ABORTO POLIQUISTICO

UNIVERSIDAD VERACRUZANAFACULTAD DE MEDICINA REGION VERACRUZ

TERAPEUTICA 607Dra. Ipsa Guadalupe Limón Espinoza

Alumno. Miroslava Alvarez Arango

ABORTO POLIQUISTICOAlvarez Arango MiroslavaRESUMENEl antagonista de ácido fólico metotrexato se utiliza para tratar una variedad de condiciones de salud, incluyendo tumores malignos y trastornos autoinmunes reumáticas o inflamatorias; también se utiliza para el tratamiento no quirúrgico de un embarazo ectópico y terminación electiva del embarazo. Sin embargo el mal uso de este fármaco ha llevado que sea utilizado con fines abortivos entre las mujeres con embarazos no deseados. Las altas dosis de MTX se han demostrado ser teratogénicos en humanos. Por otra parte, el ovario poliquístico es una patología frecuente del ovario que se relaciona con trastornos menstruales, esterilidad, hirsutismo y obesidad, que en conjunto hacen el síndrome de ovario poliquístico. Al ser más frecuentes en mujeres de más de 25 años, en adolescentes de 13 a 15 años se sospecha un ovario poliquístico fisiológico o también llamado juvenil, el cual no cursa con esterilidad, hirsutismo y obesidad. Se presenta un caso clínico de una adolescente de 15 años con antecedente de ovario poliquístico presentando intoxicación por metotrexato con fines abortivos.Palabras clave: Ovario poliquistivo, metotrexano, aborto, terapeutica

ABSTRACTThe folic acid antagonist methotrexate is used to treat a variety of health conditions, including malignancies and rheumatic or inflammatory autoimmune disorders; it is also used for the nonsurgical treatment of ectopic pregnancy and elective termination of pregnancy. However misuse of the drug has led it to be used as an abortifacient among women with unwanted pregnancies, High doses of MTX have been shown to be teratogenic in humans. Moreover, the polycystic ovary is a common disease of the ovary that is related to menstrual disorders, infertility, hirsutism and obesity, which together make polycystic ovary syndrome. Being more common in women over 25 years in adolescents 13 to 15 years a physiological polycystic ovary is suspected or also called youth, which no presents with infertility, hirsutism and obesity. A clinical case of a 15-year history of polycystic ovary presenting with methotrexate poisoning occurs abortifacients. Keywords: Polycystic Ovary, methotrexate, abortion, therapeutic.

INTRODUCCIÓN

En 1935 Stein y Leventhal, describieron una entidad clínica consistente en trastornos menstruales, esterilidad, hirsutismo y obesidad. Además, los ovarios de estas pacientes presentaban ciertas características morfológicas particulares tales como: aumento de tamaño, engrosamiento de la túnica albugínea y microquistes múltiples situados periféricamente en la zona subcortical ovárica. Con el advenimiento de la ultrasonografía, se pudo establecer que las mujeres sanas podían presentar imágenes ultrasonográficas sugerentes de ovarios poliquísticos sin el síndrome clínico, y por otro lado pacientes con el síndrome clínico florido no tenían las imágenes típicas a la ultrasonografía, todo lo cual indicaría que el clásico síndrome de Stein Leventhal sería una excepción. 1

El ovario poliquístico puede ser muchas veces fisiológico. Se ha señalado que el ovario de la pubertad es un ovario poliquístico. En efecto, en el periodo comprendido entre los 13 y los 15 años, es muy frecuente observar ovarios cuyos folículos maduran todos a la vez, pero no hay todavía folículo dominante. 2

La elección del tratamiento para cada síntoma depende de los objetivos de la mujer y la magnitud de la disfunción endocrina. Así, las mujeres con anovulación que desean un embarazo reciben un tratamiento completamente distinto que el de las adolescentes con irregularidades menstruales y acné. Las pacientes con frecuencia buscan tratamiento por un malestar en particular y pueden ver a varios especialistas desde dermatólogos, nutricionistas, estilistas y endocrinólogos, previo a la valoración por un ginecólogo.3



Alumno. Miroslava Alvarez Arango

CASO CLINICO

Femenina de 15 años de edad es traída por sus familiares con un cuadro severo de intoxicación con metotrexato, que le fue administrado con fines abortivos. La paciente se encuentra semiconsciente, pero al Doppler fetal se encuentra producto vivo. Se determina que el producto tiene aproximadamente 15 semanas de gestación. La paciente tenía diagnóstico previo de ovarios poliquístico el cual estaba en tratamiento.

TRATAMIENTO INMEDIATO

Solución de cloruro de sodio al 0.9% para mantener una uresis de 1.0-3.0 mL/kg/hora y alcalinización urinaria con bicarbonato de sodio.

Dosis única de Carbón activado 30-100 g ó 1-2 g/Kg.

Ácido folínico 15 mg/m2 (Su efectividad está relacionada con una pronta ministración y dosis en relación a la concentración del MTX sérico)

LABORATORIALES A SOLICITAR

Biometría hemática completa

Electrolitos séricos

Pruebas de función hepática

Nitrógeno ureico

Creatinina

Radiografía de tórax para valorar daño pulmonar

Diagnóstico prenatal mediante ecografía en busca de retraso de crecimiento intrauterino (RCIU), oligopolihidramnios y/o malformaciones.

DISCUSION

El ovario poliquístico se trata de un aumento de volumen (2 a 3 veces lo normal) que muestran una cápsula (albugínea) gruesa, fibrosa y múltiples folículos dilatados, de 5 a 10 mm, con luteinización de la teca interna y, a veces, del estroma ovárico. Se asocia con un

cuadro anovulatorio crónico, que es frecuente causa de infertilidad. A veces se presenta con la tríada del síndrome de Stein-Leventhal: amenorrea secundaria, obesidad e hirsutismo. En cuanto a la patogenia, se ha propuesto que un aumento del factor liberador de hormona luteinizante por el hipotálamo produciría un aumento de esta hormona y de ahí, la luteinización de todos los folículos consiguientemente, mayor síntesis ovárica de andrógenos y conversión periférica de éstos a estrona y, por último, mayor liberación de hormona luteinizante (por estimulación positiva estrogénica sobre esta hormona, tal como en el día 14 del ciclo normal, aunque sin ovulación). Se crea un círculo vicioso, que puede interrumpirse ya sea disminuyendo la masa ovárica para bajar la producción de andrógenos, ya sea tratando la obesidad para disminuir la conversión periférica de andrógenos. Así puede volver a producirse ovulación.4

El ovario poliquístico puede ser muchas veces fisiológico. Se ha señalado que el ovario de la pubertad es un ovario poliquístico. En efecto, en el periodo comprendido entre los 13 y los 15 años, es muy frecuente observar ovarios cuyos folículos maduran todos a la vez, pero no hay todavía folículo dominante. Los ovarios son grandes, de aspecto liso y de color blanco nacarado. Al corte, tienen numerosos folículos, ninguno de ellos dominante. Pero, sin embargo, no son ovarios androgénicos. La teca no está proliferada, no hay engrosamiento de la albugínea y, en estas muchachas, no se produce aumento de los andrógenos circulantes. Sin embargo, desde el punto de vista anatómico, son típicos ovarios poliquístico.

En el caso de la paciente del caso clínico, por la edad y por el embarazo posterior, aunque no mencione otros



Alumno. Miroslava Alvarez Arangosignos y síntomas, es más certero que los ovarios poliquístico que presento hayan sido fisiológicos.

Si comparamos el aspecto histológico de un verdadero ovario poliquístico con uno de esos ovarios poliquístico de la pubertad, se aprecian diferencias histológicas muy claras. El ovario juvenil no es hipertecósico, sus folículos no tienen la teca engrosada. La albugínea es normal, y la zona cortical de ovario, a más de no ser fibrosa, contiene abundantes primordios que en el auténtico Ovario poliquístico nunca se encuentran. En la zona central del órgano no hay tampoco fibrosis. Por lo tanto, se puede afirmar que la sola presencia de múltiples folículos a medio madurar en la corteza ovárica no basta para definir el ovario poliquístico.2

Respecto al tratamiento las mujeres con anovulación que desean un embarazo reciben un tratamiento completamente distinto que el de las adolescentes con irregularidades menstruales y acné. Las pacientes con frecuencia buscan tratamiento por un malestar en particular y pueden ver a varios especialistas desde dermatólogos, nutricionistas, estilistas y endocrinólogos, previo a la valoración por un ginecólogo.

En las mujeres que sean obesas es indispensable recomendar algunos cambios en el estilo de vida como la alimentación y el ejercicio en cada etapa de la vida. Incluso una pérdida ligera de peso (5% del peso corporal) restablece los ciclos ovulatorios normales en algunas mujeres. Este fenómeno es resultado de la reducción en la concentración de insulina y andrógenos. Las mujeres con oligoovulación o anovulación suelen tener menos de ocho menstruaciones por año, a menudo carecen de menstruaciones durante varios meses seguidos o simplemente sufren de amenorrea. El

flujo menstrual es escaso o bien muy abundante y prolongado, originando anemia.

Uno de los principales tratamientos de las irregularidades menstruales son los anticonceptivos orales combinados (COC), que regularizan los ciclos menstruales. Además, los COC reducen la concentración androgénica; de manera específica, los COC suprimen la elevación de gonadotropinas, con lo que disminuye la producción ovárica de andrógenos. Además, el componente estrogénico aumenta la concentración de SHBG. Finalmente, el componente progestacional antagoniza el efecto proliferativo endometrial de los estrógenos, reduciendo de esta manera el riesgo de una hiperplasia endometrial por el efecto estrogénico sin oposición. En las pacientes que no son elegibles para recibir anticonceptivos combinados, se recomienda realizar una supresión con progesterona cada uno a tres meses. Algunos ejemplos de estos sistemas son: MPA, 5 a 10 mg por vía oral diariamente durante 12 días o progesterona micronizada, 200 mg por vía oral todas las noches durante 12 días.

La Food and Drug Administration (FDA) aún no ha aprobado el uso de los sensibilizadores a la insulina, pero se ha observado que son muy beneficiosos para fines tanto metabólicos como ginecológicos. De estos fármacos, la metformina es el que se prescribe con mayor frecuencia, en particular en mujeres con alteración de tolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina. Este fármaco aumenta la sensibilidad periférica a la insulina al reducir la producción hepática de glucosa y aumentar la sensibilidad de los tejidos blanco a la insulina. La metformina reduce los andrógenos en mujeres tanto delgadas como obesas, con lo que aumenta el índice de ovulación espontánea. Un efecto adverso raro de la metformina es la acidosis láctica y se observa casi exclusivamente en pacientes con insuficiencia renal, hepatopatía e insuficiencia cardiaca congestiva. Sus efectos colaterales más comunes son digestivos y se pueden reducir empezando con una dosis baja que se aumenta de manera gradual a lo largo de varias semanas hasta alcanzar la cifra óptima.3

En cuanto al caso clínico, la adolescente tomo metotrexano. El metotrexato (MTX) es un antimetabolito que tiene efectos útiles en diversas



Alumno. Miroslava Alvarez Arangoenfermedades inflamatorias cronicas, como enfermedad de Crohn y artritis reumatoide y en el cáncer. Es un análogo del ácido fólico que se une con gran afinidad al sitio catalítico activo de la reductasa de dihidrofolato. Esto resulta en inhibición de la síntesis de tetrahidrofolato, el cual sirve de transportador de un carbono clave para los procesos enzimáticos que intervienen en la síntesis de novo del timidilato, nucleótidos de purina y los aminoácidos serina y metionina. En las dosis elevadas utilizadas para la quimioterapia, el metotrexato inhibe la proliferacion celular. Sin embargo, en las dosis bajas que se utilizan para tratar la enteropatia inflamatoria (12 a 25 mg/semana), pueden no resultar evidentes los efectos antiproliferativos. El metotrexato puede interferir en las acciones inflamatorias de la interleucina-1. También estimula una mayor liberación de adenosina, un autacoide antiinflamatorio endógeno. Asimismo, estimula la apoptosis y la citolisis de los linfocitos T activados.5

También se utiliza para terminar un embarazo no deseado en circunstancias externas a centros quirúrgicos. Suele administrarse después una prostaglandina para estimular las contracciones uterinas y expulsar el producto de la concepción desprendido; las prostaglandinas utilizadas son dinoprostona (PGE2) que se administra por vía vaginal o el análogo de PGE1 misoprostol, que se administra por vía oral o vaginal, los cuales se utilizan con indicación extraoficial para este fin. El metotrexato es un abortivo potente, probablemente como resultado de la capacidad de la placenta para concentrar FH2Glun (poliglutamato de dihidrofolato) y sus análogos.6

La paciente al tener 15 años de edad se presume se auto medicó el metotrexato para abortar. En la mayoría de los casos los embarazos en adolescentes son no deseados y hacen hasta lo posible por no tener al producto. Sin embargo ella no conocía las consecuencias de consumir este fármaco, no solo para el producto sino también para ella misma.

La intoxicación por MTX debe ser sospechada en cualquier paciente con náusea, vómito, dolor abdominal, hipertransaminemia y/o mielosupresión. Las manifestaciones que se presentan en sobredosis aguda

o crónica son similares. La toxicidad medular es uno de los efectos más serios, que puede llevar a la muerte y ésta se puede presentar incluso a dosis bajas. El MTX condiciona daño en múltiples órganos, a nivel renal en altas dosis, junto con sus metabolitos (7- hidroxiametotrexato y 2,4- diamino-10-metil ácido pteroico) se acumulan y precipitan en los túbulos renales, causando una necrosis tubular reversible. En tubo digestivo pueden iniciar lesiones en mucosa oral (úlceras) y progresar hasta esófago e incluso puede inducir úlceras vaginales, por su alta tasa de recambio celular. La toxicidad hepática es poco común en dosis de una vez por semana. Uno de los efectos adversos más serios, aunque poco frecuente del MTX es la neumonitis, presentándose entre 0.9 y 1% de los casos. Ésta puede presentarse en pocos días de iniciado el MTX, y manifestarse clínicamente con una tos no productiva, fiebre, síntomas generales y dificultad respiratoria.

En la evaluación clínica del paciente en la sala hospitalaria, los laboratorios juegan un papel analítico relevante, donde se observa una franca toxicidad hematológica, misma que es considerada una complicación seria. La leucopenia ocurre de uno a tres semanas. Otros estudios diagnósticos de laboratorio útiles son: cuenta plaquetaria, nitrógeno ureico, creatinina, electrólitos, pruebas de función hepática, radiografía de tórax si está indicado, con el objetivo de evaluar el daño en órganos blanco y complicaciones. Los hallazgos dependen de la severidad de toxicidad, leucopenia, trombocitopenia, anemia, hiperazoemia, elevación de transaminasas, fibrosis pulmonar y procesos infecciosos agregados.

Las recomendaciones de manejo incluyen: iniciar el mismo inmediatamente después de realizar el diagnóstico, en el contexto de intoxicación aguda. La piedra angular para el manejo debe ser la descontaminación gastrointestinal. Por ello, el carbón activado, el cual adsorbe el MTX, debe ser administrado tan pronto como sea posible para limitar la absorción. Sin embargo, las dosis múltiples de carbón activado no son recomendadas. Una adecuada hidratación con solución de cloruro de sodio al 0.9% para mantener una uresis de 1.0-3.0 mL/kg/hora y alcalinización urinaria



Alumno. Miroslava Alvarez Arangocon bicarbonato de sodio son importantes para prevenir falla renal de la precipitación de MTX y sus metabolitos en pacientes que reciben de forma inadvertida dosis altas. La precipitación renal del MTX es favorecida cuando el pH es menor de 5.7. Adicionalmente, la alcalinización urinaria con la administración de bicarbonato de sodio es un tratamiento que incrementa la eliminación del MTX produciendo una orina con pH ≥ 7.5.

El agente de rescate en el tratamiento de intoxicación por MTX es el ácido folínico, que es un metabolito, análogo estructural del ácido fólico. Su efectividad está relacionada con una pronta ministración y dosis en relación a la concentración del MTX sérico. En general, la dosis mínima recomendada de ácido folínico para el tratamiento de intoxicación por MTX es de 15 mg/m2. La terapia del ácido folínico se limita a la toxicidad gastrointestinal y medular. El objetivo de ministrar una dosis alta inicial es alcanzar una concentración igual al MTX. Las dosis subsecuentes se deben ajustar de acuerdo a las concentraciones de este último en las siguientes horas. Algunos autores sugieren la medición seriada de MTX a las 12, 24 y 48 horas postexposición aguda con el fin de ajustar las dosis de ácido folínico durante el tratamiento.

El ácido folínico debe ser otorgado hasta que las concentraciones séricas de MTX sean menores de 5 X 10-8 mol/L. En aquellos pacientes con toxicidad de médula ósea y sin padecimiento oncológico deberá ser considerado hasta que haya recuperación del mismo, incluso después de que concentraciones del MTX no son detectables. Esto se debe a que existe actividad intracelular por la presencia de poliglutamatos. Los efectos adversos al tratamiento con ácido folínico que se pueden presentar incluyen reacciones alérgicas o anafilactoides. El contenido de calcio obliga a realizar una infusión lenta a una velocidad no mayor de 160 mg/min en adultos. Nunca debe ser administrado vía intratecal. La dosis de rescate de ácido folínico varía de 10-25 mg/m2 intramuscular o intravenoso cada seis horas por 72 horas a 100 mg/m2 cada tres horas en pacientes con falla renal.7

La leucovorina es un derivado del ácido fólico, también conocida bajo el nombre de ácido folínico. Se utiliza

como antídoto de los fármacos que actúan como antagonistas del ácido fólico. Se utiliza como fármaco de socorro para antagonizar los efectos tóxicos del metotrexato y como coadyuvante en tratamientos oncológicos. La leucovorina es un folato reducido que, al administrarse con el metotrexato, circunvala el bloqueo enzimático intracelular producido por este último y permite que la síntesis de DNA tenga lugar.. La monitorización de los niveles de metotrexato determinará las dosis apropiadas y la duración del tratamiento con leucovorina. Si las dosis de leucovorina no son las adecuadas, el metotrexato puede producir una excesiva toxicidad hematológica y gastrointestinal.

La leucovorina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Los estudios de reproducción en animales no han sido realizados con leucovorina. Tampoco se conoce si la leucovorina puede producir daño fetal cuando es administrada a una mujer embarazada o puede afectar la capacidad reproductiva. La leucovorina debe ser administrada a una mujer embarazada solamente si es decididamente necesario. Se desconoce si este fármaco es excretado en leche humana. Debido a que muchas drogas son excretadas en leche humana, se debe actuar con precaución cuando leucovorina es administrada a una madre lactante. En caso de decidir su uso durante este período se deberá consider ar la posibilidad de suspender la lactancia.

El ácido fólico en grandes cantidades puede contrarrestar el efecto antiepiléptico del fenobarbital, fenitoína y primidona, y aumentar la frecuencia de las convulsiones en pacientes pediátricos susceptibles. Estudios preliminares en animales y en humanos han demostrado que pequeñas cantidades de leucovorina administrada sistémicamente entran en el líquido cefalorraquídeo principalmente como 5-metiltetrahidrofolato siendo de 1 a 3 órdenes de magnitud menores que las concentraciones de metotrexato después de la administración intratecal habitual de este. Sin embargo, altas dosis de leucovorina pueden reducir la eficacia del metotrexato administrado por vía intratecal. 6

En cuanto a las consecuencias que el producto puede tener si llega a término esta la embriofetopatía por



Alumno. Miroslava Alvarez Arangoaminopterina/metotrexato. Es un síndrome de anomalías del desarrollo caracterizado por déficit en el crecimiento, dismorfismo facial, y defectos neurales, del cráneo y de las extremidades como efecto secundario a la exposición materna a la aminopterina o el metrotexato (MTX) durante el embarazo. os fetos y los neonatos presentan una estatura corta, anomalías craneales (retraso en la osificación craneal, craneosinostosis y cráneo en trébol), dismorfia facial (hipertelorismo, puente nasal ancho, ojos prominentes, micrognatia, orejas displasicas), paladar hendido, hidrocefalia, anomalías en las extremidades (cortas, defectos de osificación, pie zambo, hipodactilia, sindactilia, hipoplasia de los dedos del pie, hipoplasia de las uñas) y defectos de cierre del tubo neural. En algunos casos, se han descrito malformaciones cardíacas como tetralogía de Fallot, atresia pulmonar o defectos del tabique ventricular. Anomalías encefálicas ocasionales son la ausencia del cuerpo calloso, hipoplasia del cerebelo y, muy raramente, holoprosencefalia. El desarrollo psicomotor suele ser normal, pero se han descrito casos con déficit intelectual entre leve y grave.8

CONCLUSIÓN

Casa vez es más frecuente casos de adolescentes que se inducen un aborto por un embarazo no deseado utilizando métodos no médicos o incluso investigando fármacos sobredificandose para perder al producto. En 1993 se publicaron los primeros casos de aborto de embarazo intrauterino inducido por metotrexato y misoprostol. Varios estudios han demostrado que más de 90% de las mujeres abortan exitosamente sin aspiración quirúrgica, cuando la combinación de metotrexato y misoprostol se indica en gestaciones tempranas. En la paciente del caso aunque ingirió una cantidad suficiente para intoxicarse el feto no falleció, esto debido a que no hay datos que se administrara misoprostol que induce las contracciones uterinas. Sin embargo esto no deja libre al producto de malformaciones congénitas por estar expuesto al fármaco.

Mucositis, eritrodermia, elevación de las enzimas hepáticas y pancitopenia grave son alteraciones que si se suelen encontrar en una mujer en edad fértil, deben

alertar al clínico respecto a una posible intoxicación por metotrexato e iniciar el rescate con leucovorina mientras se reúnen antecedentes y solicitan estudios adicionales.9

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BIBLIOGRAFIA

1. Teresa Sir, Jessica Preisler, Amiram Magendzo N. Síndrome de ovario poliquístico. Diagnóstico y manejo. [REV. MED. CLIN. CONDES - 2013; 24(5) 818-826]

2. El ovario; Fisiología y Patología. J. Botella Llusia. 2005 España

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7. Corinna Weber-Schoendorfer, Christina Chambers, Evelin Wacker, Delphine Beghin et al. Pregnancy Outcome After Methotrexate Treatment for Rheumatic Disease Prior to or During Early Pregnancy: A Prospective Multicenter Cohort Study. Arthritis & Rheumatology Volume 66, Issue 5, pages 1101–1110, May 2014

8. Embriofetopatía por aminopterina/metotrexato. Matteo CASSINA, Maurizio CLEMENTI, Elena DI GIANANTONIO. Abril 2014. En:

http://escuela.med.puc.cl/publ/anatomiapatologica/06genital_fem/6ovario.html

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Alumno. Miroslava Alvarez Arangohttp://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=ES&Expert=1908

9. Ariel Estrada-Altamirano, Rogerio Armando Chacón-Solís, José Antonio Hernández-Pacheco, Aurora Belmont-Gómez, Arlen Valenzuela-Jirón, Javier Andrés Carvajal-Valencia, José Luis Maya-Quiñones. Intoxicación aguda por metotrexato utilizado con fines abortivos. Reporte de caso. Ginecol Obstet Mex 2011;79(1):38-44

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