7FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS - Facultad de … · - Directos: Péptidos naturales (TAP, Antistatin)...

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Introducción

El embolismo pulmonar (TEP) siguesiendo una de las primeras causas demuerte después de determinada cirugíaortopédica. Su frecuencia varía entre el0,3 y el 1,7% en pacientes sometidos acirugía electiva de cadera y entre el 4 yel 7% en pacientes operados de fracturade cadera. Por este motivo, el objetivode toda profilaxis de la trombosis venosaprofunda (TVP) será, a corto plazo, lareducción del riesgo de embolia pulmo-nar (que puede ser fatal) y, a largo plazo,la del síndrome post-flebítico, un pro-ceso crónico que puede cursar con ulce-raciones cutáneas e insuficiencia venosa,ambas muy molestas para el enfermo.

La profilaxis primaria ideal deberíaser efectiva y segura, especialmente res-pecto a las complicaciones hemorrági-cas, libre de efectos locales clínicamentesignificativos y ser bien aceptada por elenfermo, la enfermería y el médico.Además, debería ser fácil de administrar,no necesitar monitorización y ser coste-efectiva, demostrando que la prevenciónprimaria de la TVP salva vidas y resultaal fin barata (Tabla 1).

Todavía no se ha conseguido el anti-trombótico ideal, pero los nuevos fárma-cos que se van introduciendo van

camino de serlo. Es muy importante quelos nuevos antitrombóticos eliminen ominimizen el riesgo hemorrágico y lasinteracciones con sistemas defensivoscomo el Factor plaquetario 4 (FP4), queproduce la temible trombocitopeniainducida por la heparina (HIT). La inci-dencia de estas complicaciones ha dismi-nuido mucho con las heparinas de bajopeso molecular (HBPM)1,2 pero pareceser que los nuevos antitrombóticos desíntesis las disminuyen todavía más, almenos la trombocitopenia inducida.

ESTADO ACTUAL DE LOSFÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS7

1. Efectivo por vía oral y/o parenteral2. Inicio rápido de acción3. Cesación rápida de su efecto4. Ausencia de toxicidad5. Mínimos efectos secundarios6. Que no tenga acción acumulativa7. Que tenga un efecto predecible en

función de la dosis8. Que no necesite monitorización9. Que tenga antídoto10. Que no interfiera con la anestesia

espinal11. Que sea barato

TABLA 1.Criterios del antitrombótico ideal.

Modificado de Bergqvist D. (1997)3

J. Granero, JM. Soler, JA. Ruiz y M. Llabrés

ACTUALIZACIÓN EN LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA

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La búsqueda del antitrombóticoideal está detrás del gran empuje de lainvestigación básica en este campo en elmomento actual, y constituye una ten-dencia clara de la tromboprofilaxis enun futuro muy inmediato (Tabla 2). Unproblema de la investigación con nue-vos fármacos antitrombóticos para pre-venir el TEP, lo constituye el hecho deque deben compararse con alguno delos ya establecidos como efectivos, espe-cialmente con las HBPM, porque noresulta ético hacer grupos control sintratamiento o con placebo, lo que llevaa necesitar un número muy importantede enfermos y a diseñar ensayos clínicosmuy extensos, largos y costosos.

Además, el diagnóstico debe hacersetodavía por flebografía, aunque seestán introduciendo cada vez más enlos estudios de valoración de fármacosel screening diagnóstico por Eco-Doppler o por Resonancia MagnéticaNuclear y a pesar de que la TVP asin-tomática (flebográfica) sea cada vezmás considerada como clínicamentepoco significativa4 pero paso previonecesario, puesto que es evidente quesin TVP no hay embolia pulmonar y,por tanto, la disminución de la fre-cuencia de aquélla debe implicar nece-sariamente la disminución en la fre-cuencia de ésta.

En el capítulo que ahora se inicia,vamos a desarrollar la que sería una cla-sificación actual de los fármacos anti-trombóticos (Tabla 3), tanto los queestán ya en el mercado como los queestán todavía en fases diversas de suexperimentación, con una breve des-cripción de las estrategias que los justi-fican y de sus propios mecanismos deactuación. Como se observa en la Tabla3 y se explicará más adelante, esta cla-sificación podría resumirse en fármacosinhibidores de la trombina (indirectosy directos), fármacos inhibidores delFactor Xa (también directos e indirec-tos), inhibidores de otros factores de lacoagulación, aceleradores de las víasanticoagulantes endógenas y fármacosmoduladores de la actividad fibrinolí-tica. Para entender sus respectivosmecanismos de acción, expondremosde forma clara y resumida los diferen-tes pasos de la cascada de la coagula-ción y sus mecanismos reguladores, sinlo cual no es posible entender los obje-tivos específicos de los nuevos fármacosde diseño.

1. Mejorar la valoración de los riesgos pre-quirúrgicos

2. Incrementar la eficacia y la seguridad connuevos fármacos antitrombóticos desíntesis química, tecnología recombinanteo anticuerpos monoclonales

3. Fomentar el uso combinado de métodosmecánicos y métodos farmacológicos

4. Fomentar la anestesia regional5. Mantener la profilaxis después del alta y

en pacientes ambulatorios6. Eliminar la necesidad de monitorización

y control7. Identificar y tratar mejor los pacientes

de alto riesgo usando modelos deestratificación del riesgo

8. Reconocer o descubrir los pacientesafectos de trombofilia congénita oadquirida

9. Buscar fármacos sintéticos con unamayor especificidad de acción

TABLA 2.Tendencias de la tromboprofilaxis.

ESTADO ACTUAL DE LOS FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS

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La cascada de la coagulación

La coagulación es iniciada por elFactor Tisular (TF), que procede de lascélulas no vasculares de los tejidos quese lesionan, por ejemplo, en una inter-vención quirúrgica (vía extrínseca).Este TF se une al Factor VIIa plasmá-tico y, en presencia de Calcio, formaun complejo (el Complejo TF / VIIa)

que activa tanto al Factor IX como alFactor X, lo que lleva a la generaciónde Factor IX activado (Factor IXa) yFactor X activado (Factor Xa).

El Factor IX activado se producetambién por la activación del llamadosistema intrínseco de la coagulación, ini-ciado por la activación del Factor XII(Factor XIIa). Como se observa en laFigura 1, el Factor IXa se une al FactorVIIIa y a los fosfolípidos de membrana(PL) para, en presencia de Calcio, for-mar otro complejo (llamado Tenasaintrínseca) que activa también el FactorX. A su vez, por activación retrógrada delFactor VII, el Factor X activado ampli-fica la iniciación de la coagulación.

Vemos que, tanto por la vía extrín-seca como por la vía intrínseca, seproduce Factor Xa, que será el ele-mento clave en la propagación de lacoagulación. En efecto, como seindica en el esquema (Figura 1), elFactor Xa se une al Factor Va en lassuperficies de membrana para, otravez en presencia de Calcio, formarotro complejo, el Complejo protrom-binasa, y es a través de este complejoque el Factor Xa activa la protrombina(Factor II) y la convierte en trombina(Factor IIa), el enzima clave para con-vertir el fibrinógeno en fibrina, queprimero es soluble y que después, porla acción estabilizadoras del FactorXIIIa, se convierte en la red de fibrinaque formará el coágulo.

La trombina, como se repetirá másadelante, amplifica su propia genera-ción por activación retrógrada delFactor V y del Factor VIII, cofactoresen los complejos protrombinasa ytenasa intrínseca respectivamente,

TABLA 3.Clasificación actual de los antitrombóticos.

1. Dicumarínicos2. Inhibidores indirectos de la trombina

- HNF- HBPM- Dermatán sulfato- Heparinoides

3. Inhibidores directos de la trombina- Péptidos de origen natural: Hirudina

y derivados.- Agentes obtenidos por síntesis

química: ARGATROBAN,MELAGATRÁN, H 376/95, L-372/460 etc.

4. Inhibidores del Factor Xa- Directos: Péptidos naturales (TAP,

Antistatin) o sintéticos (DX-9065A-

YM-60828, SR- 549)- Indirectos: Fondaparinux sódico

5. Inhibidores de otros factores de lacoagulación

- Del Factor IXa- Del complejo Factor VIIa/ Factor

Tisular (TFPI, NAP c2)6. Aceleradores de las vías anticoagulantes

endógenas- Derivados de la proteína C activada- Trombomodulina soluble

7. Moduladores de la actividad fibrinolítica- Inhibidores del PAI-1- Inhibidores de la

procarboxipeptidasa B- Inhibidores del Factor XIIIa


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pero puede activar también el FactorXIa, lo que lleva a su vez a generar másFactor Xa y, por tanto, indirectamentemás trombina. Esto explica, comoveremos, buena parte de la acción delas heparinas y el que se haya utilizadotanto el Factor Xa como la trombinacomo dianas terapéuticas en el diseñode nuevos fármacos antitrombóticos.

Regulación de la coagulación

La coagulación viene regulada avarios niveles5:

1) Sistema heparina / antitrombina.2) Complejo Factor tisular / Factor

VIIa.3) Proteína C activada. 4) Sistema fibrinolítico.

Estas vías de regulación de la coa-gulación son interesantes de conocerporque algunas de las nuevas estra-tegias anticoagulantes van dirigidasa mejorar anticoagulantes endóge-nos, como la Antitrombina (AT III)o el Inhibidor de la vía del Factortisular (TFPI), o bien a incrementarlos mecanismos fisiológicos de lafibrinólisis.

Regulación a nivel del sistema heparina /antitrombina

La Antitrombina III (AT III) es un inhi-bidor fisiológico de la coagulación queinhibe la trombina, el Factor Xa y otrosfactores activados de la coagulación,pero estas reacciones son muy lentas ysólo se incrementan en presencia deheparina. La heparina se une a la AT III

FIGURA 1.Cascada de la coagulación.

SISTEMA INTRÍNSECO SISTEMA EXTRÍNSECO

Factor TisularVIIaCa++

VII

Xa X

HBPM

Fibrinógeno Fibrina soluble Fibrina (coágulo)

FONDAPARINUX

XII

XI

IX

XIIa

XIa

II IIa XIIIa

XaVa

Ca++

PL

IXaVIIIaCa++

PL

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mediante la secuencia de un pentasacá-rido que constituye el nuevo fármacoantitrombótico Fondaparinux, capaz deprovocar un cambio conformacional enla molécula de AT III que incrementaunas mil veces su capacidad inhibitoria.

Regulación a nivel del Complejo Factortisular / Factor VIIa

La inhibición de dicho complejo laefectúa el Inhibidor de la vía delFactor tisular (TFPI, Tissue FactorPathway Inhibitor)6, la mayor partedel cual está fijado al endotelio. Esteinhibidor TFPI actúa en dos etapas:primero inactiva el Factor Xa y des-pués, en un segundo paso, el com-plejo TFPI/ Factor Xa inactiva elFactor VIIa en el complejo Factortisular/ Factor VIIa.

De todas maneras, este mecanismoinhibe tan sólo la vía extrínseca, y lacoagulación puede activarse igual víaFactor XI, activado por la trombina enpresencia de plaquetas. Activando elFactor IX, un componente esencial dela tenasa intrínseca, el Factor XIa activala generación del suficiente Factor Xacomo para propagar la coagulación,por lo que aquel mecanismo no resultadel todo eficiente.

Regulación a nivel de la Proteína C activada

Además de por la Antitrombina, latrombina es inhibida por la unión conla trombomodulina, un receptor de latrombina que se encuentra en el endo-telio. Una vez unida a la trombomodu-lina, la trombina sufre un cambio con-formacional en su locus activo que laconvierte de un enzima procoagulante a

un potente activador de la Proteína C,una proteína vitamina K-dependiente.La Proteína C activada sirve como anti-coagulante por degradación proteolíticadel Factor Va y del Factor VIIIa, esdecir, bloqueando la generación detrombina. Esta reacción tiene lugar enlas superficies de membrana y laProteína S (otra proteína vitamina K-dependiente) hace de co-factor7.

Regulación a nivel del sistema fibrinolítico

La fibrinólisis se inicia por los activado-res del plasminógeno, que convierten elplasminógeno en plasmina, un enzimalítico que degrada la fibrina en produc-tos de degradación solubles para restau-rar, así, el flujo sanguíneo. La activaciónintravascular del plasminógeno estámediatizada por el llamado t-PA(Tissue-type plasminogen activator), sin-tetizado por las células endoteliales.

El sistema fibrinolítico se regula ados niveles8: por los inhibidores del acti-vador del plasminógeno, especialmenteel conocido como tipo 1 o PAI-1(endothelial cell-derived type 1 plasmino-gen activator inhibitor), que bloquea elt-PA, y por la alfa 2-antiplasmina, queinhibe la plasmina libre pero no tantola plasmina unida a la fibrina.

Recientemente se ha descubiertouna procarboxipeptidasa B, puenteentre la coagulación y la fibrinólisis, yactivada por el complejo trombina/trombomodulina, que es la llamadaTAFI (thrombin activatable fibrinolysisinhibitor), que es un enzima que ate-núa la fibrinólisis disminuyendo elplasminógeno y la plasmina unidos a lafibrina, retardando así el proceso lítico.



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Fármacos antitrombóticos y fármacosanticoagulantes

Es importante distinguir entre fárma-cos que producen un efecto antitrom-bótico, fármacos que producen unafecto anticoagulante y fármacos que,como la heparina, tienen ambas accio-nes. Aunque la distinción conceptualno es fácil, ciertas diferencias nos ayu-darán a comprender su diferentemecanismo de acción:• La acción antitrombótica es un

fenómeno “in vivo”, mientras quelos anticoagulantes pueden valo-rarse “in vitro” porque la sangre nocoagula como en condiciones nor-males.

• El efecto anticoagulante de un fár-maco se debe principalmente a susefectos plasmáticos, mientras que laacción antitrombótica se puededeber a efectos sobre los procesosplasmáticos pero también celulares,que comprenden a las células endo-teliales y a las plaquetas.

• Los anticoagulantes (heparina,hirudina etc) producen sobre todouna acción inhibidora, directa oindirecta, sobre la trombina, mien-tras que los antitrombóticos (comoel fondaparinux) provocan unainhibición de la generación detrombina o de otros procesos(como la aspirina, dextrano, hepa-rán sulfato etc).

• El tiempo de coagulación de lasangre (medible por el TTPA) seprolonga con los anticoagulantes,mientras que los antitrombóticosno tienen efecto significativo sobrelas pruebas de coagulación de san-gre total.

Limitaciones de los tratamientosactuales

A pesar de que la incidencia de fenó-menos tromboembólicos ha dismi-nuido drásticamente en los últimosaños, especialmente debido a la aneste-sia regional y a la mejoría de los cuida-dos pre- y post-quirúrgicos más que ala introducción de nuevos fármacos,todavía se mantienen cifras muy altasde trombosis después de una cirugíaortopédica, a pesar de una correctaprofilaxis. En la Tabla 4 puede obser-varse como, incluso con las HBPM, nose consigue disminuir la incidencia deTVP por debajo del 12%. Y es que losantitrombóticos que teníamos hastaahora, a pesar de su indudable interés,tienen también una serie de limitacio-nes y de inconvenientes relacionados:

• Con su forma de administración.• Con su eficacia limitada en ciertas

situaciones y patologías.• Con los riesgos asociados a su utili-

zación.• Con su facilidad de uso y necesidad

de ajuste y control analítico.• Con su interacción con otros fár-

macos, con alimentos o con proteí-nas plasmáticas.

• Con su coste, generalmente elevado.

HNF WARFARINA HBPM

PTC 24% 19% 12%PTR 34% 47% 32%___________________Según Nicolaides (1997)148

TABLA 4.Porcentaje de fallos de profilaxis.

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Por este motivo, una de las priori-dades de la tromboprofilaxis actual esla de encontrar nuevos fármacos, másefectivos y más seguros, especialmenteen pacientes y situaciones de altoriesgo como los que se ven en nuestraespecialidad. A la descripción de labúsqueda de estos fármacos vamos adedicarnos a continuación.

La inhibición de la trombina

La trombina (Factor IIa) juega un papelcentral en la patogenia de la trombosispuesto que actúa, por un lado, activandola agregación plaquetaria y, por otro,convirtiendo el fibrinógeno soluble enmonómeros de fibrina solubles primeropero que, por la acción del Factor XIIIa,también activado por la trombina, setransforman en los polímeros de fibrinainsolubles que constituyen el coágulosanguíneo10. La generación de trombina,pues, es el principal mecanismo patoge-nético implicado en el desarrollo de latrombosis, y a su inhibición se han diri-gido la mayoría de esfuerzos para conse-guir fármacos antitrombóticos eficaces.Aparte de convertir el fibrinógeno enfibrina, la trombina tiene otras impor-tantes acciones en la coagulación11:

• Activa los Factores V y VIII, lo queejerce un positivo feedback sobre lacoagulación a través del complejoprotrombinasa.

• Activa el Factor XIII que, comose ha dicho, estabiliza el tromboal promover los enlaces cruzadosde la fibrina.

• Es el más potente activador fisioló-gico de las plaquetas, especialmentedespués de la lesión vascular.

• Estimula las células endoteliales aliberar factores de crecimiento, cito-quinas y agentes vasoactivos.

• Es mitogénica para las células mus-culares lisas de la pared vascular yquimiotáctica para los leucocitos.

Si la trombina juega un papel centralen la génesis de la trombosis, la terapiaantitrombótica, con inhibición de latrombina, será una de las más adecuadaspara la prevención y el tratamiento delas enfermedades tromboembólicas.Varios agentes tienen este efecto poten-cial, bien limitando la generación detrombina, bien inactivándola directa-mente. Los dicumarínicos inhiben indi-rectamente la generación de trombinalimitando la formación de factores de lacoagulación vitamina K-dependientes.La heparina no fraccionada (HNF) y lasHBPM inhiben tanto la formación detrombina como su actividad. La hiru-dina y otros inhibidores de la trombinainhiben directamente la actividad delenzima. Como veremos más adelante,también los inhibidores del Factor Xa,la Proteína C activada y el TFPI inhi-ben secundariamente la formación detrombina.

A efectos expositivos y de clasifica-ción, vamos a estudiar primero, en estecapítulo, los dicumarínicos, luego losagentes que inactivan la trombina acti-vando los inhibidores naturales sanguí-neos AT III y Heparina-Cofactor II(inhibidores indirectos de la trombina) yfinalmente los que actúan directa-mente sobre la enzima, con indepen-dencia de la acción inhibitoria de loscofactores endógenos mencionados(inhibidores directos de la trombina)(Tabla 5).



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Dicumarínicos

Los anticoagulantes orales, derivados dela 4-hidroxi-cumarina, previenen lageneración de trombina a base de redu-cir las concentraciones de protrombina(Factor II) y de los demás factores de lacoagulación vitamina K-dependientes,es decir, son antagonistas de la vitaminaK. Los más conocidos son el dicumarol,el acenocumarol (Sintrom) y la warfa-rina, esta última el método de profilaxismás utilizado en los Estados Unidospero no en los países europeos, proba-blemente por el temor a las complica-ciones hemorrágicas.

Los dicumarínicos, aunque indu-dablemente efectivos (especialmentecuando se inicia el tratamiento unosdías antes de la cirugía, consiguiendoun INR cercano a 1,5 el día de la inter-vención y se mantiene al menos tressemanas), tienen, a nuestro entender,muchas limitaciones e inconvenientes:

• Tienen un comienzo de acción muytardío.

• Su ventana terapéutica es muyestrecha, por lo que necesitan unamonitorización exquisita para quesean eficaces y no presenten compli-caciones hemorrágicas.

• Tienen una relación dosis-res-puesta muy variable, de la que nose conoce su causa pero que secree tendría relación con la varia-bilidad en la afinidad de la warfa-rina por su receptor hepático, porcambios en el contenido de vita-mina K en la dieta, por fluctua-ciones en la biodisponibilidad,por uso concomitante de fármacoscon los que interactúan, por ajusteinapropiado de la dosis o por malcumplimiento terapéutico delenfermo12.

• Es difícil anular su efecto en caso deque se precise realizar una nuevacirugía urgente, porque tambiéntardan días en revertirse.

TABLA 5.

INDIRECTOS DIRECTOS

HIRUDINAHIRUGENHIRULOG

PPACKARGATROBANMELAGATRÁN

DNA-APTÁMEROS

HEPARINAHEP. BAJO PESO

MOLECULAR

DERMATÁN SULFATO

HEPARINOIDES

ANTITROMBINA IIIDEPENDIENTES

HEPARINA COFACTOR IIDEPENDIENTES

INHIBIDORES DE LA TROMBINA

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• Están contraindicados en determi-nadas situaciones de riesgo de san-grado, como la cirugía reciente, elAVC de menos de tres meses deevolución, el ulcus gastro-duodenalo la neurocirugía.

A pesar de todo, con los dicumarí-nicos se ha conseguido disminuir laincidencia de TVP hasta alrededor deun 20 % en cirugía ortopédica mayor.

Inhibidores indirectos de laTrombina

La HNF y las HBPM son los inhibi-dores indirectos de la trombina másconocidos y utilizados. Actúan blo-queando tanto la formación de trom-bina como la propia actividad de latrombina potenciando la acción de laAT III, el potente inhibidor fisiológicoque, hemos dicho, inactiva la trom-bina, el Factor Xa y otros factores acti-vados13. En cambio, el dermatán sul-fato, activando exclusivamente laHeparina-Cofactor II (un inhibidorespecífico de la trombina), inhibe tansólo la actividad de la trombina.

Heparina

La heparina fue descubierta en 1.916por McLean, pero no fue utilizadaen la prevención de la TVP hasta 20años después. Pertenece al grupo delos glicosaminoglicanos (heparina,heparán sulfato, condroitín sulfato,dermatán sulfato, ácido hialurónicoy keratán sulfato), que son polisacá-ridos aniónicos que hasta hace pocono han podido ser estudiados con

detalle en sus propiedades físicoquí-micas y biológicas por falta de desarrollotécnico adecuado. Desde el punto devista químico, es una mezcla heterogéneade cadenas de polisacáridos sulfatados dedistinto peso molecular (entre 2000 y40.000 daltons, con una media de15.000-18.000) que se encuentra en losmastocitos de diversos órganos animalesde los que todavía se extrae, particular-mente del hígado, pulmón y, sobre todo,intestino del cerdo y de la vaca. Se pre-senta en forma de sal sódica (para usointravenoso) o sal cálcica (para uso sub-cutáneo), y su período de acción es rela-tivamente corto (8-12 horas).

Mecanismo de acción

El mecanismo por el que actúa la hepa-rina permaneció desconocido hasta laidentificación, en los años 70, del cofac-tor plasmático que necesita, laAntitrombina III (AT III). La AT III dela especie humana es una proteína de432 aminoácidos que constituye uninhibidor natural de varios factores de lacoagulación. Su potencia aumentaextraordinariamente en presencia deheparina, haciéndose 1.200 veces másactiva frente al Factor Xa, 2.000 vecesmás activa frente a la trombina y 10.000veces más activa en la inhibición delFactor IXa. Estudios recientes han mos-trado cómo el centro activo serina de latrombina y otros enzimas de la coagula-ción son inhibidos por un centro reac-tivo arginina de la molécula de AT III, yque la heparina se une al centro lisina dela AT III produciendo un cambio con-formacional en el centro reactivo argi-nina que convierte la AT III de un inhi-bidor lento de la trombina a un rápidoinhibidor de ésta y del Factor Xa.



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Posteriormente a la identificaciónde la AT III, se descubrió que no todaslas moléculas de heparina eran capacesde unirse a ella y de activarla, sino quehabría unas fracciones de alta afinidady unas fracciones de baja afinidad, ysólo las primeras tendrían actividadanticoagulante. Aproximadamente untercio de la dosis administrada de hepa-rina se une a la AT III y tiene efectoanticoagulante; los dos tercios restantestienen poca actividad anticoagulante alas dosis terapéuticas, pero a dosismayores tanto las fracciones de alta afi-nidad como las de baja afinidad catali-zan el efecto antitrombina de unasegunda proteína plasmática inhibi-dora, la Heparina-Cofactor II.

Por cromatografía se vio que laacción anticoagulante de las fraccionesde alta afinidad depende del pesomolecular, y que las cadenas cortaspodían inhibir preferentemente elFactor Xa. Esto llevó al desarrollo delas HBPM y a la observación de que laspreparaciones de heparina con unarelación anti-Factor Xa / anti-FactorIIa elevada (considerando la de la HNFcomo 1) eran unos agentes antitrom-bóticos más efectivos, como se con-firmó en los ensayos clínicos.

Investigando la potencia antitrombó-tica de productos con mayor actividadanti-Xa, se fueron aislando los fragmen-tos más cortos capeces de catalizar la reac-ción AT III-Factor Xa, y se dilucidó suestructura química. Poco tardó en verseque ésta era la única secuencia responsa-ble del reconocimiento y la unión de laheparina con la AT III. Esta secuencia esun pentasacárido que, como veremos, seune a la AT III y le induce un cambio

conformacional que la hace aumentardramáticamente su afinidad por el FactorXa14. Este pentasacárido se ha conseguidosintetizar y se ha manifestado como unextraordinario antitrombótico conocidocomo Fondaparinux y que describiremosdespués.

El complejo heparina / AT III inac-tiva un gran número de enzimas de lacoagulación, incluyendo la trombina(Factor IIa), los Factores Xa, IXa, XIa yXIIa. La trombina y el Factor Xa sonmás sensibles a la inhibición del com-plejo heparina / AT, siendo la primera10 veces más sensible a esta inhibiciónque el segundo15. Por esto se dice que laheparina es fundamentalmente uninhibidor indirecto de la trombina,porque depende de la AT III.

Las moléculas de heparina debencontener un mínimo de 18 sacáridospara unirse simultáneamente a latrombina y a la AT III, cinco corres-pondientes al pentasacárido y 13unidades adicionales de sacárido parainhibir eficientemente a la trombina.En cambio, los fragmentos de hepa-rina de alta afinidad que sólo contie-nen el pentasacárido sólo catalizan lainhibición del Factor Xa por la ATIII. Por esto, el Fondaparinux se con-sidera un inhibidor indirecto delFactor Xa, porque sigue necesitandoa la AT III. Es decir, que la inhibi-ción de la trombina por parte de laheparina necesita que ésta se una a laAT III a través del pentasacárido yotros 13 sacáridos adicionales, mien-tras que la inhibición del Factor Xasólo necesita la unión de la heparinacon la AT III a través de un únicopentasacárido16 (Figura 2).

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Inactivando la trombina, la heparinano sólo previene la formación defibrina, sino que también inhibe la acti-vación, inducida por la trombina, delFactor V y del Factor VIII, elementosfundamentales, como hemos visto, delComplejo protrombinasa y de la Tenasaintrínseca respectivamente, y, portanto, de la propia generación de trom-bina17. Por si fuera poco, la HNF y lasHBPM inducen a su vez la secrecióndel inhibidor del Factor tisular porparte de las células del endotelio vascu-lar, lo que reduce la actividad procoa-gulante del complejo Factor tisular/Factor VIIa, es decir, bloquean en parteel inicio de la coagulación18. La hepa-rina también se une a las plaquetas,inhibe la función plaquetaria y pro-longa el tiempo de sangría en los huma-nos, lo que contribuye a los efectoshemorrágicos del producto. La interac-ción de la heparina con las plaquetas ylas células endoteliales contribuye, enefecto, al sangrado inducido por laheparina, y parece ser que lo hace porun mecanismo diferente al de su efectoanticoagulante. Además, aumenta lapermeabilidad de la pared vascular,inhibe la proliferación de células mus-culares de los vasos, suprime los osteo-blastos y estimula los osteoclastos(efecto osteopénico de la heparina).

En la circulación, la heparina se unea un número considerable de proteínasplasmáticas, lo que reduce su actividadanticoagulante a bajas concentracionesy contribuye a la conocida variabilidadde su respuesta terapéutica y al fenó-meno de laboratorio llamado de resis-tencia a la heparina19. Dado que la res-puesta anticoagulante varía entre enfer-mos con problemas tromboembólicos,y hay una relación entre dosis, eficacia yseguridad, lo más adecuado es monito-rizar su efecto midiendo el TTPA, quees sensible a los efectos inhibitorios dela heparina sobre la trombina, el FactorXa y el Factor IXa, aunque no pareceque haya una relación directa entre elTTPA y la eficacia de la heparina20.

Limitaciones de la heparina

La HNF tiene unos claros inconve-nientes que hacen que esté amplia-mente superada en el momento actual:• Su origen animal, con los peligros

potenciales que esto comporta.• Una relación dosis-respuesta muy

variable, lo que explica la distintarespuesta individual de su efecto yque para que sea más efectiva y notenga complicaciones hemorrágicasnecesite una monitorización exqui-sita de la TTPA (de 31% de TVP a

5 13

IIa TROMBINA

AT-III

5

Xa AT-III

FIGURA 2.Inhibición de la Trombina y del Factor Xa.



120

dosis fija a 13% a dosis ajustadaspor vía endovenosa, segúnLeyvraz21).

• Una farmacocinética limitada, espe-cialmente por su unión, indepen-diente de la AT III, con las proteí-nas plasmáticas, las plaquetas y lascélulas endoteliales. Probablementeaquella impredecible acción antico-agulante de la heparina sea unreflejo de la propensión para unirseno específicamente a las proteínasplasmáticas y a las proteínas libera-das de las plaquetas y las célulasendoteliales, lo que limita la canti-dad de heparina disponible parainteractuar con la AT III y, portanto, su eficacia terapéutica.

• Una vida media relativamente corta(8-12 h), por lo que precisa unaadministración en dos o tres dosis aldía.

• La posibilidad de provocar unatrombocitopenia inducida comoproducto de su interacción con lasplaquetas (Factor plaquetario 4,FP4), complicación no infrecuente(5-10% de los casos) y en ocasionesmuy grave, con una mortalidad del10-15%. Parece ser que esta compli-cación sería una especie de reacciónantígeno-anticuerpo y de ella habríados tipos: un tipo I en el que elrecuento plaquetario es superior a100.000/ mm3, que sería transitorioy leve, y un tipo II en el que habríamenos de 100.000 plaquetas/ mm3(muchas veces no llegan a 20.000) oinferior en más de un 50% delrecuento previo, menos frecuentepero más grave, irreversible a no serque se retire la heparina, y que,paradójicamente, provoca trom-bosis tanto arterial como venosa

(hasta en un 65% de los casos), congrave riesgo de muerte por estacausa.

• Limitaciones biofísicas derivadas dela incapacidad del complejo hepa-rina/ Antitrombina para inactivarla trombina unida a la fibrina y lassuperficies endoteliales (recordemosque la trombina se une a las proteí-nas de la matriz subendotelial, endonde se protege de la inactivaciónpor el complejo heparina/ AT) ytampoco el Factor Xa unido a lasplaquetas activadas atrapadas en eltrombo. Esto es importante porqueestos enzimas atrapados en eltrombo pueden provocar un creci-miento de éste durante el trata-miento heparínico y reactivar elproceso trombótico una vez se hafinalizado el tratamiento12.

• Otras limitaciones biológicas de laheparina son la osteopenia por launión con los osteoblastos queactivan los osteoclastos, la hiperka-liemia, el aumento de las trans-aminasas, reacciones de hipersen-sibilidad, etc.

Estudios de eficacia

La heparina a dosis bajas (5.000 Ucada 8 ó 12 horas) se utiliza desde hace30 años en la profilaxis tromboembó-lica después de cirugía ortopédica, ypropició una reducción del riesgo del50% de TEP y del 60-70% de TVP,con una incidencia de TEP fatal quebajó del 0,8 al 0,3 % (p<0,001) y undescenso de la mortalidad del 3,3 al2,4% (p<0,08), sin aumentar el riesgohemorrágico según el famoso metaaná-lisis de Collins (1988), que analizó losresultados de 70 ensayos clínicos sobre

121

16.000 pacientes22. Con todo, la inci-dencia de TVP permaneció excesiva-mente alta (entre el 20 y el 30%) encirugía de cadera, lo que propició laaparición de las HBPM.

Heparinas de bajo peso molecular

El efecto sobre el TTPA de la hepa-rina refleja más bien su actividadAnti-factor IIa que su acción Anti-Xa. En 1.976, dos equipos diferen-tes23,24 demostraron que las fraccionesde heparina tenían menos efectosobre el TTPA pero mantenían suacción Anti-Xa, y que la longitud dela cadena, es decir, su peso molecular,tenía gran importancia en su efectoanticoagulante. A partir de aquí losinvestigadores se dedicaron a buscarfragmentos de la heparina que mejo-rasen su eficacia y evitasen en lo posi-ble aquellas limitaciones que hemoscomentado.

Las HBPM son fracciones de laheparina estándar obtenidas por des-polimerización química o enzimáticacon un peso molecular medio entre4.000 y 6.000 daltons. Hay que recor-dar que todas son diferentes, difierenen sus propiedades farmacocinéticas yen el perfil anticoagulante, por lo queno son clínicamente intercambiables.La actividad biológica de las HBPM sebasa en la disociación entre el efectoanticoagulante y el efecto antitrombó-tico, por lo que la relación Anti-Xa/Anti-IIa, que es de 1 en la HNF, pasaa ser de entre 2 y 4 en la mayoría y de8 en la bemiparina, lo que optimiza larelación eficacia antitrombótica/riesgo hemorrágico.


Como en el caso de la HNF, lasHBPM producen su mayor efectoanticoagulante por activación de laAT III, interacción mediada, como seha mencionado, por una únicasecuencia de pentasacárido que seencuentre en menos de un tercio delas moléculas de HBPM. Mientrasque se necesita una cadena mínima de18 monosacáridos (incluida lasecuencia del pentasacárido) para for-mar complejos ternarios entre hepa-rina, antitrombina y trombina, sólouna minoría de cadenas de HBPM escapaz de inactivar la trombina. Encambio, todas las que contienen elpentasacárido de alta afinidad inacti-van el Factor Xa. Parece ser que lamenor inhibición de la trombina pro-picia que la posibilidad de complica-ciones hemorrágicas sea menor. LasHBPM comercializadas en España seexpresan en la Tabla 6.

Ventajas e inconvenientes

Comparadas con la HNF, las HBPMtienen una mejor farmacocinética,con una vida media más prolongada,lo que permite administrarlas en unaúnica dosis diaria y facilitar el trata-miento. Tienen una mejor absorción,con una biodisponibilidad del 90%frente al 29% de la HNF, no precisanmonitorización de laboratorio y tie-nen menos complicaciones, tantohemorrágicas como de trombocito-penia inducida o de elevación de lastransaminasas.

Las diferencias farmacocinéticas ybiológicas entre la HNF y las HBPM



122

se explican por su relativamente bajopoder de unión con las proteínasplasmáticas y celulares. Comparadascon la HNF, las HBPM tienen menosfacilidad para inactivar la trombina,porque los fragmentos más pequeñosno son capaces de unirse simultánea-mente a la AT III y a la trombina. Encambio, la capacidad de inhibición delFactor Xa es muy similar al de las gran-des moléculas de heparina.

Las HBPM tienen un efecto anti-coagulante más predecible, un menorriesgo hemorrágico y un menor efectoosteopénico que la HNF. Se eliminanpor vía renal y, por tanto, hay que teneren cuenta que su vida media está pro-longada en los enfermos con insufi-ciencia renal. Con todo, siguen siendode origen animal, siguen potencial-mente provocando trombocitopeniainducida, siguen uniéndose a las pro-

HBPM

DALTEPARINAFRAGMIN®

BOXOL®

ENOXAPARINACLEXANE®

DECIPAR®

NADROPARINAFRAXIPARINA®

TINZAPARINAINNOHEP®

BEMIPARINAHIBOR®

DOSISPROFILACTICA

2.500-5.000UI/24h

20mg/24h40mg/24h

7.500 U(0,3ml) / 24h

10.000 U(0,4ml) /24h

15.000 U(0,6ml)/24h

50-75 UI/kg/24h

2500-3500 UI /24h

DOSISTERAPÉUTICA

100 UI/kg/día

1mg/kg/12h1,5mg/kg/12h

85,5 UI/kg/12h

175 UI/kg/24h

VIDAMEDIA (min)

144-240

129-180

132-162

90

>300

RELACIÓNANTI-Xa/ANTI-IIa

2,7/1

3,8/1

3,6/1

1,7/1

8/1

TABLA 6.HBPM comercializadas en España.

123

teínas plasmáticas y necesitan comocofactor la Antitrombina III. Sonincapaces también de inactivar latrombina y el Factor Xa incluidas en elcoágulo.


En pacientes intervenidos de cirugíaelectiva de cadera o de rodilla se haobservado una incidencia del 10 al20% de TVP comparada con placebo,con el que la incidencia fue del 50 al60%, con una reducción relativa delriesgo superior al 70% y sin incre-mento significativo de las complicacio-nes hemorrágicas25,26.

Las HBPM se han comparado con lagran mayoría de métodos profilácticos,incluida la HNF a dosis bajas27,28,29, laheparina a dosis ajustadas21, el dex-trano30 y la warfarina en los EstadosUnidos. Por cierto, que en este país elinicio de la profilaxis ha sido siempre alas 12-24 h del postoperatorio, mientrasque los estudios europeos hacían iniciarclásicamente la profilaxis en el pre-ope-ratorio hasta hace unos 4-5 años en queel temor al hematoma intradural en laanestesia regional ha obligado a iniciarla

también en el post-operatorio según lapauta americana. En todos los estudiosse ha demostrado la superioridad de lasHBPM sin aumentar el riesgo hemorrá-gico28. En el metaanálisis deNurmohamed et al. (1.992)31, realizadosobre 1.294 pacientes operados de ciru-gía ortopédica, se consiguió rebajar latasa de TVP total del 21,2% en el grupoHNF al 13,8% en el grupo HBPM, y lade embolia pulmonar del 4,1 al 1,7%.En el metaanálisis de Anderson et al.(1.993)32 la tasa de TVP total fue del21,7% en el grupo HNF por 15,9 % enel grupo HBPM (p=0,01), con una dis-minución de TVP proximal muy signi-ficativa del 12,5% al 5,4% (p<0,0001)y sin aumentar el riesgo hemorrágico.En el de Imperiale y Speroff (1.994)33 latasa de TVP total fue del 26,2% en elgrupo HNF y del 14,8% en el grupoHBPM, con una reducción relativa delriesgo del 43%.

La eficacia comparativa de lasHBPM respecto a las HNF a dosis fija(Tabla 7) o a dosis ajustada (Tabla 8) encirugía electiva de cadera se ha estudiadoen muchos ensayos clínicos, y en casitodos se demuestra una mayor eficaciasin aumentar el riesgo hemorrágico.


INCIDENCIA TVP (%)Autor Grupo HNF Grupo HBPM Tipo HBPM

PLANÉS et al (1988)27 24% 12% EnoxaparinaLEVINE et al (1991)28 23% 19,4%--- EnoxaparinaERIKSSON et al (1991)29 42% 30% RoltaparinaFREICK y HAAS (1991)34 25% 10% FraxiparinaCOLWELL et al (1994)35 15% 6% Enoxaparina

TABLA 7.Eficacia comparativa de las HBPM respecto a la HNF a dosis fijas en cirugía electiva de cadera.


Además, en varios de estos estudios sedemostró una reducción mayor de laTVP proximal21,27,29,37, lo que permitesuponer que disminuye el riesgo deTEP. En otros estudios se ha comparadola eficacia de las HBPM respecto a laHNF en la prevención de la TVP des-pués de cirugía electiva de rodilla, tradi-cionalmente resistente a la profilaxis.Las incidencias de TVP fueron del 23 %y del 24,6 % en los grupos HBPM por27 % y 34,2 % en los grupos HNF res-pectivamente38,39 sin aumentar tampocoel riesgo hemorrágico. También son másefectivas en la fractura de cadera, aun-que aquí los resultados son menosespectaculares40,41 e incluso peores quecon la HNF42.

Por todo ello, por la comodidad desu administración, su seguridad y surelación coste / efectividad, la profilaxiscon HBPM ha llegado a ser la máspopular y la más utilizada en la profila-xis tromboembólica después de cirugíaortopédica y traumatológica en todaEuropa. En Estados Unidos, aunquesigue predominando la profilaxis conwarfarina, las HBPM también se hangeneralizado, aunque allí, por prescrip-ción de la FDA, a unas dosis y con unas

indicaciones algo distintas. A pesar de suuso y de su innegable eficacia, lasHBPM no han satisfecho las expectati-vas iniciales de una gran mejoría en larelación riesgo / beneficio en la profila-xis tromboembólica, no consiguiéndosebajar en ningún caso de la barrera del10% de TVP en cirugía ortopédica elec-tiva, y planteando serias dudas encuanto a su coste / efectividad, al menossegún la literatura generada en losEstados Unidos (Tabla 4). Con todo,siguen siendo el patrón oro actual ennuestra especialidad, aunque quizá porpoco tiempo, y todo nuevo agente anti-trombótico que quiera introducirsedebe probar su superioridad en compa-ración con las HBPM. Al no ser medi-camentos nuevos y disponer de unainformación muy cuantiosa sobre ellas,no vamos a hacer más comentarios eneste capítulo sobre las HBPM.

Heparina oral

La heparina no se absorbe en el tubodigestivo, quizá debido a su tamaño y aun fenómeno de repulsión iónica (esuna droga polielectrolítica aniónica)por parte del tejido epitelial cargado

INCIDENCIA TVP (%)Autor Tipo HNF Tipo HBPM Tipo HBPM

BARRE et al (1987)36 7,5% 17% DalteparinaDECHAVANNE et al (1989)37 10% 6% DalteparinaLEYVRAZ et al (1991)21 16% 12,6% Fraxiparina

TABLA 8.Eficacia comparativa de las HBPM respecto a la HNF a dosis ajustadas en cirugía electiva de cadera.

124

125

negativamente. Por esto se da exclusi-vamente por vía parenteral (i.v. o s.c.),y por esto también se suele reemplazarla heparina por los anticoagulantesorales dicumarínicos en los casos detratamiento prolongado, a pesar de losefectos adversos de estos productos ysus interacciones, especialmente conotros medicamentos, alimentos o pro-teínas que limitan su utilidad práctica.Por este motivo, poder continuar eltratamiento heparínico con una for-mulación oral tiene que ser una alter-nativa interesante y atractiva. Además,como ya se ha dicho, el cese abruptode la administración parenteral deheparina puede resultar en un incre-mento “rebote” de la generación detrombina y la reactivación de los sín-dromes clínicos de trombosis.

Se han hecho varios intentos paradesarrollar formulaciones no parente-rales de heparina, pero todas con éxitomuy limitado. Finalmente se han con-seguido desarrollar agentes químicos(los llamados aminoácidos N-acilados)que pueden formar enlaces no cova-lentes con ella y facilitar su absorciónintestinal. El N-[8(-2-hidroxibenzoil)amino caprilato sódico (SNAC) per-mite la absorción intestinal de lasmacromoléculas de heparina sin dañoaparente sobre el aparato intestinal.Estudios en modelos animales handemostrado que el aminoácido N-aci-lado SNAC no tiene actividad farma-cológica y que la SNAC-heparin tieneefectos antitrombóticos. Estudios clí-nicos han confirmado que 30.000 Ude una preparación oral de heparinaaumentan los valores de TTPA envoluntarios sanos de 28 a 42 segundos(p<0,01) y se alcanzan niveles Anti-Xade 0,2 +/-0,05 UI/ml 43.

Están en marcha ensayos clínicosen fase III para valorar su posible apli-cación clínica, aunque sus resultadosno han sido todavía publicados. En lareunión de la Sociedad Americana deHematología, celebrada en Philadelphia,Pennsylvania, en diciembre del 2002se presentaron los primeros resultadosde un ensayo comparativo de SNAC-heparin con enoxaparina en cirugíaprotésica de cadera (PROTECTTrial)44, en donde se demuestra queuna dosis alta de SNAC-heparindurante 30 días es capaz de proporcio-nar una protección antitrombóticasimilar a la de la enoxaparina s.c. 10días y placebo hasta los 30 días (tasa deeventos tromboembólicos del 29,7 %y del 26,1% respectivamente), perocuriosamente se refirieron más de un30% de casos de mala tolerancia porparte del enfermo, por lo que se estátrabajando ahora para mejorarla.

Dermatán Sulfato

Los fármacos derivados de glicosami-noglicanos, como el Dermatán Sulfato,el Heparán Sulfato y el CondroitínSulfato, son anticoagulantes más débi-les que la heparina, pero alguno comoel Lomoparan ya está aprobado comoantitrombótico. El Dermatán Sulfatoinhibe exclusivamente la actividad dela trombina a base de unirse a otroinhibidor fisiológico de la trombina, laHeparina-Cofactor II. Debido a su altopeso molecular, se reabsorbe muy len-tamente después de su administraciónsc. o im. y se acumula en el lugar deinyección45, persistiendo después ensangre varios días después de cesar suadministración. Parece ser que se nece-sitan un mínimo de 300 mg cada 12



126

horas pero, todo y así, mantiene cifrasmuy altas de TVP, es decir, es pocoefectivo.

La eficacia y la seguridad delDermatán Sulfato en la prevenciónde la TVP postoperatoria ha sidoevaluada en tres ensayos clínicos,aunque sólo dos de cirugía ortopé-dica. En el primero de ellos se com-paró con placebo en la prevención dela TVP después de fractura de cadera,y se vio que a dosis de 300 mg/ im/12h era capaz de reducir la probabili-dad de trombosis total en un 66% yproximal en un 64% (p=0,02) sinaumentar el riesgo hemorrágico46. Elsegundo fue un estudio abierto dedeterminación de dosis en pacientesintervenidos de PTC, que confirmóque se necesita un mínimo de 300mg /12h por vía im. para llegar acifras más o menos eficientes (34%de TVP total, 2,1% de TVP proxi-mal), aunque ni mucho menos satis-factorias47. Quizá la ventaja delDermatán Sulfato sobre la heparinasea su bajo riesgo hemorrágico.

Heparinoides

El Danaparoide (Orgaran, ORG10172) es una mezcla de glicosamino-glicanos sulfatados de bajo peso mole-cular (promedio 5.500 Da) compuestaprincipalmente de Heparán Sulfato(84%), Dermatán Sulfato (12%) yCondroitín Sulfatos A y C (4%) y deorigen en la mucosa intestinal devarios animales. Químicamente dis-tinta a la heparina (por esto se le deno-mina “heparinoide”), es capaz de acti-var tanto a la Antitrombina (AT III)como a la Heparina-Cofactor II,

produce menos complicacioneshemorrágicas que aquélla, no se une alFactor plaquetario 4 (por lo que noproduce trombocitopenia inducida) yparece que es más eficaz que la hepa-rina en la prevención de la extensióndel trombo establecido.

La eficacia del Orgaran ha sido eva-luada en varios ensayos clínicos para laprevención de la TVP después de ciru-gía de cadera. A dosis de 750 UI Anti-Xa por vía subcutánea dos veces al díafue comparado con placebo en pacien-tes sometidos a PTC, demostrándoseuna disminución de la tasa de TVPtotal del 56% al 15,5% y de la TVPproximal del 25 al 8%, con una reduc-ción relativa del riesgo del 74%(p<0,001)48. En otro estudio, elOrgaran a las mismas dosis fue com-parado con la heparina no fraccionadamás dihidroergotamina (5.000 UI +0,5 mg respectivamente cada 12 horaspor vía sc), pasando del 32% de TVPtotal al 17%, y del 8,1% de TVP pro-ximal al 4,8%, con una reducción rela-tiva del riesgo lógicamente menor del47% (p<0,05)49. En fracturas decadera se ha comparado con elDextrano (TVP total del 34,8% al13,1%, con una reducción relativa delriesgo del 63%, p<0,001)50 y con lawarfarina, con una disminución signi-ficativa de la tasa de TVP total del 21al 7% y una reducción relativa delriesgo del 67% (p<0,001) sin aumentodel riesgo hemorrágico51. También enfracturas de cadera se ha comparadocon la Aspirina, a la que supera lógica-mente en eficacia52 y con las HBPMenoxaparina y dalteparina (TIFDEDStudy Group: Thromboprophylaxis inFracture Surgery: Danaparoid,Enoxaparin, Dalteparin)53. En este

127

último estudio prospectivo no se encon-traron diferencias significativas encuanto a eficacia, aunque con tendenciaa ser más eficaz el heparinoide (tasa deTVP total del 5,7%) que las HBPM(15,4% y 8,8% respectivamente), sindiferencias tampoco en cuanto a lascomplicaciones hemorrágicas (Tabla 9).

Actualmente el Orgaran está siendoestudiado para tratar la trombocitope-nia inducida por la heparina (HIT) y lacoagulación intravascular diseminada(CID). En los Estados Unidos ha sidoaprobado para la profilaxis de la TVPdespués de cirugía electiva de cadera, yen Europa se ha ampliado a la cirugíaortopédica general. La dosis recomen-dada es de 750 U sc. dos veces al día,empezando de 1 a 4 horas antes de lacirugía y 2 horas después, con unaduración de 7 a 10 días, pudiéndosealargar más de 14 si fuese necesario54.Con todo, y gracias a su baja tasa dereactividad cruzada con los anticuer-pos antiplaquetarios asociados a laheparina, su mayor indicación en laactualidad es el tratamiento de latrombocitopenia inducida, en dondese ha demostrado una gran disminu-ción de la mortalidad y una resolucióndel problema en el 91% de los casos55.

Inhibidores directos de la trombina

Son aquéllos que interactúan directa-mente con el enzima, sin precisar de laacción de los inhibidores endógenos.Permiten frenar la coagulación a variosniveles porque, como se ha dicho, elpapel de la trombina en el desarrollode una trombosis es esencial: la apari-ción de la trombina, después de laacción del complejo protrombinasasobre la protrombina, induce la forma-ción de fibrina, pero también ampli-fica considerablemente la cascada de lacoagulación haciendo un retrocontrolpositivo al generar los factores Va, VIIay probablemente también XIa, con loque se sigue generando nueva trom-bina. Además, incrementa la agrega-ción plaquetaria y activa el FactorXIII, que estabiliza el trombo al pro-mover los enlaces cruzados de lafibrina (Figura 3).

Los inhibidores directos de latrombina inactivan la trombina librey la trombina unida al coágulo (en lared de fibrina), lo que es importanteporque previene a su vez la genera-ción de nueva trombina. Los que hansido ensayados en la clínica son la

INCIDENCIA TVP (%)Autor Grupo DAN Grupo Control Tipo Control

BERGQVIST et al 50 13,1% 34,8% DextranoGENT et al 52 27,8% 44,3% AspirinaGERHART et al. 51 7% 21% WarfarinaThe TIFDED Study Group53 5,7% 15,4% Enoxaparina

8,8% Dalteparina

TABLA 9.Eficacia comparativa del Danaparoide con diversos fármacos en cirugía de la fracura de cadera.



128

Hirudina natural, conocida y usada enCirugía desde hace más de 70 años, lashirudinas recombinantes (R-Hirudinas),un análogo semisintético de la hirudinaconocido como Bivaluridina (antes lla-mado Hirulog) y los inhibidores dellugar activo de la trombina de bajo pesomolecular o hirudinas sintéticas como elPPACK, el argatroban, el melagatrán, elefegatran, el inogatran y otros.

La hirudina y la bivaluridina sonmás específicos para la trombina que

los inhibidores del “locus” activo por-que son bivalentes, uniéndose a latrombina en el exosite 1 (el lugar dereconocimiento de substratos) y en ellugar activo. En cambio, los inhibido-res de bajo peso molecular se unensólo al lugar activo de la trombina, ydado que este “locus” activo es estruc-turalmente similar al de otras serín-proteasas (factores de la coagulación),estos agentes son menos selectivospara la trombina que los inhibidoresbivalentes12.

FIGURA 3.Retrocontrol positivo de la trombina sobre la cascada de la coagulación.

IX

FACTOR TISULARVIIaCa++

XaVa

Ca++

P2

VIIIa + IXa + CaH +PL

XI

II (PROTROMBINA) IIa (TROMBINA)

FIBRINÓGENO

AGREGACIÓN PLAQUETARIA

FIBRINASOLUBLE

FIBRINACOÁGULO

XIa

XIII

XIIIa

VIII

X Xa

V Va

X

129

Hirudina

Es el prototipo de los inhibidoresdirectos de la trombina de origennatural. Extraída de las glándulas sali-vales de la sanguijuela común europea(“Hirudo medicinalis”), se conocedesde la Antigüedad y se ha utilizadolargamente en la Historia de laMedicina (aun ahora las sanguijuelasse utilizan en la cirugía de reimplanta-ción para mantener el flujo de lamicrocirculación), pero no fue descu-bierta hasta 1.88456, no pudo aislarsehasta 20 años después57 y conocerse suestructura polipeptídica hasta 1.95758.Con todo, ya en 1.927 se compararonsus propiedades anticoagulantes conlas de la heparina59 y poco después seintroducía en cirugía para evitar laembolia post-operatoria, como recuer-dan cirujanos de la época comoFrançois Ody60. El problema de su usoen clínica fue siempre la gran dificul-tad para obtener la cantidad suficientede producto para completar un trata-miento, hasta que durante la pasadadécada la ingeniería genética ha per-mitido, por tecnología DNA recombi-nante, clonar y obtener grandes canti-dades de hirudina recombinante61.

La hirudina natural es una glico-proteína de 65 aminoácidos con unpeso molecular de aproximadamente 7k Da que se caracteriza por tener trespuentes disulfuro intramoleculares yun residuo sulfatado de tirosina. Lahirudina recombinante (Desirudina,CGP 39393) es idéntica a la nativaexcepto en que pierde un grupo sulfa-tado en la posición tirosina63

(Desirudina = desulfato-hirudina), loque, aunque controvertido, no pareceafectar su acción anticoagulante.


Tiene una acción inhibidora específicasobre la trombina, tanto circulantecomo unida al coágulo, uniéndose aella molécula a molécula de forma irre-versible y con alta afinidad por loslugares activos catalíticos y de recono-cimiento de substratos, formando deeste modo con ella un complejo estoi-quiométrico estable capaz de prevenirel coágulo de fibrinógeno y otras reac-ciones hemostáticas catalizadas por latrombina, como la activación de losfactores V, VIII y XIII o la activaciónplaquetar.

A diferencia de la heparina, la hiru-dina no puede disociarse de la trom-bina para inhibir otra molécula, y per-manece inactiva sobre el Factor Xa.Podría decirse que la hirudina, utili-zando un símil de los antibióticos, es“trombocida”, puesto que inhibe tam-bién la trombina unida al coágulo,mientras que la heparina sería esencial-mente “trombostática”, actuando tansólo sobre la trombina circulante.También a diferencia de la heparina, ladesirudina actúa independientementede los cofactores plasmáticos como laAT III (de ahí, su interés en casos dedéficit de este factor) y no es inacti-vado por proteínas anti-heparinacomo el Factor plaquetario 4, por loque puede usarse (y de hecho es sumayor aplicación en la práctica coti-diana) para combatir la trombocitope-nia inducida por la heparina (HIT) ysus complicaciones trombóticas. Sinembargo, y en contraste con la hepa-rina, la hirudina no es capaz de inhibirla generación de trombina a partir dela protrombina62. Tiene una buenabiodisponibilidad por vía subcutánea,


pero su vida media es relativamentecorta, por lo que se administra unadosis fija (15 mg cada 12 horas). Semetaboliza y elimina por vía renal,por lo que está contraindicada enpacientes con insuficiencia renalgrave y debe monitorizarse cuidado-samente la prolongación del TTPAen los pacientes con insuficienciarenal leve o moderada (Tabla 10).


La eficacia terapéutica de la desiru-dina se ha evaluado en dos situacio-nes clínicas muy distintas: en la pre-vención de la TVP en pacientessometidos a artroplastia total decadera y en el tratamiento de síndro-mes agudos coronarios como la anginainestable y el infarto de miocardio. En

HEPARINA NO FRACCIONADA

= Inhibe la trombina y el fac-tor VII, y en menor intensi-dad los factores IXa y XIa

= Antitrombina III-Dependiente

= Neutralizada porHeparinasa

= No inactiva la trombinaunida al coágulo

= Inhibe la función plaquetar

= Produce trombocitopeniainducida

= Biodisponibilidad del 30%por vía subcutánea

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

= Inhiben fundamentalmenteen el factor Xa y en menorintensidad a la trombina

= Antitrombina III-Dependientes

= Neutralizadas porHeparinasa

= No inactivan la trombinaunida al coágulo

= Inhiben la función plaquetar

= Pueden producir tromboci-topenia inducida

= Biodisponibilidad de >90%por vía subcutánea

HIRUDINA

= Inhibe específicamente a latrombina

= Antitrombina III-Independiente

= No neutralizada porHeparinasa

= Inactiva la trombina unidaal coágulo

= Sólo previene la agregaciónplaquetar

= No produce trombocitope-nia inducida

= Biodisponibilidad del 80%por vía subcutánea

TABLA 10.Comparación de algunas propiedades de la HNF, las HBPM y la Hirudina.

Según Verstraete y Zoldhelyi, modificado63


130

131

un primer estudio de determinaciónde dosis sobre 1.119 pacientes some-tidos a artroplastia total de cadera seencontró una disminución significa-tiva de complicaciones tromboem-bólicas con hirudina, tanto a 10, 15ó 20 mg/ 12 h respecto a la HNF adosis de 5.000 UI/ 8h64.Posteriormente, en estudios en faseIII, se comparó la eficacia de 15 mgpor vía sc cada 12 h de hirudina, conla primera inyección inmediata-mente antes de la cirugía (5-15minutos) pero después del bloqueoanestésico regional (si se hacía), res-pecto a HNF 5.000 UI/ 12 h con laprimera inyección subcutánea doshoras antes de la cirugía, y respecto aenoxaparina (40 mg al día) iniciandoel tratamiento la noche antes de la

cirugía65,66. La desirudina se mostrómás eficaz que la enoxaparina(p<0,02), con una reducción rela-tiva del riesgo del 40% en la TVPproximal65 y mucho más eficaz quela HNF (p<0,0001), con una reduc-ción relativa del riesgo del 68% ysin diferencias significativas encuanto a complicaciones hemorrági-cas66 (Tabla 11).

La hirudina ha sido comercializadaen Europa con el nombre de Revasc® yaprobada para la profilaxis trombembó-lica después de cirugía electiva de caderay de rodilla, a pesar de que no se hayapublicado ningún estudio de eficaciapara esta última indicación. Los proble-mas de la hirudina son su elevado precioy que, a diferencia una vez más con la

INCIDENCIA TVP (%)Autor Nº pacientes Tratamiento Total Proximal

ERIKSSON et al. 199664 1.119 Desirudina 10 mg/12h 23,9 8,5Desirudina 15 mg/12h 18,9a 3,1a

Desirudina 20 mg/12h 18,2a 2,4a

HNF, 5.000 UI/ 8h 34,2 19,6

ERIKSSON et al. 199766 445 Desirudina 15 mg/12h 7b 3c

HNF, 5.000 UI/8h 23 16

ERIKSSON et al. 199765 2.051 Desirudina 15 mg/12h 18,4d 4,5e

Enoxaparina 40 mg/día 25,5 7,5

ap<0,01; bp<0,001; cp<0,0001 respecto a HNF;dp<0,001 respecto a enoxaparina; ep<0,01

TABLA 11.Estudios de eficacia de la Desirudina.

Según Rocha et al.10



132

heparina, no tiene antídoto como lotiene ésta (el sulfato de protramina) si seproduce hemorragia, aunque ello es unaeventualidad poco probable. Otra des-ventaja es que necesita dos inyeccionesdiarias porque su vida media es relativa-mente corta (40 minutos por vía endo-venosa, 4h por vía subcutánea).

Hoy se sabe que la hirudina no esuna molécula única sino que es elnombre genérico de toda una familia,habiéndose descrito diversas isoformas,todas ellas con un alto grado de homo-logía. Además, en los últimos años sehan producido varias formas recombi-nantes de hirudina, algunas de ellascomercializadas, como la mencionadaDesirudina (Revasc®, CSP 39393) o lalepirudina (Refludan®, HBW 023) yotras no. Estas formas recombinantespresentan una menor afinidad por latrombina que la hirudina natural, y seutilizan para el tratamiento de la trom-bocitopenia inducida por la heparina.

Derivados de la hirudina

La identificación de los dos lugares deunión esenciales de la trombina, elcatalítico (“enzyme catalytic site”), deformación de fibrina, que comporta lasecuencia serina-aspartato-histidina,y el llamado de reconocimiento desubstratos, rico en aminoácidos dibási-cos cargados positivamente (“anionbinding exosite”), y el conocimiento dela interacción de la hirudina con ella,ha permitido desarrollar péptidos sin-téticos con la estructura de distintosfragmentos de la hirudina10. El Hirugenes un dodecapéptido sintético que con-tiene la región carboxi-terminal de lahirudina y cuya sulfatación del residuo

tirosina en la posición 63 aumenta suafinidad por la trombina. Tiene lacapacidad de unirse al lugar de recono-cimiento de substratos (“Binding exo-site 1”) de la trombina, pero no a sucentro activo, por lo que bloquea laacción del enzima sobre el fibrinógeno,las plaquetas y otros substratos fisioló-gicos, pero no es capaz de bloquear elefecto catalítico de la trombina.

Añadiendo una cadena de aminoá-cidos (D-Phe-Pro-Arg_Pro-[Gly4) asu región amino-terminal, el Hirugenfue convertido de un inhibidor débilde la trombina a un potente inhibidorbivalente conocido como Bivaluridina(Hirulog®, BG 8967), que interactúacon ella tanto en el centro activo comoen el lugar de reconocimiento de subs-tratos. Su vida media es muy corta yprovoca una inhibición transitoria delcentro activo, lo que le confiere unperfil de seguridad mejor que el de lahirudina. Además, su mayor ventanaterapéutica permite la administraciónde dosis más elevadas, lo que aumentasu eficacia. El Hirulog se ha probadoen el tratamiento de la angina inesta-ble, con resultados paralelos a los de lahirudina, y en la angioplastia corona-ria, pero en la profilaxis de la TVPpost-operatoria en cirugía ortopédicalos resultados son más difíciles de valo-rar porque sólo se ha efectuado unensayo en fase II que demostró unaeficacia relativa en una serie de 222enfermos sometidos a cirugía electivade cadera y rodilla (17% de TVP totalfrente al 43%, p=0,01 y 2% de TVPproximal frente al 20%, p=0,023),pero que no utilizó un grupo controlcon algún fármaco realmente efectivo,como la HNF a las HBPM para sucomparación67.

133

Otros inhibidores naturales de latrombina

Se han descrito otros agentes queinteractúan con la trombina, sea en sulugar activo y/o en sus exosites. Entreellos se incluye la Bothrojaracina, uninhibidor bivalente de la trombinaaislado del veneno de una serpiente, la“Bothrops jararaca”, que no interac-ciona con el locus activo de la trom-bina sino con los exosites 1 y 2 (ellugar de unión de la heparina a latrombina). Otros inhibidores natura-les son el Rhodiin, el Triabin o elDipetalin, aislados de diversos insec-tos hematófagos. Ninguno de estosagentes ha sido investigado para usoclínico.

Inhibidores sintéticos de bajo pesomolecular

Aprovechando los avances de la bioquí-mica de síntesis, se han diseñado molé-culas que tengan una alta afinidad porla trombina, de acción muy selectiva,vida media adecuada y, a poder ser, unabiodisponibilidad rápida por vía oral.En este sentido, se han investigado trestipos de productos: péptidos no cova-lentes, péptidos covalentes y DNAaptámeros.

Péptidos no covalentes

Son pequeñas moléculas que se handesarrollado para unirse de forma nocovalente con el locus activo de latrombina, es decir, para hacer una inhi-bición reversible de la trombina. Es elgrupo más numeroso y el que proba-blemente tiene más futuro.

El Argatroban, un derivado sinté-tico de la arginina, es el prototipo deesta clase de inhibidores selectivos dela trombina que se unen rápidamentey de forma reversible a su lugar catalí-tico, y producen un efecto antitrom-bótico estable y predecible. Al inhibirla activación de las plaquetas por partede la trombina de forma más efectivaque la heparina, está comercializadoen Japón (Novastan®) para el trata-miento de la trombosis arterial y delinfarto cerebral agudo de origenisquémico. También es útil en el trata-miento de pacientes con trombocito-penia inducida por heparina (HIT) ytrombosis asociada a HIT (los anglo-sajones la llaman HITTS)68,69.

El Napsagatran sólo puede darsepor vía endovenosa, lo que limita suposible utilidad al medio exclusiva-mente hospitalario. Otros agentes sonel Inogatran, el Melagatrán, el L-372.236 y el L-372.460, relacionadostodos entre sí y potentes inhibidoresde la trombina. El Inogatran ha dejadode desarrollarse, pero no el Melagatrány su profármaco Ximelagatrán (H 376/95), que puede darse por vía oral,como parece también el L-372.460, loque les confiere un futuro muy pro-metedor5 y que analizaremos a conti-nuación. En la actualidad se estáninvestigando nuevos inhibidores direc-tos de la trombina que pueden adminis-trarse por vía oral, como el AT-1459,aunque la información disponible toda-vía es muy escasa.

Melagatrán y Ximelagatrán

El Melagatrán es un inhibidor directode la trombina de gran potencia obte-



134

nido por síntesis química. Tiene unbajo peso molecular (429 Da) y debeadministrarse por vía parenteral. Unade sus formas, el Ximelagatrán (H376/95) es un profármaco que se dapor vía oral, se absorbe rápidamente yse transforma en Melagatrán, sumetabolito activo70. El Ximelagatránestá en fase de desarrollo clínicocomo un anticoagulante oral para laprevención y el tratamiento del trom-boembolismo venoso después decirugía ortopédica así como paraotras indicaciones como la fibrilaciónauricular, el ictus, la trombosis arte-rial o el infarto agudo de miocardio.De hecho, cuando esté en el mercado,será el primer anticoagulante oralrealmente efectivo para todas estasindicaciones de los últimos sesentaaños, lo que demuestra su importan-cia y sus posibilidades futuras.

Estudios termodinámicos handemostrado que el Melagatrán se une deforma estoiquiométrica 1:1 a la trom-bina, tanto libre como unida al coágulo,inhibiendo su acción e inhibiendoincluso la propia auto-reproducción dela trombina, lo que constituye una desus mejores propiedades fármaco-dinámicas. Parece ser que la genera-ción de trombina la inhibe de formaretrógrada al inhibir la activación delFactor V por la trombina, es decir,previniendo la formación del com-plejo protrombinasa y la subsiguientegeneración de trombina. Además, seha visto que facilita la fibrinólisisendógena, quizá porque previene laactivación de la pro-carboxipeptidasaU (pro-CPU), un enzima inhibidorde la fibrinólisis, y disminuye la agre-gación plaquetaria71.

Farmacología

Ya se ha comentado que los inhibido-res indirectos de la trombina (las hepa-rinas) tienen varios inconvenientes:además de este enzima inhiben tam-bién otros factores de la coagulación,algunos necesitan una monitorizaciónadecuada para aumentar su eficacia ytienen una farmacocinética bastantecomplicada, con interacciones fre-cuentes con proteínas plasmáticas, pla-quetarias o con los alimentos. Por estocon los nuevos anticoagulantes de sín-tesis se procura que tengan un meca-nismo de acción más directo, que inhi-ban exclusiva y selectivamente un solofactor, que no necesiten monitoriza-ción y que sean de farmacocinéticamucho más sencilla.

El Melagatrán tiene mejores pro-piedades farmacológicas que las hepa-rinas y que la warfarina, y menorriesgo hemorrágico y mayor selectivi-dad que la hirudina. Además, la hiru-dina, al ser de mayor peso molecular(6.980 Da), tiene menor acceso a latrombina incluida en el coágulo, cosaque tendrían facilitada los inhibidoresde bajo peso molecular como elMelagatran72. No necesita cofactoresendógenos como la Antitrombina III ola Heparina-Cofactor II para su efectoantitrombínico, por esto son inhibidoresdirectos de la trombina.

Las características farmacocinéti-cas del Melagatrán son estables yreproducibles: rápida absorción oraldel Ximelagatrán y bioconversión enMelagatrán, biodisponibilidad deéste de aproximadamente un 20%,excreción renal en un 80% sin sufrir

135

cambios metabólicos, no se une aproteínas plasmáticas (<15%), nointeracciona con los alimentos ni conel alcohol, no necesita transportepara su absorción ni para su elimina-ción, y su acción dura unas 4-5 horasen los seres humanos73.

Probablemente sea la funciónrenal el elemento más importanteque influencia la farmacocinética delMelagatrán.

El perfil farmacodinámico es com-parable al de las HBPM, pero elMelagatrán inhibe tanto la trombinalibre como la unida al coágulo y tieneuna amplia ventana terapéutica (rela-ción entre eventos tromboembólicos yriesgo de sangrado) (Figura 3). Quizásu principal inconveniente sea el que,como todos los inhibidores directos dela trombina, no posea un antídoto

específico74, a pesar de que el riesgo desangrado es bajo y no tiene relacióncon la edad ni con el peso del enfermo.No se han descrito efectos indeseables,aunque se ha observado una elevacióntransitoria de las transaminasas, menorquizá que con las HBPM. Un cuadrocomparativo del Melagatrán respecto aotros inhibidores de la trombina semuestra en la Tabla 12.


Recientemente se han publicado losresultados de diversos estudios realiza-dos con el Melagatrán por vía sc. y elXimelagatrán por vía oral en la profila-xis del tromboembolismo venoso des-pués de cirugía de cadera y rodilla. En elprimero de ellos (METHRO I =Melagatrán for Thrombin inhibition inOrthopaedic surgery) se estudiaron 103pacientes sometidos a PTC o PTR a los

MELAGATRÁN HBPM HNF WARFARINA

ADMINISTRACIÓN ORAL rr rr

DOSIS FIJA rr rr

RAPID ONSET/RAPID OFFSET rr rr rr

ACCIÓN PREDECIBLE rr rr

NO MONITORIZACIÓN rr rr

NO INTERACCIONES rr rr rr

NO TROMBOPENIA rr rr rr

INHIBE TROMBINA LIBRE+COÁGULO rr

TABLA 12.Cuadro comparativo entre diversos inhibidores de la trombina.



136

que se administró 1, 2 ó 4 mg/ 12 horaspor vía sc. de Melagatrán durante dosdías, empezando inmediatamente antesde la cirugía, seguido de Ximelagatránoral (6, 12 ó 24 mg cada 12 h) duranteotros 6-9 días, frente a 33 pacientes alos que se les administró dalteparina5.000 UI / 24 h por vía sc. iniciada lanoche antes de la cirugía y mantenidadurante 8-11 días, y se encontró unaincidencia similar de TVP, sin diferen-cias significativas en cuanto a complica-ciones hemorrágicas75.

En otro estudio en fase II se ensaya-ron cuatro dosis diferentes deXimelagatrán oral (8, 12, 18 ó 24 mg)frente a 30 mg / 12 horas por vía sc. deenoxaparina (la dosis utilizada en losEstados Unidos), iniciándose el trata-miento de 12 a 24 horas después de lacirugía, en una población de 600 pacien-tes (443 evaluables) intervenidos de pró-tesis total de rodilla. Hay que destacarque éste fue el primer estudio de eficaciade un inhibidor directo de la trombinaexclusivamente en pacientes sometidos aPTR. Los resultados demostraron que24 mg de Ximelagatrán cada 12 horaspor vía oral era igual de efectivo y seguroque la profilaxis habitual en pauta ame-ricana de la enoxaparina (15,8% TVPfrente a 22,7% respectivamente), conuna reducción relativa del riesgo a sufavor del 30%76.

Estos resultados concuerdan con elestudio METHRO II, en el que seincluyeron 1.876 enfermos interveni-dos de cadera (n=1.270) o de rodilla(n=606) y se comparó la administra-ción de dalteparina durante 8-11 díascon la de diferentes pautas deMelagatrán por vía sc. durante 1-3 días

seguido de Ximelagatrán por vía oralhasta los 8-11 días. Aquí los investiga-dores encontraron que la incidencia detromboembolismo venoso era signifi-cativamente más baja con la dosis másalta de Melagatrán (3 mg/ 12h) yXimelagatrán (24 mg/ 12h) que con laHBPM (15,1% frente al 28,2% deTVP, p< 0,0001), aunque con unmayor riesgo hemorrágico (5,5% dehemorragia mayor en PTC con 24 mgde H376 / 95 frente al 2,3% de la dal-teparina, y 3,2% en PTR frente al2,4% de la dalteparina)77.

En la actualidad se están realizando,y acabando de publicar, nuevos estudiosen fase III en los que se compara unesquema único de profilaxis conMelagatrán y Ximelagatrán con anti-trombóticos establecidos como la warfa-rina y la enoxaparina en un númeromuy elevado de enfermos. El primerode ellos78 comparó 7 a 12 días de trata-miento con Ximelagatrán oral (24 mg/12 h) empezando la mañana siguiente ala cirugía, con la pauta habitual de war-farina (INR de 1,8 a 3,0) iniciada lanoche del día de la cirugía, en 680enfermos sometidos a artroplastia totalde rodilla en 74 hospitales norteameri-canos, y encontró un 19,2% de TVP enel grupo Ximelagatrán (3,3% TVP pro-ximal) por un 25,7% de TVP en elgrupo warfarina (5,0% TVP proximal),sin diferencias significativas en cuanto aeficacia pero tampoco en cuanto a com-plicaciones hemorrágicas (1,7% dehemorragia mayor en el grupoXimelagatrán por 0,9% en el grupowarfarina).

El estudio METHRO III comparóla eficacia de 3 mg de melagatrán por vía

137

sc. iniciado entre 4 y 12 h después de lacirugía, seguido de 24 mg / 12 h deXimelagatrán oral hasta los 8-11 días,con 40 mg de enoxaparina al día por víasc. (pauta europea), iniciada la nocheantes de la intervención, en una cohortede 2.788 enfermos intervenidos de pró-tesis total de cadera (n=1.923) o derodilla (n=865). Los resultados, recien-temente referidos79, demuestran que laeficacia es la misma en conjunto, sindiferencias significativas (aunque pareceque es más eficaz en la PTC) y con unperfil de seguridad también muy pare-cido. En este estudio se demostró que elnúmero de enfermos a los que aumen-taron las transaminasas más de tres vecesla cifra normal era menor que con laHBPM, y que el momento del iniciodel tratamiento era importante en rela-ción con la eficacia. En la Figura 4

puede verse cómo Melagatrán, es signi-ficativamente más eficaz cuando seadministra dentro de las 4-8 primerashoras después de la cirugía y ésta va a sersu utilización.

En este sentido, está en vías de fina-lización y publicación un nuevo estu-dio (EXPRESS Study) en el que secomparan 2 mg de Melagatrán por víasc. inmediatamente después de laanestesia regional pero antes de la ciru-gía, seguido de Ximelagatrán oral, con40 mg/ día por vía sc. de enoxaparinainiciada también el pre-operatorio.Parece ser que aquí sí hay diferenciassignificativas, especialmente en la TVPproximal (2,28% TVP proximal por6,28%, p<0,000002 con una reduc-ción relativa del riesgo del 63%), loque probaría que iniciar la profilaxis

PTC + PTR PTC PTR

60

ETEV%

50

40

30

20

10

0

Enoxaparina (pre-op)

Melagatrán (4 a <8h post-op)

Melagatrán (8 a 12h post-op)

Eriksson Bl et al. Thromb Haemost 2003; 89: 288-96Dahl OE er al, Pathophysiol Haemos Thromb; abstract in press

p=0.0034

p= 0.0255

p=0.0143

FIGURA 4. Resultados del estudio METHRO III. Eficacia TVP total.



138

lo más cercano a la intervención seríamucho más efectivo en la prevenciónde la TVP postoperatoria. La ideasería administrar la profilaxis trombo-embólica por vía parenteral inmedia-tamente antes de la cirugía, en elmismo quirófano (“knife to skin”),como ya se hace a menudo con laprofilaxis antibiótica80.

Es evidente que el producto tiene ungran futuro, con todas las ventajas de lavía oral, de la no necesidad de monito-rización y de la no interacción con fár-macos o alimentos. Todo esto podrá serespecialmente útil para la profilaxis entraumatología ambulatoria, en cirugíaartroscópica y en otras indicaciones noortopédicas como la fibrilación auricu-lar, la trombosis arterial, el ictus, elinfarto de miocardio o el tratamientode las trombosis ya establecidas, en sus-titución de los dicumarínicos.

Péptidos covalentes

El PPACK (D-Phe-Pro-Arg clorometilketona) es el prototipo de tripéptidossintéticos que forman enlaces covalentescon la trombina81. El PPACK interactúacon el centro activo de la trombina,pero su poca selectividad y sus efectostóxicos pueden limitar su uso enhumanos11. Derivados del PPACK,como el DUP 714 (D-Phe-Pro-Arg-borato), que es un derivado boro-argi-nina del PPACK es algo más especí-fico82, pero tiene reacciones cruzadascon otras serin-proteasas y es muyhipotensor, lo que ha limitado su des-arrollo83. El más prometedor es elEfegatran (D-MePhe-Pro-ArgH), unarginina aldehido que forma un com-plejo covalente lentamente reversible

con la trombina y puede darse por víaoral84. Otros derivados de la argininaque se están investigando y que pue-den darse por vía oral son el S 1832685

y el CVS – 112386.

DNA – Aptámeros

Se han identificado varios DNA-aptámeros de doble trenzado que seunen a la trombina87. El DNA-aptá-mero de 15 nucleótidos y trenzadosimple se une al exosite 1 de la trom-bina con alta afinidad y ha sido tes-tado en animales de laboratorio pero,a pesar de ser un potente coagulante“in vitro”, tiene una vida media muycorta (de sólo unos minutos), lo quelimita su utilidad clínica88.Recientemente se han obtenido otrosDNA-aptámeros que se unen al exo-site 2 de la trombina89, pero pareceque tienen también una vida mediamuy corta y no serán útiles.

Otros inhibidores directos de la trombina

Se están desarrollando nuevos inhibi-dores directos de la trombina: el BCH– 2763 parece más potente que laheparina y otros inhibidores directosde la trombina90. Otros, como el BIBR–1048 el LB – 30057, el UK –156406, el BMS – 189664, el TRI –50 y agentes no peptídicos como losinhibidores derivados de la 4-aminopiridina (diaril sulfonamidas) estántodavía en fases muy tempranas de lainvestigación, pero son fármacos quepueden darse por vía oral y esto es unfactor determinante en la búsqueda denuevos productos. El AT – 1459 es,quizá, el que más se ha desarrolladopor ahora; es un potente inhibidor

139

directo de la trombina que se da porvía oral y que parece tener una mejorrelación eficacia antitrombótica/riesgo de sangrado que el argatroban,la dalteparina y la warfarina con losque ha sido comparado91. Otras venta-jas del AT-1459 parecen ser su rápidoinicio de acción (aproximadamentemedia hora) y su relativamente largaactividad por vía oral (unas 6 horas),además que no tiene interacción conotros fármacos o alimentos comosucede con los anticoagulantes oralesvitamina K-antagonistas (dicumaríni-cos) actualmente en uso, lo que lohace un agente prometedor.

Inhibidores del Factor Xa

Ante el interés manifiesto de los inhi-bidores directos de la trombina, unopodría preguntarse ¿por qué buscaragentes activos sobre el factor Xa osobre otros pasos de la cascada de lacoagulación? Recordemos que las nue-vas estrategias anticoagulantes se handirigido, no sólo a la inhibición de laactividad de la trombina, sino tambiéna la prevención de la generación detrombina, inhibiendo los factoressituados más arriba en la cascada de lacoagulación e incluso a bloquear el ini-cio de la coagulación, como veremosmás adelante. La Tabla 13 resume estasestrategias y la acción de los nuevos fár-macos antitrombóticos.

Por un lado, la utilización y el éxitode las HBPM, con actividad predomi-nante Anti-Xa, ha estimulado lapuesta a punto de inhibidores específi-cos del complejo protrombinasa, nece-sario para la formación de trombina, y,

por otro, el hecho de que los inhibido-res directos de la trombina no afectena la generación de trombina, queparte de ésta “escape” a la acción deaquéllos y que exista con ellos el fenó-meno, todavía no resuelto, de la posi-ble “re-trombosis” como efecto rebotedel enzima tras la interrupción del tra-tamiento, han puesto de manifiestoque la estrategia de inhibir el FactorXa, clave en la prevención de la gene-ración de trombina y en romper laretroalimentación que auto-amplificala producción de trombina, es unaestrategia adecuada.

Como hemos dicho al iniciar elcapítulo, el Factor Xa se producetanto por la vía intrínseca de la coa-gulación (a través del complejo lla-mado Tenasa intrínseca), como por lavía extrínseca, por la liberación delFactor tisular y la formación delcomplejo TF / VIIa, y a través de élse propaga la coagulación. Por lotanto, no es ilógico pensar que lainhibición del Factor Xa pueda serbásica para una eficaz profilaxis anti-trombótica. Se ha demostrado que lainhibición de una molécula de FactorXa es capaz de inhibir la génesis de50 moléculas de trombina.

Se han desarrollado inhibidorestanto directos como indirectos delFactor Xa. Los inhibidores directosactúan uniéndose directamente alFactor Xa y bloqueando su actividad,mientras que los inhibidores indirec-tos actúan, como veremos, provo-cando un cambio conformacional enla molécula AT III que aumenta dra-máticamente su afinidad por elFactor Xa.



140

Inhibidores directos del Factor Xa

Pueden ser, a su vez, naturales y sin-téticos. Los inhibidores naturales sehan aislado de diversos animaleshematófagos, como la garrapata odistintas especies de sanguijuelas. ElTAP (“Tick anticoagulant peptide”),extraído inicialmente de la garrapata(“Ornithoros moubata”), se obtienehoy en día por tecnología recombi-nante (rTAP). Es un polipéptido de60 aminoácidos que forma un com-plejo estoiquiométrico con el FactorXa92, al que se une de dos maneras:una inicial de baja afinidad en un“locus” diferente al catalítico, y otrasiguiente, de alta afinidad, en el lugaractivo del enzima. La Antistatina(ATS), aislada de las glándulas saliva-les de la sanguijuela mexicana“Haementeria officinalis”, es un

polipéptido de 119 aminoácidos quetiene también ahora su forma recom-binante y que es altamente selectivopara el Factor Xa, inhibiéndolo deforma reversible93. Tanto el TAPcomo la Antistatina son dos peque-ñas proteínas cuya actividad es inde-pendiente de la Antitrombina III, einhiben no sólo el Factor Xa libresino también su fracción incluida enel complejo protrombinasa, inaccesi-ble al conjunto pentasacárido-AT III.El TAP y la ATS son, pues, inhibido-res directos de la protrombinasa,mientras que los derivados heparíni-cos no tienen más que un efecto indi-recto vía Factor Xa libre (Figura 5).

La actividad antitrombótica delTAP ha sido ya demostrada en anima-les94, pero no todavía en el serhumano, en el que, dada su baja

VÍAS DE LA COAGULACIÓN ANTITROMBÓTICOS

Iniciación FACTOR VIIa / FACTOR TISULAR Inhibidores de la vía del factor tisular

NAP c2, Factor VII ai

Generación de Trombina FACTOR X FACTOR IX Inhibidores del Factor IXa:Factor IX ai, IXa anticuerpoActivadores de la proteína C:Proteína C, TrombomodulinaInhibidores del Factor Xa:TAP, Fondaparinux, DX-9065

Actividad de la Trombina FACTOR IIa (Trombina) Inhibidores directos de la trombina:Hirudina, Bivaluridina, Algatroban,

FIBRINÓGENO FIBRINA Melagatrán, etc.

TABLA 13.Acción de los nuevos antitrombóticos.

Según Weitz y Hirsh, Chest 2001 5

FACTOR IXaFACTOR VIIIa

FACTOR VaFACTOR Xa

141

inmunogenicidad, se cree podría serútil para la prevención de la trombosisarterial resistente a la heparina. Lomismo con la ATS, que en modelosanimales ha demostrado ser superior ala heparina95 pero que, en este caso, sualta inmunogenicidad hace imposiblepor ahora su desarrollo clínico. ElLefaxin, aislado de la saliva de otrasanguijuela (“Haementeria depressa”)es otro polipéptido que está en vías deinvestigación96, pero todavía no se hadeterminado su secuencia, por lo queno es homologable a los anteriores.

Los inhibidores sintéticos de bajopeso molecular son de naturaleza nopeptídica, han sido concebidos para seradministrados por vía oral y ejercen unainhibición reversible del Factor Xa. ElDX-9065ª, investigado por un equipojaponés97 está siendo estudiado en ensa-yos fase II en pacientes con angina ines-table. Otros como el YM-6082898, elDPC-906, el ZK-807834, ya en fase II,el SF-303 y el SK-549, efectivos enmodelos animales, están también siendoestudiados aunque está lejos todavía suposible aplicación clínica99,100.

FIGURA 5.Objetivos biológicos de algunos antitrombóticos.

PENTASARCÁRIDO

XaVa

Ca++

PL

AT-III

X

II (PROTROMBINA) IIa (TROMBINA)

FIBRINÓGENO FIBRINA

HIRUDINA HIRULOG

ARGATROBANMELAGATRÁN

COÁGULO:Fibrina

Xa IIa

Xa

ATS rTAPDX-9065a

PROTROMBINASA

HNFHBPM



142

Inhibidores indirectos del Factor Xa

Fondaparinux sódico (SR 90107 A/ORG 31540)

El Fondaparinux es el primero de unanueva clase de antitrombóticos obteni-dos por síntesis química: la de los inhi-bidores indirectos selectivos de FactorXa. Se denominan así porque la inhi-bición del Factor Xa está mediatizadapor la AT III, como se sabe el inhibi-dor fisiológico más importante de lacoagulación, y porque carecen de todaacción contra la trombina. Como severá, actúa como un catalizador de laAT III a la que, gracias a un cambioen la forma que le induce, aceleraunas 300 veces la velocidad basal deinactivación del Factor Xa101.

A la obtención de esta molécula seempezó a llegar hace 20 años, cuandoel equipo de Jean Choay logró lasecuencia del oligosacárido mínimoque representaba la región de unión dela heparina con la AT III y que era elresponsable de la potenciación de la

actividad anticoagulante natural dedicha AT III. Esta cadena de cincomonosacáridos (pentasacárido), llama-dos D,E,F,G y H, resulta ser una molé-cula única, nueva y ha tenido que espe-rarse a que mejorara la tecnología de labioquímica de los carbohidratos para,después de unos 80 pasos intermedios,obtener el pentasacárido sintético.Curiosamente, el aspecto tridimensio-nal de dicho pentasacárido presenta unaconfiguración espacial muy caracterís-tica de la subunidad G, hasta ahora des-conocida, que se ha venido en llamar“en barca retorcida” (twisted boat), queparece ser determina en buena parte suspropiedades farmacológicas (Figura 6).

Este pentasacárido tiene un pesomolecular bien definido de 1.728 dal-tons, y representa las fracciones de altaafinidad de las moléculas de heparinaque lo contienen. Como se sabe, enlas preparaciones de heparina están-dar, sólo el 30% de las moléculas con-tienen esta secuencia de pentasacáridoy en las de HBPM este porcentaje esincluso menor. En la Figura 7 se

FIGURA 6.Aspecto tridimensional del Fondaparinux.

143

representa la fórmula estructural delFondaparinux. La síntesis químicatotal reduce el riesgo potencial decontaminación por parte de los pro-ductos biológicos (recordemos que lasheparinas se siguen obteniendo de lamucosa intestinal del cerdo), y aseguraun producto homogéneo y una unifor-midad completa lote a lote. En la Tabla14 se expresan las diferencias de esteproducto con las HBPM.


A diferencia de las heparinas, queactúan a varios niveles (Factor IIa, IXa,Xa) y no de forma selectiva, elFondaparinux tiene un único target: seune selectivamente a la AT III. Comose observa en la Figura 8, una moléculade Fondaparinux se une fuertemente

pero de manera reversible con unamolécula de AT III en su lugar especí-fico de unión101. Esto provoca un cam-bio estructural alostérico de la AT III,es decir, un cambio permanente en suforma, y debido a este cambioaumenta extraordinariamente, y rápi-damente, su afinidad por el Factor Xa.Una vez conseguida esta unión y, portanto, la inhibición del Factor Xa, elFondaparinux se libera de la moléculade AT III y queda libre para unirse aotra molécula de AT III sin sufrir cam-bio químico alguno. La inactivacióndel Factor Xa se hace de manera linealy dosis-dependiente. Se consigue lainactivación máxima a una concentra-ción en la que se satura la AT III y, porlo tanto, a la concentración activamáxima del complejo AT III/Fondaparinux.

FIGURA 7.Fórmula estructural del Fondaparinux.

O

OSO3Na

NHSO3Na

OHHO

O

O

COONa

OH

OH O

O

OSO3Na

NHSO3Na

OOSO3Na

O

COONa

OSO3Na

OH O

O

OSO3Na

NHSO3Na

OHOMe

Xa Xa

II IIa

AT-IIIAT-III AT-III

FONDAPARINUX

Fibrinógeno Fibrina

FIGURA 8.Mecanismo de acción del Fondaparinux.



144

La depedencia absoluta de la AT IIIpara su acción anticoagulante implicaque dicha actividad anticoagulante nopuede sobrepasar una concentraciónmáxima predeterminada por la con-centración plasmática de AT102, demanera que la propia AT III limitará suactividad anticoagulante en caso desobredosis. Cuando se satura la AT III,el efecto antitrombótico deFondaparinux llega a una meseta y suexceso se elimina rápidamente por víarenal103. Aunque no tiene actividadsobre la trombina, la neutralización delFactor Xa por parte de Fondaparinuxtiene como resultado una inhibiciónefectiva y lineal dosis-dependiente de la

generación de trombina tanto extrín-seca como intrínseca104, y de formaincluso más eficaz que la HNF y lasHBPM105.

Farmacología

Fondaparinux se administra por víasubcutánea, siendo su absorción muyrápida y su biodisponibilidad abso-luta (100%). Después de una inyec-ción subcutánea única de 2,5 mg lasconcentraciones plasmáticas pico seobtienen a las 2 horas de administrar ladosis y su semivida es de unas 17 horas,lo que permite una dosificación de unasola vez al día.

PESO MOLECULAR

ORIGEN

DISPERSIÓN

OBJETIVO TERAPÉUTICO

EFECTO FARMACOLÓGICO

RESPUESTA HIT

PLAQUETAS

BIODISPONIBILIDAD

VIDA MEDIA

1728 Da

Síntesis química no potencial contaminación

Homogénea-entidad químicasimple, consistencia garantizadalote a loteTarget único

inhibición del factor Xa

Actividad expresada en µg ó µmol

No unión de FP4

No efecto sobre la función plaquetar ni sobre su agregación

100%

15-20 hDosis única diaria

Entre 2.000 y 10.000 Da promedio 4.000-5.000 DaMucosa intestinal del cerdo

Heterogénea-mezcla de polisaca-ridos, consistencia no garantizada

Agentes multi-target inhibiciónde varios factores

Actividad expresada en UI

Unión al FP4 Reactividad cruzada

Efecto significativo sobre la fun-ción plaquetar y su agregación

100%

4hA veces dos inyecciones diarias

FONDAPARINUX HBPM

TABLA 14.Comparación de las propiedades físicas, biológicas y farmacocinéticas del Fondaparinux y de lasHBPM.

145

En estudios recientes de unión a pro-teínas realizados in vitro se ha compro-bado que, en concentraciones clínica-mente relevantes, Fondaparinux se unede forma casi exclusiva a la AT III y noa otras proteínas plasmáticas implicadashabitualmente en la unión a fármacos,como la albúmina, lo que indica unbajo potencial de interacciones farmaco-lógicas106. Tampoco altera la funciónplaquetaria, por lo que, a diferencia deheparinas y heparinoides, no inhibe laagregación plaquetaria. Además, se haanalizado la reactividad cruzada conanticuerpos heparina-Factor plaquetario4 presentes en el plasma de pacientescon trombocitopenia inducida porheparina (HIT) con resultados negati-vos en todos los casos107.

No se ha visto necesario ajustar la dosisen función de la edad, aunque en pacien-tes mayores de 75 años, dado que tienenun riesgo más elevado de sufrir hemorra-gias y que la función renal suele disminuircon la edad, se recomienda que la admi-nistración de la primera inyección deFondaparinux no sea inferior a las 6 horasdel cierre quirúrgico. Tampoco se ha vistonecesario ajustar la dosis en función delpeso aunque, dado que el aclaramientototal de Fondaparinux disminuye enaproximadamente un 30 % en pacientescon un peso inferior a 50 kg, quizá no estéindicado administrarlo en pacientes conpeso inferior al antedicho. Además, dadoque se elimina por vía renal, esta elimina-ción se prolonga en pacientes con insufi-ciencia renal y, por tanto, su uso está con-traindicado en pacientes con insuficienciarenal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min), aunque no en pacientes coninsuficiencia renal moderada (aclara-miento de creatinina entre 30 y 50 ml /min) o leve.


Fondaparinux (Arixtra®), al ser el pri-mero de una nueva clase de oligosacári-dos sintéticos, ha sido, hasta elmomento, el antitrombótico más estu-diado y valorado en mayor número depacientes. Los estudios en fase II,destinados a conocer la dosis más ade-cuada, es decir, la más eficaz y a la vezmás segura, se llevaron a cabo en variospaíses. Un estudio internacional, con933 pacientes operados de PTC en 69centros de Estados Unidos, Canadá yAustralia, y publicado en el NewEngland Journal of Medicine en marzode 2001108, comparó diferentes dosis deFondaparinux (0,75 mg, 1,5 mg, 3 mg,6 mg y 8 mg) con 30 mg / 12 h de eno-xaparina. En la Figura 9 se observa quecon 3 mg la eficacia es máxima y laseguridad comparable a la de la HBPM(curva de dosis-respuesta). Las tasas detromboembolismo venoso fueron del11,8% con 0,75 mg, del 6,7% con 1,5mg y del 1,7% con 3 mg, mientras quecon la enoxaparina fueron del 9,4%(p=0,01). Es decir, que con 3 mg lareducción comparativa del riesgo fuenada menos que del 82%, sin diferen-cias significativas en cuanto a complica-ciones hemorrágicas. El análisis deregresión logística permitió seleccionarla dosis de 2,5 mg para posteriores ensa-yos clínicos.

Se ha evaluado en cuatro estudiosen Fase III la eficacia y la seguridad deFondaparinux a dosis de 2,5 mg al díapor vía sc, iniciado 6 ± 2 h después dela intervención, frente a enoxaparina,30 mg sc. dos veces al día, iniciada de12 a 24 h después de la cirugía (pautaamericana) o 40 mg al día iniciada 12± 2 h antes de la cirugía en la pauta



146

europea, en la prevención del trombo-embolismo venoso después de cirugíaortopédica mayor. Estos estudiosrepresentan el programa clínico másextenso realizado con antitrombóticoshasta la fecha, con un número total deenfermos de 7.344 intervenidos deprótesis total de cadera (estudiosEPHESUS y PENTATHLON2000)109,110, prótesis total de rodilla(estudio PENTAMAKS)111 y fracturade cadera (estudio PENTHIFRA)112.Como se observa en la Figura 10,Fondaparinux fue claramente superiora la enoxaparina en los tres grupos qui-rúrgicos estudiados, con una reducciónsignificativa del riesgo superior a laenoxaparina en los tres grupos quirúr-gicos estudiados, con una reducciónsignificativa del riesgo superior al 50%en su conjunto (p<0,001) y sin aumen-tar el riesgo hemorrágico.

El estudio PENTHIFRA, el pri-mero que se publicó, fue un estudiointernacional (99 hospitales de 21

países, entre ellos España), con 1.711enfermos intervenidos de fractura decadera. La incidencia de tromboembo-lismo venoso en el día 11, determinadapor flebografía, fue del 8,3% en el grupoFondaparinux y del 19,1% en el grupoenoxaparina, con una reducción relativadel riesgo del 56,4% (95% IC 39,0-70,3%, p<0,001). En este estudio sepudo demostrar que la disminuciónes más importante cuando se trata deTVP proximal, la más embolígena(0,9% en el grupo Fondaparinux por4,3% en el grupo enoxaparina), con unareducción del riesgo espectacular del78,7% (p<0,001). Con todo, la tasa deTVP sintomática, de TEP fatal y de TEPno fatal fue muy parecida y baja enambos grupos (0,1%): es la crítica que sehace a todos los antitrombóticos, que noqueda claro si disminuyen la incidenciade trombosis sintomática y de TEP clí-nico148, aunque es lógico suponer que sidisminuye la TVP flebográfica, dismi-nuya a su vez la posibilidad de trombo-embolismo clínico (un estudio destinado

FIGURA 9.Curvas de dosis-respuesta de Fondaparinux.

30

20

10

0

0 0,75 1,5 3,0 6,0 8.0 Enoxaparina(30 mg/12h)

30

20

10

0

Tromboembolia venosaHemorragia mayor

Dosis de Org 31540/SR90107A (mg)

147

a demostrarlo necesitaría tal número deenfermos que resulta a todas luces invia-ble). No hubo diferencias significativasen cuanto a hemorragia mayor, pero sí encuanto a hemorragia menor, que fue másfrecuente en el grupo Fondaparinux(4,1% por 2,1%, p=0,02)112.

El estudio PENTAMAKS fue otroestudio multicéntrico (64 hospitales delos Estados Unidos) sobre 1.049pacientes intervenidos de PTR, com-parando 2,5 mg de Fondaparinux unavez al día con 30 mg de enoxaparinados veces al día, empezando en el post-operatorio. La tasa de incidencia deTVP fue del 12,5% en el grupoFondaparinux, frente al 27,8% delgrupo enoxaparina, con una reducciónrelativa del riesgo del 55,2% (95% IC36,2-70,2%, p<0,001). Aquí volvió ademostrarse una mayor reducción en la

incidencia de TVP proximal (2,4% por5,4%, p=0,06), aunque en esta cirugíaes más prevalente la TVP distal (9,4%por 21,3%, p<0,001), y también lamayor tendencia hemorrágica, en estecaso la presencia de complicacioneshemorrágicas mayores (11 casos por 1sólo del grupo enoxaparina, p=0,006),pero sin diferencias significativas encuanto a complicaciones hemorrágicasmenores111. Hay que recordar que tantola HNF a dosis ajustadas como lasHBPM y los dicumarínicos son tradi-cionalmente menos efectivos en la pro-filaxis TVP tras cirugía protésica derodilla, no se sabe exactamente porqué, y sólo son capaces de reducir elpromedio de TVP desde un 40-84% sino se hace profilaxis a un 31-47% conella, por lo que encontrar un fármacomucho más efectiva resulta una necesi-dad en esta cirugía.

FIGURA 10.Ensayos en Fase III de Fondaparinux vs Enoxaparina.

4,1%(2,9-5,6)

9,2%(7,5; 11,3)

RRR 56%P<0,0001

6,4%(4,5; B,D)

8,3%(6,5; 10,4)

RRR 26%P 0,099

12,5%(9,2; 16,3)

27,8%(23,3; 32,7)

RRR 55%P<0,001

8,3%(6,3; 10,8)

19,1%(16,1; 22,4)

RRR 56%P<0,001

6,8%

OR 55,2% (45,8; 63,2)

GLOBAL2.682 2.703

SUSTITUCIÓN DE CADERA

Ephesus908 919

FondaparinuxEnoxaparina

Pentathlon 2000787 797

CIRUGÍA MAYORDE RODILLA

Pentamaks361-363

FRACTURA DECADERA

Penthifra626 624

CIRUGÍA:

Ensayo:n:

Inci

denc

ia (

%)

(tas

a de

TE

V h

asta

el d

ía 1

1)

20

10

0

40

35

30

25

20

15

10

5

0

13,7%

P 10-7



148

El estudio PENTATHLON 2000 sehizo sobre 2.275 pacientes intervenidos dePTC en 149 hospitales de los EstadosUnidos, Canadá y Australia, con pautaamericana de enoxaparina (30 mg cada 12h), resultando con un 6,1% de TVP en elgrupo Fondaparinux por un 8,3 % en elgrupo enoxaparina (reducción relativa delriesgo del 26,3%)110. El correspondienteestudio europeo (EPHESUS), con 2.309pacientes sometidos a artroplastia total decadera, y frente a 40 mg al día de enoxa-parina, reveló una incidencia de TVP del4,1% en el grupo Fondaparinux por un9,2% en el grupo enoxaparina(p<0,0001), con una reducción significa-tiva del riesgo de un 55,9% y sin aumen-tar el riesgo de sangrado109 (Figura 11).

Conclusión

Fodaparinux es el primer agente anti-trombótico que mejora significativa-mente la eficacia y, por tanto, la relación

beneficio / riesgo en la profilaxis deltromboembolismo venoso después decirugía ortopédica mayor, en compa-ración con las HBPM y, por tanto, es yael nuevo estándar de elección en lasindicaciones mencionadas113.

La dosis recomendada es de 2,5 mguna vez al día por vía subcutánea, coninicio a las 6 horas de finalizada laintervención quirúrgica y una dura-ción del tratamiento de aproximada-mente 9 días. Se están elaborandoactualmente los datos del estudioPENTHIFRA PLUS de prolongaciónde profilaxis en fractura de cadera conun número considerable de enfermos(n = 657). Aunque no se han publi-cado todavía los resultados, parece serque son aún más espectaculares y per-mitirán mantener, con la misma efica-cia, sólo tres semanas más de profilaxisdespués del alta hospitalaria en estasindicaciones.

Penthitra(n= 1250)

Pentamaks(n= 724)

Ephesus(n= 1827)

Pentathlon 2000(n= 1584)

Reducción probabilidadcomún (n= 5385)

Reducción prob-100,0 -80,0 -60,0 -40,0 -20,0 0,0 20,0 40,0 60,0

Ensayo de homogeneidad para todos los estudios: p= 0,058

Fondaparinuxmejor

Enoxaparinamejor

% Reducciónprobab

Fondaparinux:Enoxaparina

Intervalode confianzaexacto 95%

-61,6 [-73,4 a -45,0]

-63,1 [-75,5 a -44,8]

-58,3 [-72,8 a -37,2]

-28,1 [-52,2 a -7,6]

-55,2 [-63,1 a -45,8] p= 10 -17

FIGURA 11.Eficacia superior de Fondaparinux vs Enoxaparina en estudios Fase III de COT.

149

El producto ha sido investigadotambién en fase II para la determina-ción posológica en el tratamiento ini-cial de la TVP proximal sintomática(estudio REMBRANDT)114 y en faseIII para el tratamiento de la trombosisestablecida (estudio MATISSE) a ladosis de 7,5 mg diarios por vía sc.Asimismo se está investigando paraotras indicaciones, como la angioplastiacoronaria transluminal percutánea(ACTP)115, la cirugía abdominal (estu-dios PEGASUS y APOLLO) y enenfermos médicos de alto riesgo (estu-dio ARTEMIS), lo que le augura unfuturo muy prometedor. Ha sido auto-rizado por la FDA en Diciembre de2.001, para las tres indicaciones ante-riormente mencionadas, mediante unproceso acelerado (“fast truck”) que seconcede exclusivamente a los productosde alto valor terapéutico. También hasido autorizado ya por la EMEA euro-pea (European Agency for theEvaluation of Medicinal Products) enmarzo de 2002.

Los nuevos heparin-miméticos

Las propiedades antitrombóticas de lasheparinas, como ya se ha dicho, estánmediatizadas por la AT III, el másimportante inhibidor endógeno de lacoagulación, y se deben a la inhibicióndel Factor Xa y de la trombina. En1.976, un grupo de investigadores sue-cos e ingleses descubrieron que la activi-dad Anti-Xa era independiente del pesomolecular, mientras que la actividadAnti-IIa (anti-trombina) requería de unpolisacárido con un peso molecular de,al menos, 6.000 Da, compuesto de unacadena de unos 20 monosacáridos116.Esta observación llevó al desarrollo de

las HBPM, mejor toleradas y más efec-tivas que la heparina convencional; perotambién hizo pensar que las cadenasmás cortas eran las que proporcionabanuna inhibición preferente del Factor Xa.Se siguieron investigando productoscon mayor potencia antitrombótica, yen concreto, con mayor actividad anti-Factor Xa, y se lograron aislar los frag-mentos de la heparina que eran capacesde seguir catalizando la reacción AT III-Factor Xa hasta conseguir el pentasacá-rido Fondaparinux que acabamos dedescribir117.

El descubrimiento de que cortosfragmentos de oligosacáridos erancapaces de inducir actividad antitrom-bótica abrió la posibilidad de obtenernuevos derivados por síntesis química.Se ha sintetizado y se ha medido laactividad Anti-Xa de varios pentasacá-ridos. Sin embargo, se ha visto que sólolos que contienen una unidad de 3-Osulfato en la glucosamina central (laglucosamina es un aminoazúcar en laque el ciclo hexagonal de un átomo deoxígeno y cinco átomos de carbonounidos entre sí lleva consigo un grupohidroximetil [ - CH2 OH) y un grupoamino [ - NH2) tienen actividad Anti-Xa. El denominado compuesto 5 con-tiene dos unidades de glucosamina 3-O sulfato y el compuesto 6, en el quese ha sustituido un N-sulfato por unO-sulfato, y ambos tienen una granactividad Anti-Xa. Uno de los nuevospentascáridos (Penta 1 o Sanorg34006) ofrece una fuerte afinidad porla AT III y una larga vida media118.

El avance en la síntesis de oligosacá-ridos ha permitido que, recientemente,se hayan descrito nuevos compuestos,



150

llamados genéricamente heparin-miméticos, que tendrían un lugar deunión para la AT III y otro para latrombina, separados o no por unpuente neutro de sacáridos metilados yque tendrían a la vez, como las hepari-nas, acción Anti-Xa y acción Anti-IIa119.Uno de ellos, el mencionado com-puesto 5 o SR 123781ª está actual-mente en fase de desarrollo120. Es unhexadecasacárido sintético que muestragran afinidad por la AT y es un potentecatalizador por su efecto inhibitoriosobre el Factor Xa y sobre la trombina.Actúa exclusivamente vía AT III, no víaHeparin-cofactor II, e inhibe la genera-ción de trombina que tiene lugar tantovía intrínseca como vía extrínseca.Como el Fondaparinux, no interac-ciona con las plaquetas (FP4) y, portanto, no produce trombocitopenia. Enrealidad, pues, es un oligosacáridoheparin-mimético que mantiene la acti-vidad anticoagulante dual de las hepari-nas, mediatizada por la AT III, pero queha sido adaptada para obtener exclusi-vamente unos efectos anticoagulantes yantitrombóticos optimizados, sin inter-accionar con otras moléculas biológicascomo lo hace la heparina. Su afinidadpor la AT III es similar a la delFondaparinux pero, además, debido asu óptima longitud (el número mínimode unidades sacárido incluidas en lacadena para observar inhibición de latrombina ha de ser de 16) y su cargaeléctrica, potencia enormemente lacapacidad de la Antitrombina parainhibir la trombina, consiguiéndose unefecto inhibitorio sobre ésta muy simi-lar al de la propia heparina (85%).

Una consecuencia interesante dela actividad dual anti-Factor Xa/

anti-Factor IIa del compuesto es quela vía intrínseca de generación detrombina le es más sensible que la víaextrínseca, a diferencia de los pentasa-cáridos, cuyos efectos sobre la víaextrínseca de generación de trombinason mayores que sobre la vía intrín-seca. Además, tiene una alta actividadpara inhibir la agregación plaquetariainducida por la trombina (al menos“in vitro”), ventaja que no tienen tam-poco los otros oligosacáridos anti-trombóticos121. De entre estos nuevosoligosacáridos, llamados tambiénmeta-pentasacáridos122, obtenidos pormodificación química delFondaparinux, ya hay uno, elIdraparinux con una vida media tanlarga (80 horas) que se está estudiandopueda servir como profilaxis o comotratamiento de la TVP con una inyec-ción subcutánea a la semana123. Dehecho, están en curso actualmenteestudios en fase II con éste producto(PERSIST Trial). Es evidente queconstituye otra puerta abierta alfuturo.

Inhibidores de otros factoresde la coagulación

Dado que la coagulación, como se harepetido en varias ocasiones, es ini-ciada en cirugía, por el Factor tisular(TF), que procede de las células novasculares de los tejidos que se lesio-nan, por ejemplo, en una interven-ción quirúrgica, y que este TF se uneal Factor VIIa plasmático para, en pre-sencia de calcio, formar un complejo(el complejo TF/ VIIa) que activatanto al Factor IX como al Factor X,se han desarrollado estrategias para

151

bloquear este inicio de la coagulacióno la amplificación de la coagulaciónque supone la activación del Factor IX.

Inhibidores del Factor Tisular (TF)

El mayor estímulo para el desarrollo deinhibidores del TF vino de la observa-ción de que anticuerpos inhibidorescontra él bloqueaban la coagulopatíainducida por el “Escherichia coli” enmonos124. Ya se ha conseguido unamutación del TF que tiene actividadantitrombótica en un modelo de trom-bosis arterial en el conejo125. Éste y otrospéptidos inhibidores de la actividad delTF pueden servir de prototipos para sin-tetizar pequeñas moléculas inhibidoras.

Inhibidores del Factor VIIa

El llamado Factor VIIai (“Active-site-blocked Factor VIIa”) compite con elFactor VII para unirse al TF y se havisto que atenúa la coagulopatía ymejora la supervivencia de un modeloséptico en el mono y la trombosisinducida en otros animales126.

Inhibidores del complejo Factor VIIa/Factor tisular

El plasma humano contiene un inhibi-dor de la vía del TF, el TFPI (“Tissuefactor pathway inhibitor”), al que seha llamado sucesivamente “anticon-vertina”, “inhibidor de la vía extrín-seca” (EPI) y LACI (“lipoprotein-asso-ciated coagulation inhibitor”)127. Estaproteasa inhibidora endógena es unpolipéptido de 276 aminoácidos que

ha sido obtenida en forma recombi-nante (TFPI 1-161) y ha demostradoactividad antitrombótica en modelosexperimentales animales128, comparán-dola incluso con las HBPM. Puede serútil en los casos de lesión vascular yexposición del subendotelio, así comoen la prevención de la reoclusión arte-rial después de la lesión del vaso y enpacientes con CID en las sepsis (estu-dios ya en Fase III)129.

Otros inhibidores naturales delcomplejo Factor VIIa / Factor tisularson las proteínas anticoagulantes delos nemátodos, como el NAPc2(“nematode anticoagulant peptide c2”), aislado del “Ancylostoma cani-num” y obtenido ahora en su formarecombinante (rNAPc2), es unpotente inhibidor también del FactorXa130 y se ha probado en un estudioen Fase II de dosis-respuesta en laprevención de la TVP después deprótesis total de rodilla sobre 292enfermos, con cifras de TVP totalque oscilan entre el 12,2% y el27,3% pero complicaciones hemo-rrágicas mayores del 2,3 al 10,8% ymenores del 2,5 al 7,1%131.

El complejo Factor VIIa/ Factortisular también tiene inhibidores sinté-ticos, como el propio pentasacáridoFondaparinux132 y otras pequeñasmoléculas que se están estudiandopuedan ser efectivas por vía oral.

Inhibidores del Factor IXa

El Factor IXa es esencial para la ampli-ficación de la coagulación, como sedemuestra con las hemorragias que



152

ocurren en los pacientes conHemofilia B severa. Las estrategiaspara bloquear el Factor IXa incluyen elActive-site-blocked Factor IXa y elanticuerpo monoclonal contra losFactores IX/ IXa. El Active-site-bloc-ked Factor IXa (Factor IXai) compitecon el Factor IXa para incorporarse alcomplejo “tenasa intrínseco” de lasuperficie de las plaquetas activadas.Inhibe la formación de trombosiscoronaria en el perro, por lo que quizáestos agentes puedan modular la trom-bosis133. Los anticuerpos monoclonalescontra el Factor IX/ IXa bloquean laactivación del Factor X por el FactorIXa o la activación del Factor IX, yhan sido testados en modelos animalesde trombosis arterial134.

Aceleradores de las vías anticoagulantes endógenas

La Proteína C activada, un anticoagu-lante natural vitamina K-dependienteque se produce cuando los complejostrombina/ trombomodulina activan a laProteína C, juega un papel importanteen la regulación de la coagulación por ladegradación proteolítica e inactivaciónde los Factores Va y VIIIa, bloqueandode este modo la generación de trombinay la autocatálisis inducida por la trom-bina136. Para favorecer la vía de laProteína C anticoagulante, se ha pro-bado administrar concentrados deProteína C o de Proteína C activada,trombomodulina soluble (derivado de latrombina que preferentemente activa laProteína C) y pequeñas moléculas que seunen a la trombina e inducen cambiosalostéricos similares a los evocados porsu interacción con la trombomodulina.

Derivados de la Proteína C

Tanto los concentrados de Proteína Ccomo de Proteína C activada hanresultado prometedores en el trata-miento de pacientes con coagulaciónintravascular diseminada (CID)secundaria a sepsis en ensayos en FaseIII. Hay también una forma recombi-nante de Proteína C activada e inclusomutantes de la Proteína C activadaspor la propia trombina137.

Trombomodulina soluble

La trombomodulina es una proteína dela superficie de membrana de las célu-las endoteliales que forma complejosreversibles con la trombina y le induceun cambio conformacional en su lugaractivo que anula su actividad procoa-gulante y la convierte en un potenteactivador (más de 1000 veces que latrombina libre) de la Proteína C138.Como hemos dicho, la Proteína C acti-vada, en presencia de Proteína S (otraproteína plasmática vitamina K-depen-diente), inactiva los Factores Va yVIIIa. Disponible ahora por tecnologíaDNA-recombinante, la trombomodu-lina juega también un importantepapel en la regulación de la coagula-ción en la superficie de la pared vascu-lar, y se ha mostrado como un efectivoagente antitrombótico en modelos ani-males139. Parece ser que en el serhumano habría dos formas de trombo-modulina soluble, una que contienecondroitín-sulfato y la otra no. La pri-mera tendría una mayor afinidad porla trombina y sería un más potentecofactor para la activación de laProteína C mediada por la trombina.

153

Variantes de la trombina

La trombina puede ser mutada paradisociar su especificidad pro-coagu-lante y anti-coagulante. Las variantesde la trombina más prometedoras sonlas que tienen un residuo Glu en posi-ción 229 reemplazado por un residuoAla o Lis140. Estas variantes tienen acti-vidad anti-coagulante porque activanla Proteína C y, en cambio, tienen unamínima actividad pro-coagulante141.

Moduladores alostéricos de la trombina

Son pequeñas moléculas que se unena la trombina y le inducen cambiosconformacionales en su lugar activo deforma parecida a los evocados por lainteracción de la trombina con la trom-bomodulina. Algunas de estas molécu-las ya han sido testadas, aunque sonpoco potentes142.

Moduladores de la actividadfibrinolítica

Las estrategias antitrombóticas se handirigido siempre a la inhibición de laagregación plaquetar o al bloqueo de lacascada de la coagulación en alguno desus pasos. Sin embargo, un mejor cono-cimiento de la fibrinólisis fisiológica hapermitido identificar potenciales méto-dos de mejorar esta actividad endógena,sea a través de la inhibición del inhibi-dor del activador del plasminógeno tipo1 (PAI –1, plasminogen activator inhi-bitor type 1), bloqueando la carboxi-peptidasa B (TAFI, thrombin-activata-ble fibrinolysis inhibitor) o inhibiendoel Factor XIII activado (Factor XIIIa).

Inhibidores del inhibidor del activa-dor del plasminógeno (PAI –1)

El PAI – 1 es el mayor inhibidor fisio-lógico de los activadores endógenosdel plasminógeno (el tipo tisular o t-PA y el tipo urinario). Por la tanto, lainhibición del PAI – 1 resulta en unincremento de la actividad fibrinolí-tica endógena. Ello se consigue dismi-nuyendo la expresión del gen PAI – 1ó reduciendo la actividad del PAI –1143. Se han identificado péptidos quebloquean la actividad del PAI –1 ypequeñas moléculas inhibidoras delPAI –1 muy prometedoras 144, algunascon actividad antitrombótica “in vivo”.

Inhibidores de la Procarboxipeptidasa B

La procarboxipeptidasa B o TAFI esuna enzima (carboxipeptidasa) latenteque es activada por la trombina en unareacción incrementada en presencia detrombomodulina. Después de su acti-vación, la procarboxipeptidasa B ate-núa la fibrinólisis, quizá por la libera-ción de un residuo de lisina que dismi-nuye la unión del plasminógeno o laplasmina a la fibrina, es decir, retar-dando el proceso lítico. Por ello, si seinhibe, se mejora la actividad fibrinolí-tica, lo que se ha demostrado al acelerarla trombolisis inducida por el activadordel plasminógeno tipo tisular en unmodelo canino de trombosis arterial145.Recientemente se han conseguidovariantes de la trombina con capacidaddisminuida para activar la procarboxi-peptidasa B, lo que abre la posibilidadque la actividad anti-fibrinolítica de latrombina pueda ser bloqueada sin afec-tar su actividad anticoagulante146.



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Inhibidores del Factor XIIIa

Este Factor, una transglutaminasa acti-vada por la trombina, cruza las cadenasalfa y gamma de fibrinógeno para formaralfa-polímeros y gamma-dímeros respec-tivamente, lo que estabiliza el polímero defibrina y lo hace más refractario a sudegradación por la plasmina. La inhibi-ción del Factor XIIIa, por tanto, tiene elpotencial de aumentar la susceptibilidaddel trombo a la lisis. El Tridegin, un pép-tido aislado de la sanguijuela gigante delAmazonas “Haementeria ghilianti”,mejora la fibrinólisis “in vitro”147, y laDestabilasa, una enzima procedente tam-bién de una sanguijuela, puede ser útil enla reversión de la organización de la mallade fibrina mediada por el Factor XIIIa.

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