81072263-quimica-organica

Sin ttulo de diapositiva

Tema 4

SNTESIS DE FRMACOS CON ESTRUCTURA HETEROCCLICA NO CONDENSADA

1


1. Introduccin

2. Funcionalizacin de compuestos

heterocclicos armaticos

3. Sntesis de heterociclos

4. Sntesis de frmacos que contienen

anillos heterocclicos no condensados

1. INTRODUCCIN

Compuestos orgnicos cclicos

Carbocclicos:slotomosdecarbonoen sus anillos

Heterocclicos:elementosdistintosdel carbono

NNH3

Compuestos heterocclicos

Ampliamentedifundidosenla Naturaleza

Granimportanciafarmacolgicaybioqumica

Bases pricas y pirimidnicas: unidades estructurales del ADN y ARN

Morfina

Herona

Cocana

HO

OH

HOMorfina

NCH3

4

ANILLOS DE CINCO MIEMBROS

unOSNNheterotomoHH

5FuranoTiofeno

PirrolPirrolidin

dos

heterotomos

NNNOSN

HIsoxazolIsotiazolPirazol

NNN

OSN HOxazolTiazolImidazo

ANILLOS DE SEIS MIEMBROS

Un heterotomo

+NNNON

HHH

PiridinaIon piridinio2-piridonapiperi

6

ANILLOS DE SEIS MIEMBROS

Dos heterotomos

NON

NNNNN

PiridazinaPirimidinaPirazinaM orfo (1,2-diazina)(1,3-diazina)(1,4-diazina)

Tres heterotomos

NNNN NNNNN

1,2,3-trazina1,2,4-trazina1,3,5-triazi

7


1. Introduccin

2. Funcionalizacin de compuestos

heterocclicos armaticos


4. Sntesis de frmacos que contienen

anillos heterocclicos no condensados

2. FUNCIONALIZACIN DE COMPUESTOSHETEROCCLICOS AROMTICOS

2.1. Introduccin

2.2. Reaccionesdelosheterociclosdecinco miembros: pirrol, tiofeno y furano2.3. Reacciones de sustitucin aromtica en la

piridina

2.4. Oxidacindelascadenaslateralesdela

piridina

2.5. Acidez en alquilpiridinas 9

2. FUNCIONALIZACIN DE COMPUESTOSHETEROCCLICOS AROMTICOS:

Introduccin

Compuestos heterocclicos aromticos

NinsaturadosNN conjugadosHH

4n + 2 electrones en el anillo (pueden incluirelectrones no enlazantes del heterotomo)

ms estables de lo que cabra esperar de un compuestosimilarconlosdoblesenlaceslocalizados (energa de resonancia) 10

Reactividad: muy variada

Sustitucin electrfila (SEar)tiofeno benceno piridina

Sustitucin nuclefila (SNar)

piridina: relativa facilidad

SN

TiofenoBencenoPiridina 11

2. FUNCIONALIZACIN DE COMPUESTOSHETEROCCLICOS AROMTICOS

2.1. Introduccin

2.2. Reaccionesdelosheterociclosdecinco miembros: pirrol, tiofeno y furano2.3. Reacciones de sustitucin aromtica en la

piridina

2.4. Oxidacindelascadenaslateralesdela

piridina

2.5. Acidez en alquilpiridinas 12

2.2.REACCIONESDELOSHETEROCICLOS

AROMTICOSDECINCOMIEMBROS:PIRROL,

FURANO Y TIOFENO

sistemas deslocalizados y aromticos

deslocalizacin del par de electrones no enlazante formas de resonancia

Resonancia en los heterociclos pentagonales

NNNNNHHHHH

cuatro estructuras dipolares: la carga positiva sobreel heterotomo y la carga negativa en los carbonos

Las estructuras resonantes justifican la reactividad

132.2. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS AROMTICOS DE CINCO MIEMBROS: PIRROL, FURANO Y TIOFENO

1. Sustitucin electroflicaaromtica (SEar)

2. cido-base

3. Metalacin

1. Reacciones de sustitucinelectroflica aromtica

43E

ESEar52XX

X = O, NH, S

Reactividad

ms reactivos que el benceno

(similar al fenol)

Regioselectividad

El ataque electroflico est favorecido en C2

Justificacin: el intermedio de resonancia es ms estable con un ataque en 2

- Ataque en C2

EE NNHHH

E NHNHH

E - HHNEH

- Ataque en C3

E

EH

EEH- H

NNNHHH

NH16

Reaccionesdesustitucinelectrfilams importantes

1. Halogenacin

2. Sulfonacin

3. Nitracin

4. Acilacin de Friedel-Crafts

5. R de Mannich

6. R de Vilsmeier

17

1. Halogenacin

- Tiofeno

Br2+SSBrBr

SBr

Pirrol: muy reactivo

SO2Cl2

N0 CH

NClH

18Furano: prdida de aromaticidad adicin sustitucin

Br2

O

14BrOBr

Br2

14BrBr

Adicin 1,4

Dieno conjugado

Adicin 1,4

2. Sulfonacin

Complejo trixido de azufre-piridina:

Fuente de trixido de azufre

sulfonacin en condiciones casi neutras

O

NSOOHOXXS

XSO3H

OOX = NH, S, O

19

3. Nitracin

HNO3

XAc2O

XNO2

X = NH, S, O

HNO3/H2SO4 : destruye los heterociclos Agente nitrante ms suave: HNO3/Ac2O

20Obtencin del nitrato de acetiloAgente nitrante

NO2OH+H3C

OO

OCH3

O

3+O2NOCH

O

OCH3

O2N

OH

OCH3

Mecanismo

3. Nitracin

HNO3

H- H

XAc2OOO

N

XNO2

XNO2

OO

X = NH, S

Obtencin del 2-nitrofurano:

necesita adems una base como la piridina

HNO3

OAc2O O N

AcO O

H

ONO2

AcO

N

NO2OH

ONO2

21OO

4. Acilacin de Friedel-Crafts

PhCOClOSAlCl3SPh

22

5. Reaccin de Mannich

Condensacin del heterociclo, formaldehdo y una amina secundaria derivado aminometilado

CH2O/HNMe2

SHCl

NMe2 S

CH2O/HNMe2

OAcOH

NMe2 O

CH2O/HNEt2

NAcOH H

NEt2 NH 23

5. Reaccin de MannichMecanismo1) Formacin del ion metilenimonio

OOHHHHHH

HNEt2

HOH H

HNEt

H2OH H

Et

HHHH

EtNEt

EtNEt

EtNEt

2Ion metilenimonio 4

2) SEar

25CH2O/HNEt2

XAcOH

NEt2 X

CH2NEt2ELECTRFILO

5. Formilacin de Vilsmeier

1. Me2NCHO/POCl3OX2.H2OXH

2.1. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS AROMTICOS DE CINCO MIEMBROS: PIRROL, FURANO Y TIOFENO

1. Sustitucin electroflicaaromtica

2. cido-base

3. Metalacin

2. Reacciones cido-base

NaNH2

N H

NNa

MeI

N CH3

3. Reacciones de metalacin

S

N CH3

BuLi

BuLi

S

NLiCH3

O

ClCH3

NCH3O

CH3

BuLi

N H

???

2. FUNCIONALIZACIN DE COMPUESTOS HETEROCCLICOS AROMTICOS

2.1.Reaccionesdelosheterociclosde cinco miembros: pirrol, tiofeno y furano

2.2. Reacciones de la piridina: sustitucin aromtica2.3. Oxidacin de las cadenas lateralesde la piridina

2.4. Acidez en alquilpiridinas

4PIRIDINA53

62N1

2.2. Reacciones de sustitucin aromtica

1. Sustitucin electroflica aromtica

2. Sustitucin nucleoflica aromtica

Piridina: Generalidades

N: hibridacin sp2

par de electrones no enlazante no participaen la conjugacin

Electronegatividad: N C

retira densidad electrnica del anillo (efectoinductivo y resonancia)

NPiridinaBenceno32

Par de electrones no enlazante no participa en la conjugacin Base dbil formacin de sales con los cidos

formacin decomplejosPropiedades nuclefilas alquilacin

HRXXNNNHRSO3

NSO3 33

2.2. REACCIONES SUSTITUCINAROMTICA EN LA PIRIDINA



Piridina:Resonancia

NNNN

34



Muy difcil

35Ms lenta que en el benceno

KNO3

NO2

+HNO3

330 C

NN

15%

Regioselectividad

NO2 N

NO2

NO2NHN

NO2

NO2HN

NO2

NO2 H

NO2

HHH

36N

NO2 N

NN

O2NHNO2NH

N

N O2NH

N

Activacin frente a la SEar

Sustituyentesactivantes:grupoNH2 particularmente efectivo

Conversin en el N-xido de piridina

Br

NNH2

Br HNO3

H2SO4

0 C

N 80%

NO2 NH2

[O]

NN

O

[O] = H2O2/OH-MCPBAN-xido de piridina 37

N-xido de piridina: Regioselectividad en SEar

EHE

E-H

N NN

O OO

EE-HN NH

O O

NEO38

Eliminacin del tomo de oxgeno

PCl3 o PPh3

E

N

OPCl3

EE

- POCl3 NNOPCl3

39EEEEPCl5 oPOCl3Cl

NNCl

NHNCl

OPCl3 O

OPClCl O

OOPClCl

Ejercicio

NN

40



FcilMsfcilcuandoelanillodepiridina posee grupos salientes

NH3

NCl

NNH2

ClNHNH2

NH2NH2NN 41

RegioselectividadAtaque en C2XNNX

Ataque en C4X N

Ataque en C3X N

X

N

XN 42

Reaccin de Chichibabin

Na

NH2 N

NH2NH

Na

- NaH

NNH2

NaH hidrlisis

NaNNH

43

Heterociclos aromticos

anillo de cinco miembrosanillo de seis miembros

anillo activadoanillo desactivado

anillo activado

frente aelectrfilosfrente a

frente a

nuclefilos

adicin FURANO

puede dar

SEarSN

R

RXen 2

Nen 3

NR44en 2

REACCIONES DE SUSTITUCIN EN HETEROCICLOS

Sustitucin electroflica aromtica

HeterocicloReactivoProducto

X2YXY

Y = S,NRHNO3/ AcO2YNO2RCOCl o RCOOCOR y

Y = O, S, NR

BF3 o AlCl3YCORO

Y = O, S, NRN SO

OYSO3H

Y = O, S, NRCH2O/HNEt2AcH

NEt2 Y

4Y = O, S, NR1.Me2CHO/POCl32.H2OYCHONO2

HNO3, KNO3NN330 Cbajo rendimientoNO2

N HNO3, H2SO4NO O 5

Sustitucin nucleoflica aromtica

HeterocicloReactivoProducto

46RNH2calorNX

NNHR

1. 2Na+ NH -2. H2ONReaccin de ChichibabinNNH2

PIRIDINA

2.2. Reacciones desustitucinaromtica


2. Sustitucinnucleoflicaaromtica

2.3. Oxidacin de las cadenas lateral

2.4. Acidezenalquilpiridinas

2.3. OXIDACIN DE LAS CADENAS LATERALES DE LA PIRIDINA

Piridina: Resistente a la oxidacin Heterociclos pentagonales aromticos:fciles de oxidar

CH3

N

1. KMnO4

2. HCl

COOH

N

a. 4-piridincarboxlico

PIRIDINA

2.2. Reacciones desustitucinaromtica

1. Sustitucinelectroflica aromtica

2. Sustitucinnucleoflicaaromtica

2.3. Oxidacin delascadenas laterales

2.4. Acidezenalquilpiridinas

2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDINAS

Acidez de 2-metilpiridinas y 4-metilpiridinasmetilcetonas

NaNH2

No BuLi

CH3I

NN

Na

2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDINAS

Justificacin de la mayor acidez de las alquilpiridinas en posicin 2 y 4

NNNN

1. Introduccin

2. Funcionalizacindecompuestos heterocclicos armaticos


4. Sntesis de frmacos que contienen anillos heterocclicos no condensados

3. SINTESIS DE HETEROCICLOS

3.1. Heterociclosdecincomiembroscon un heterotomo

3.2. Heterociclosdecincomiembros con dos heterotomos

3.3. Heterociclos de seis miembros conun heterotomo

3.4. Heterociclos de seis miembros condos heterotomos

3.1. SINTESIS DEHETEROCICLOS DE CINCO MIEMBROS CON UN HETEROTOMO

NHO

PirrolFurano

S

Tiofeno

Sntesis de Paal-Knorr

Estrategia general

Compuesto1,4-dicarbonlico enolizable

RNH2 o P2O5 o P2S5RROO- H2O

RXR

XX

OHOH

14

OO P2O5

P2S5

Furano

PhCH3OO

o HH2NR

Pirroles

H3NPh

Tiofeno

N H

CH3

1-fenil-4-pentanodionaHClcalor

Ph

OCH3

Mecanismo para la obtencin del pirrol

Formacin de IMINA

Condensacin de la ENAMINA con el otro carbonilo

OONH3 H

OOH2NH2

- H2OO- H

HNImina

H

- H2OHON- HNHHH

HO

NH2Enamina57

Obtencin delfurano

OOHcalorO(-H2O)

Mecanismo

OO

58OHOH

-H2O

H

OHOHOOH

- H2O

O- H

H

OOH H

OOH H

3.2. SINTESIS DE HETEROCICLOS DE CINCO MIEMBROS CON DOS HETEROTOMOS

59NNNOH

1,2-Azoles

isoxazol

N

pirazol

N

1,3-Azoles

O

oxazol

S

tiazol

1,2-AzolesNNN OH

isoxazol

pirazol

231Compuestos 1,3-dicarbonlicosOO

Hidroxilamina (NH2OH)Isoxazoles

Hidrazina (NH2NH2)Pirazoles

Retrosntesis

NNN XXX

1,3-DICO NH2OHNH2NH2, NH2NHR

- H2O OONH

NONH2

N OH H2N H2O

N NH

H2N

2Pirazol

- H2O OO

NOOH

N OH HO H2ON O

HONH2

Isoxazol

62Cetona asimtrica mezcla de regioismeros

R1 O

H2N

R2 O

NH2

R2

R1N N H

R1

+R2N NH

Reacciones regioselectivas

CO2EtCO2Et

ONH2NHPhN ON

CO2Et

Ph

CO2Et

ONH2OHNOO

ms electrfiloms reactivoCO2EtCO2EtNH2NHPhON N

O

- H2O

CO2Et NONHPh

ms nuclefilo ms reactivo

OH

CO2Et N

NHPh

Ph

-H2O

63

1,3-AzolesNN OS

Anlisis

oxazol

tiazol

b N

retrosinttico

OXAZOLESa

NH

Xa

bTIAZOLES

N

NHX

O OYHN

NH2YOS

OOY = halgenos 64

NROR

Oxazol

65

NH2

ROH

NH2+RO

X

OR

-aminocetonahaluro de cido

NH

RR

NHRR

NH

RR

OOHOOOO H

NH

ROR

N

ROR

OH

Tiazol

N

RSR

RONH2+

-Cl

ORHNHCl

R ClS R

RSR

-HCl

-halocetonatioamida

OR NHR

OH-H2O NHR

N

S R

RSR

RSR

3.3. SINTESIS DEHETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON UN HETEROTOMO

N

Piridina

PIRIDINA

N

1. A partir de compuestos 1,5-dicarbonlicos

2. Sntesis de Hantzsch

1. A partir de compuestos 1,5-dicarbonlicos

342

51NNHOHOOO H

3

542NH3

1-H O

OO 2

OIminaNHO H 2N

-H2ON

[ox] NH

Enamina

N

DihidropiridinaPiridina 69

2. Sntesis de Hantzsch

O

EtO

HOOHOEt

base

O

EtO

OOEt N

HNO3

OONH3

HDihidropiridina

O

EtO

O

N

Piridina

OEt

O

hidrlisisHO

O

OHcalor

N-CO2N

70

2. Sntesis de Hantzsch: mecanismo

1. Formacin de la enamina2. Formacin del carbonilo ,-insaturado3. Adicin de Michael

1. Formacin de la enamina

O

EtO

OH2NH

O

EtO

OEtO NH

NH2

Imina

Enamina

2. 71Formacin del carbonilo ,-insaturado

O

EtO

ObaseEtO

HOO HEtO

HHOHH

H2O

O

EtO

OOOO

3. Adicin de Michael

OO

O

EtO

NH2

O

OEt

O

EtO

NH O

OEt

Enamina

Hcarbonilo ,-insaturado

O

2EtO

O

OEt

O

EtO

O

OEt

NH OH

NH O

O

EtO

O

OEt N

O

EtO

OOEt NH 72

3.4. SINTESIS DEHETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROTOMOS (DIAZINAS)

N

NNN

73pirimidina

Piridazina

PIRIMIDINAS3

2(1,3-diazinas)N ImportanciaN1 Medicamentos

Bases nitrogenadas de los cidos nucleicos

NN

NN Sntesis

1. Condensacin de compuestos 1,3-dicarbonlicos concompuestos relacionados estructuralmente con la urea

2. Condensacin de compuestos 1,3-dicarbonlicos

en los que un carbonilo o ambos son carboxilos

SNTESIS

1. 75Condensacin de compuestos 1,3-dicarbonlicos concompuestos relacionados estructuralmente con la urea

O H 2N

OX

2 H2O

NN

NXXH

H 2NN

OureaXStiourea NHguanidina

OO

OO H

H2N

HNR

- 2 H2ON

NR

Amidina

SNTESIS

2. Condensacin de compuestos 1,3-dicarbonlicos en los que un carbonilo o ambos son carboxilos

O

ORNH2

OHO

H2ONHN ROH

OXN

XXH

H 2NN

OureaXStiourea NHguanidina

76

PIRIDAZINAS3(1,2-diazinas)N 2N SNTESIS1Condensacin de compuestos 1,4-dicarbonlicoscon HIDRAZINA, seguido de oxidacin2341OH

NNNN

OH

234

1OO

NH2

hidrazina

H2N 77

Heterociclos pentagonales

78

Heterociclos con dos heterotomos

1,2-azoles

Compuesto 1,3-dicarbonlico

23

H2NNH2N NH

1PirazolOOHONH2O NIsoxazol

1,3-azoles

NH2 O

XN

ORORhaluro de cido

79-aminocetona

X O-halocetona

NH2

SR

tioamida

Oxazol

N

SR

Tiazol

Heterociclos hexagonales

Heterociclos con un heterotomo (PIRIDINA)

Compuesto carbonlicoReactivoProducto

80Compuesto 1,5-dicarbonlico

O O

1. NH32. oxN

HR1.NH3R

EtO2CCO2EtO

OO

2.ox

EtO2C

CO2Et N

Heterociclos con dos heterotomos

1,2-Diazinas y 1,3-diazinas


23

1.H2NNH2NN

142.ox

OO

Piridazina


231O

NH2

H2NX

X = O, S, NH

Pirimidina

N

ONX

X = OH, SH, NH2


1. Introduccin

2. Funcionalizacindecompuestos heterocclicos armaticos


4. Sntesis de frmacos que contienen anillos heterocclicos no condensados

4. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCCLICOS NO CONDENSADOS

1. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLCULAFURANOS, PIRROLES, TIOFENOS O HETEROCICLOS RELACIONADOS2. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLCULAPIRIDINAS O HETEROCICLOS RELACIONADOS3. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLCULAHETEROCICLOS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS4. SNTESISDEFRMACOSQUECONTIENENENSU

MOLCULAHETEROCICLOSHEXAGONALESCON

VARIOS HETEROTOMOS

4. 1. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLCULA FURANOS, PIRROLES, TIOFENOS OHETEROCICLOS RELACIONADOS

Furano: Terazosina

Pirrol:Clopirac

Tiofeno: Ioduro de tiemonio

H3CO H3CO

NH2

N

NNNTerazosinaO

H3C

CH2 COOH

NCH3

Clopirac

OPh

CNSCH3OH

OCl

Ioduro de tiemonio

Tetrahidrofurano: Terazosina (antihipertensivo)

SOCl2Cl

OCOOHOC O

NHH2NNiRaneyOCO

HNNH

H3CO H3CO

NH NOCO

NH2

N

NCl

8

H3CO H3CO

NH2

N

NN

NTerazosinaOO5

Pirrol: clopirac (antiinflamatorio)

NH2

H3CCH3+OO

- 2 H2O

ClCH3CH2NCH3

H3C

NCH3

Cl

CH3 CH2NCH3CH3

HCHO/NH(CH3)2

H CCH

H3C

IH3CNCH3

HCl Mannich

3N3

NaCN DMSO

Cl CH2 CN

H3CNCH3

Cl

KOH/EtOHHCl

Cl

CH2 COOH

H3CNCH3

ClopiracCl 86

Tiofeno: ioduro de tiemonio (analgsico)

87

H3C

O

ClCH3

HCHO/

OHNONSC

SCl SnSC

HClO

4OMannich

1.

MgBr

PhOO

NPhICH3NC

2. H2OSC OH

SCH3OH

Ioduro de tiemonio

4. 2. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLCULA PIRIDINAS OHETEROCICLOS RELACIONADOS

Cl

Piridina:Clorfeniramina

HC CH2CH2N(CH3)2

N

Clorfenamina

Dihidropiridina: Nifedipina

NO2MeO2CCO2Me

NO2

RO2CCO2R

Nimodipina

H CNCH

33H3CH

NCH3 H

Piperidina:Tioridazina

Nifedipina

S

Nimodipina

Tioridazina

N CH2CH2H3C

SCH3

N

Piridina: Clorfeniramina (antihistamnico H1)

ClCH

CN+

NaNH2CN

2NCl

ClCH

N

CN1. H2SO4

1. NaNH22. ClCH2CH2N(CH3)2

ClC

CH2CH2N(CH3)22. calorN

HClC

CH2CH2N(CH3)2 N

Clorfenamina

89

1,4-Dihidropiridinas: Nifedipina y Nimodipina

(antagonistas del calcio)

- Nifedipina: cabeza de serie

Estrategia de sntesis: Sntesis de Hantzsch

MeO2C

CHO

NO2

CO2Me

base

NO2MeO2CCO2Me

H3C

OONH3

CH3

H3C

NCH3 H

Nifedipina

90

Sntesis de Hantzsch: mecanismo

1. Formacin de la enamina2. Formacin del carbonilo ,-insaturado3. Adicin de Michael

1. Formacin de la enamina

O

EtO

OH2NH

O

EtO

OEtO NH

NH2

Imina

Enamina

2. 91Formacin del carbonilo ,-insaturado

O

EtO

ObaseEtO

HOO HEtO

HHOHH

- H2O

O

EtO

OOOO

3. Adicin de Michael

O

EtO

NH2

O

OEt

O

O

EtO

O

NH O

OEt

Enamina

Hcarbonilo ,-insaturado

O

2EtO

O

OEt

O

EtO

O

OEt

NH OH

NH O

O

EtO

O

OEt N

O

EtO

OOEt NH 92

-Nimodipina:Sntesis de Hantzsch modificada

O2N

+CHOO

CO2R

CH3

O2N

base

CO2RCCHCCH3O

carbonilo ,-insaturado

RO2C

NO2

H3CC

CHCO2R

NH2

enamina

H3CO

+

RO2CCO2R

R =CH2CH2OCH3

NH3

H3C

NCH3 H

R=CH(CH3)2

Nimodipina93

Piperidina: Tioridazina (antipsictico)

94O 1)BuLiHH

CH3I

NCH3NCH2Li

2)HNCH2CH2OH

I

NCH2 CH2OH CH3

H2/Pd

NCH2 CH2OH CH3

SOCl2

NCH2 CH2Cl CH3

S

N

CH CH

SCH3

SSNaNH2

NSCH3N H

SCH3

Tioridazina

22

N H3C

4. 3. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLCULA HETEROCICLOS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS

Oxazol:Sulfamoxol

Pirazol:Sulfinpirazona

O H2NSO2NH

OOPhNSCH CH

Sulfamoxol

N22NPhSulfinpirazonaO(Anturane)

O H2NSO2NHNSulfamoxol

SULFAMIDA ANTIBACTERIANA

OOPhN

SCH2CH2NPh

FRMACOURICOSRICO

SulfinpirazonaO(Anturane)

Estrategia general

Ac2OH CH

ClSO3HH CH

H2N

3N

O

3N

O

SO2Cl

H2NRH CH

NaOH

H NSO

NHR

3NSO2NHR

O

22

H2N

O

ClOEt

H NEtO

O

- Sulfamoxol: sulfamida antibacteriana

Ac2OH CH

ClSO3HH CH

H2N

3N

O

3N

O

OCH3

SO2Cl

H2NCNH CH

NHOCH3

3NSO2NHC

O

O

HH3CN

O

NHSO2NHCO

HOHNH

H3CN

O

SO2NHCO

98

- Sulfamoxol: sulfamida antibacteriana

HO

HH3CN

O

NH SO2NHCO

- H2O

HH3CN

O

O SO2NHN

NaOH

OH2NSO2NHN

99

Sulfinpirazona: uricosrico

Br Br

CO2Et CO2EtEtONa

SH

NaOH

SCH2CH2Br

CO2Et

PhOHN

HN

CO2EtOPh

SCH2CH2CH

OEt

Ph

- 2 EtOH

SCH

N2CH2NPh

H2O2

OCOOEt

OOOPhPhNBuN

AcHSCH2CH2NNPhPh

100SulfinpirazonaO (Anturane)

O

Fenilbutazona

4. 4. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLCULA HETEROCICLOS HEXAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS

Piridazina:Azintamida

Pirimidinas:Barbituratos

Pirazina:Pirazinamida

Piperazina:Buspirona

Morfolina:Fenmetrazina

-Triazina:Almitrina

101 Azintamida: colertico

OOO

H2N

NH2

HNNHOO

NNHOOH

POCl3

NNClCl

NaSH

O

NNClSH

NaOH

NN ClS

ClCH2

NEt2Cl

NNSCH2

O

NEt2

Azintamida

- Barbituratos: Estrategia sinttica general

Condensacin de -disteres (malonato de dietilo) o productos relacionados (malonodinitrilo, cianacetato de etilo) con urea o compuestos relacionados

RR

RR

EtONa

RHEtONaHH

OOYY+

RBrYY

RBrYY

HNNH

X

H2NNH2

X

urea

Y = CO2Et, CN

Malonato de dietilomalonodinitrilo cianacetato de etilo

barbituratos

X = O, S, NH

tiourea guanidina

Otras estrategias

Introduccin de radicales

O(H3C)2HCNHO

secundarios

H2C=HC

H2CNHO

Introduccin de fenilos

Aprobarbital

O

NHOEtNHOFenobarbital

- Barbituratos: Aprobarbital

Radical alquilo secundario

HHEtONa

EtO2CCO2Et

O

H3CCH3EtO2CCO2EtCH

EtO2CCO2Et

H

HEtO C

HC3HOCH3

- H2O

EtO2CCO2EtH2Ni

2CO2Et

EtONaEtO2CCO2Et

H3C

CH3

H3C

CH3

H CCH

ClCH2CH=CH2

O (H3C)2HC

OEt

H2NOH2N

33

O(H3C)2HCNHO

H2C=HC

H2C

O

OEt

- 2 EtOH

H2C=HC

H2CNHO

- Barbituratos: FenobarbitalIntroduccin de arilos

CH2Cl

KCN

EtOHCH2CNHCH2CO2Et

1. EtONa

2. O

OEt

OEt

CO2Et1. EtONa

CO2Et

o 1. EtONa2. ClCO2EtCH

CO2Et

2. EtBr

EtCO2Et

H2NOONHH2NO

- 2 EtOH

EtNHO

Fenobarbital

- Pirazinamida: tuberculosttico

HOH2N+

- H2O

NKMnO4

NCOOH

HOH2N

NNCOOH

Ncalor

CH3OHN

N NH3

NCOOH

HClN

CH3OH

NCOOCH

CONH2

3Pirazinamida

- Buspirona: ansioltico

NNNH N

ClCH2(CH2)2CN K2CO3

NNN(CH2)3C N NO

H2N

O

NN(CH2)3CH2NH2O

Ni RaneyN

O NNN(CH2)4N NBuspironaO

-Fenmetrazina:agonistaadrenrgicodeaccinindirecta

CH2 PhOHN

Br2COCH2CH3C

CHBr CH3

CH2CH2OH

OH

OCH2PhH2

H CCHN

CCHNCH CH OH

Pd/C

HCH CH OH

CH322

CH322

H2SO4

PhO

H3CN H

Fenmetrazina

- Fenmetrazina: mecanismo de la ciclacin

110

OHH

H2SO4

OH2 H

CCHN

CCHH

NCH2CH2OH

HCH3CH2CH2OH

5

CH3

H

Ph6O

- H2O

6 CCHN

CH2CH2OH

HCH3 H

1H3C5N H

-HPhO

H3CN H

- Almitrina: analptico

FH

F

K2CO3H

Cl+HNNH

NNH

F

ClNFClNNCl

F F

CH N

F

ClNNH2CH2CH=CH2 NNNCl

CH N

NHCH2CH=CH2 NNNN

Almitrina F

NHCH2CH=CH2

111

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