfermedad
- perfil de resistencia de la droga
utilizada
RECAÍDA VIROLÓGICA (breakthrough) Y FALTA DE ADHERENCIA AL TRATAMIENTO
CON NAs• 38% de los episodios de recaída virológica se deben a falta de adherencia (test de mutaciones resistentes negativo)
% pacientes con recaída virológica
100%adherencia en 3
encuestas
<100%adherencia en 1/3 encuestas
<100%adherencia en ≥ 2/3 encuestas
Mayor % de falta de adherencia en encuestas anónimas que en reporte al médico tratante
Hongthanakorn Ch, Hepatology 2011Chotiyaputta W, J Viral Hepat 2012
IMPACTO DE LA FALTA DE ADHERENCIA AL TRATAMIENTO CON NAs
• Falta de adherencia es causa importante de falla de tratamiento, respuesta virológica parcial y breakthrough virológico
• Su comprobación es esencial para - el inicio precoz de tratamiento de rescate (resistencia) - evitar cambios terapéuticos innecesarios (falta de adherencia)
• Importancia de - educación del paciente - monitoreo de DNA HBV durante el tratamiento
¿Cuándo es posible suspender el tratamiento con NAs?
Es posible en pacientes HBeAg (+)
• Tratados con NAs potentes con alta barrera a
resistencia
• Pacientes con seroconversión durable del HBeAg
(período de consolidación)
Tasa acumulada de recaída
(%)
Tratamiento adicional < 12 meses
Tratamiento adicional >12 meses
Años de seguimiento Lee HW, Hepatology 2010
61%
9%
¿Cuándo es recomendable mantener el tratamiento con NAs?
• En pacientes HBe Ag (+) que no pierden HBeAg
y
• En pacientes HBeAg (-)
• En pacientes con cirrosis
Puede suspenderse si hay
pérdida sostenida del HBsAg
(12 meses de
consolidación)
Excepcional!!!
EFECTOS ADVERSOS DE NAsSEGURIDAD A LARGO PLAZO DE ETV
trials clínicos n= 1051
EFECTOS ADVERSOS DE NAsSEGURIDAD A LARGO PLAZO DE ETV
En vida real:< 1 % cretinina y/o < 2mg /dl P sérico proteinuria significativa
trials clínicos n= 1051
Lampertico P, J Hepatol 2012
EFECTOS ADVERSOS DE NAsSEGURIDAD A LARGO PLAZO (4 años)DE TDF
EFECTOS ADVERSOS DE NAsSEGURIDAD A LARGO PLAZO (4 años)DE TDF
En vida real:~ 1 % cretinina y/o < 2mg /dl P sérico proteinuria significativa
Lampertico P, J Hepatol 2012
EFECTOS ADVERSOS RENALES DE NAs
• Determinación de creatinina sérica y clearence de creatinina
basal
• Ajuste de dosis en pacientes con clearence < 50 ml/min
• Monitoreo de función renal /P sérico con frecuencia ajustada
al riesgo
Factores de riesgo de injuria renal:
• cirrosis descompensada
• clearence de creatinina < 60 ml/min
• hipertensión arterial mal controlada
• proteinuria
• diabetes mal controlada
• glomerulonefritis activa
• drogas nefrotóxicas concomitantes
• trasplante de órganos sólidos
TRATAMIENTO CON NAs EN CIRROSIS DESCOMPENSADA• Candidatos a trasplante: Tratamiento en centros especializados
• Indicación de tratamiento independientemente del nivel de
DNA HBV
• Tratamiento de por vida
• ETV y TDF son las drogas más efectivas y seguras
• Acidosis láctica descripta con ETV y MELD > 20 (Monitoreo
cercano!)
• Puede haber mejoría clínica a 3-6 meses de tratamiento
• Si el paciente ya no se beneficia clínicamente, continuar el
tratamiento para reducir el riesgo de recurrencia postrasplante
Liaw Y, Hepatology 2011Lange C, Hepatology 2009Papatheodoridis G, Liver Int 2009
Evitar la reactivación que puede ser fatal!!
TRATAMIENTO CON NAs EN COINFECCIÓN CON HIV
Indicación de tratamiento HBV se basa en los mismos parámetros que en la monoinfección
• Se recomienda tratamiento dual temprano (HIV-HBV)
• TDF combinado con Emtricitabina o LAM (drogas de acción dual)
Tratamiento HBV previo a HAART en pacientes con CD4 >
500/ml:
• ADF o LdT (sin acción sobre HIV)
• Si DNA HBV es detectable a los 12 meses, iniciar
tratamiento dual
HEPATITIS B AGUDA SEVERA / FULMINANTE
• Evaluación para trasplante (no demorar en espera de respuesta!!)
• Escasos reportes muestran beneficio con LAM
• Distinción con reactivación es dificultosa
Recomendación
• ETV o TDF
• Hasta 3 meses de seroconversión a anti-HBs o por lo
menos 12 meses de seroconversión del HBe sin pérdida
del HBsAg
NAs EN EMBARAZO
Prevención de transmisión perinatal
• en madres con DNA HBV > 10 6-7 UI/ml, HBeAg (+)
• TDF, LdT o LAM
• suspender dentro de los 3 meses post alumbramiento
Drogas categoría B: TDF y LdT
En pacientes en las que no puede postergarse el
tratamiento o se hallan bajo tratamiento
• Iniciar o cambiar a TDF
En pacientes en las que no puede postergarse el
tratamiento o se hallan bajo tratamiento
• Iniciar o cambiar a TDF
NAs EN LA PREVENCIÓN DE LA REACTIVACIÓN POR TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR O
QUIMIOTERAPIA Pacientes HBsAg (+) independientemente del nivel de DNA
HBV y
Pacientes HBsAg (-), anti-core HBV (+) , con DNA HBV
detectable
• LAM si CV < 2000 UI/ml y tratamiento IS será de corta
duración
• ETV o TDF si CV es alta o el tratamiento IS será
prolongado o reiterado
• Mantener hasta 12 meses post IS
Pacientes HBsAg (+) independientemente del nivel de DNA
HBV y
Pacientes HBsAg (-), anti-core HBV (+) , con DNA HBV
detectable
• LAM si CV < 2000 UI/ml y tratamiento IS será de corta
duración
• ETV o TDF si CV es alta o el tratamiento IS será
prolongado o reiterado
• Mantener hasta 12 meses post IS
Tratar con LAM
• Anti-core HBV (+) aislado anti HBs (-), o en quienes no
puede monitorearse DNA HBV que recibirán
• TMO, Rituximab o tratamiento oncohematológico
combinado
Tratar con LAM
• Anti-core HBV (+) aislado anti HBs (-), o en quienes no
puede monitorearse DNA HBV que recibirán
• TMO, Rituximab o tratamiento oncohematológico
combinado