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abstracto
El hgado es un regulador central del metabolismo, y por lo tanto la insufciencia
heptica constituye una carga de salud importante. La comprensin de cmo
este rgano complejo se desarrolla durante la embriognesis dar una visin de
cmo la regeneracin del hgado se puede promover y cmo uncional el tejido
de reemplao de hgado puede ser dise!ado. Estudios recientes de los modelos
animales han identifcado las vas de se!aliacin clave y las interacciones de
tejidos complejos "ue generan progresivamente las clulas progenitoras
hepticas, linajes dierenciados y tejidos uncionales. #dems, los avances en la
comprensin de cmo estas clulas interact$an y cmo transcripcional y
se!aliacin programas coordinan con precisin el desarrollo del hgado, ha
comenado a dilucidar los mecanismos moleculares "ue subyacen a esta
complejidad. En este artculo e%aminamos las relaciones de linaje, las vas de
se!aliacin y los programas de transcripcin "ue or"uestan hepatogenesis.
Introduccin
El hgado controla el metabolismo glucoltico y urea, los niveles de
desinto%icacin arterial y el colesterol, mientras "ue el apoyo a los sistemas
hematopoytico y digestivo. &ado "ue es el rgano ms grande y ms to%inas
e%puestos en el cuerpo, no es de e%tra!ar "ue las enermedades del hgado,
incluyendo la fbrosis, cirrosis, hepatitis y hepatocarcinoma, son los principales
contribuyentes a la morbilidad y la mortalidad. 'istologa heptica desmiente
una ar"uitectura compleja y altamente organiada (Fig.1) que incorpora
numerosos tipos de clulas y las interacciones de tejido que se
orquestaron desde las primeras etapas del desarrollo embrionario. &e
hecho, los estudios de modelos animales han identifcado las principales vas de
se!aliacin e interacciones de tejidos "ue generan progresivamente los
progenitores, linajes y tejidos uncionales del hgado (Si-Tayeb et
al. ()*)+ !orn y "ells ())-. omo tal, muchos de los constituyentes
celulares, vas de se!aliacin y reguladores transcripcionales re"ueridos para
construir un hgado uncional durante la embriognesis ahora se conocen. Los
recientes progresos utiliando la gentica condicionales, las estrategias de
imagen novedosa y bioinormtica en todo el genoma ha impulsado nuestra
comprensin de cmo estos diversos se!aliacin, transcripcin y programas
epigenticos coordinar el desarrollo del hgado./odelos de clulas madre
embrionarias 0E1- tambin han ayudado, sobre todo en la comprensin del
http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#F1http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#F1http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#F1http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#F1http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-147http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-147http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-197http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#F1http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#F1http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#F1http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-147http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-147http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-197http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#F1 -
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desarrollo de hgado humano temprano. #hora es posible modelar el desarrollo
del hgado y la enermedad 2en un plato2, y esto orece un modelo para
entender cmo uncional organognesis se lleva a cabo durante el desarrollo
normal.
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Fig. 1.
structura del *+gado y los tipos de clulas.0#- El hgado est organiado
de muchos lobulillos, "ue constituyen sus unidades uncionales. ada lbulo se
compone de una vena central 03-, de la cual los cables de hepatocitos irradian
hacia tradas portales. La trada portal consiste en una vena porta, la arteria
heptica y el conducto biliar. ordones de hepatocitos son hojas de una sola
clula de hepatocitos separados por sinusoides "ue llevan la sangre desde las
tradas portales a la vena central. 04- &entro de cada lbulo hay una serie de
sinusoides, "ue son vasos discontinuos construidos a partir de clulas
endoteliales enestradas especialiadas del hgado. lulas estrelladas 0o 5to- se
encuentran en el espacio de &isse entre los cordones de hepatocitos y
sinusoides. Las clulas de 6up7er, "ue son los macragos especialiadas del
hgado, tambin residen en los sinusoides. Los hepatocitos secretan sales
biliares en los canalculos biliares "ue conducen a la va biliar. holangiocytes
son las clulas epiteliales "ue recubren los conductos biliares.
8n tema com$n "ue ha surgido de estas m$ltiples eno"ues e%perimentales es
el compromiso progresivo de los progenitores bipotenciales a uno u otro destino
durante el desarrollo del hgado ($g. ,) a menudo utiliando las mismas
&+as de se'aliacin pero en dierentes etapas de desarrollo o en
dierentes conte/tos celulares. Este concepto simplifcado podra ayudar a
aclarar los detalles mecanicistas de cmo se coordinan los linajes celulares y la
ar"uitectura del tejido en general. 1obre la base de este tema, primero
orecemos una visin general de las etapas implicadas en el desarrollo del
hgado. # continuacin, se revisan las vas de se!aliacin, actores de
http://d2qiws50qrj9uc.cloudfront.net/content/develop/142/12/2094/F1.large.jpg?download=truehttp://d2qiws50qrj9uc.cloudfront.net/content/develop/142/12/2094/F1.large.jpghttp://dev.biologists.org/highwire/powerpoint/1196770http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#F2http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#F2http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#F2http://d2qiws50qrj9uc.cloudfront.net/content/develop/142/12/2094/F1.large.jpg?download=truehttp://d2qiws50qrj9uc.cloudfront.net/content/develop/142/12/2094/F1.large.jpghttp://dev.biologists.org/highwire/powerpoint/1196770http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#F2http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#F2http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#F2http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#F2 -
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transcripcin y reguladores epigenticos "ue rigen opciones destino celular
durante el desarrollo del hgado, a partir de la especifcacin inicial de
endodermo a la maduracin de los hepatocitos uncionales.
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Fig. ,.
0rogenitores bipotenciales generan progresi&amente linajes
*epticos.uatro puntos de transicin claves 0#&- durante el desarrollo de
hgado etal se resaltan. lulas mesendoderm 0#- bipotencial segregan en
brachyury 049:- ;mesodermo y endodermo defnitivo 0&E-. El endodermo del
intestino anterior prospectivo mantiene e%presin de la transcripcin pionera
actores #( y ?#@#A B C 0designado ?#@#-. 04- Los estudios de las culturas
de la E1 sugieren "ue el &E incluye un subconjunto de EL5/ ;progenitores "ue
generan y apoyan el desarrollo de las clulas hepticas+ tambin pueden dar
lugar a &D* 0E#/*- ;clulas endoteliales. 0- 5ntestino anterior &E genera
un progenitor hepatoFpncreas bipotencial 01=>* ;,''E> ;,?#@# ;- "ue produce
tanto &>* ;progenitores pancreticos y 'G
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interrogacin-. 0&-
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marcadores de las tres capas germinales y estn estrechamente relacionados
con el endotelio sinusoidal, por lo "ue podran ser derivados de uentes
adicionales.En el pe cebra, las clulas estrelladas estn marcados por
un hand2: EGFPreportero transgnicos, consistente ya sea con un mesodrmicoo el origen de la cresta neural (3in et al()*(.-. 1e asocian con la superfcie del
hgado en KCA '
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comportamiento invasivo de las clulas progenitoras del hgado (7an 8ul et
al. ()**-.
speci$cacin de endodermo
Los dos tipos de clulas del hgado principales, a saber, los hepatocitos y
cholangiocytes, se derivan de endodermo "ue se desprende de la anterior lnea
primitiva del embrin gastrulating y es identifcable por la C h despus de la
ecundacin etapa escudo 0'
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protenas (
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Estudios de e%plantes han demostrado "ue la especifcacin heptica re"uiere
el mesodermo cardaco circundante (=ualdi et al. *JJC+ :e
#ouarin *.JQ-, septo transverso (>ossi et al. ())*- y 0en mameros-
endotelio. Las clulas endoteliales orman un collar alrededor de y adyacente ala divertculo de hgado de ratn en EJ.), y la ablacin de las clulas
endoteliales 03E?< como ocurre en los embriones de ratn defcientes en
receptores- blo"ues de hgado en ciernes (9atsumoto et al.())*-. Las
clulas endoteliales tambin son importantes para la especifcacin heptica a
partir de clulas del endodermo murinos, y para la e%pansin de hepatoblastos
a partir de clulas del endodermo E1 derivados de o embrionarias (8an et
al. ()**-. #lgunas clulas endoteliales se derivan de un subconjunto de
bipotenciales 6&9 0
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05@?H*- ;, &AJ 05@?IC- ;poblacin de clulas contiene una unidad ormadora de
colonias heptica 0'F
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capacidad de estas clulas madre para dierenciar a los hepatocitos n ''ose
ha demostrado usando Rag2 F B *+ l2r# F F B 0. &an et al, ())C-, se tratF
?alG (. 6oa? et al ())Q-, G=& B 15& 0 Sc*meler et al. ())- o ratones
desnudos (:iu et al. ())-, aun"ue el linaje de traado de los estudios n''ono encuentra evidencia de "ue las clulas de la placa ductal transicin a
travs de un progenitor hepatoblast (
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ductal 2. Las clulas ovales se identifcan por el /5*F*D marcadores de
superfcie celular (#orrell et al. ())-, Ep#/ o @9=( 0@#1@&(- (D?abe et
al. ())J, &*DD 0- 5amiya et al. ())J+ >ountree et al. ())+. Suu?i et
al ())-, &(A (. iu et al ()**- y por los actores de transcripcin1=>J (#orrell et al. ()**+. Furuyama et al ()**-, L* (S*in et al
,E11.- y L?9Q(8uc* et al. ()*D-. #lgunos estudios han mostrado cierta
contribucin de las clulas ovales al linaje de los hepatocitos despus de un
trasplante en modelos de ratn de hgado defciente. 1in embargo, los estudios
de linaje de traado murinos recientes no encontraron ninguna contribucin
signifcativa de los hepatocitos derivados de las clulas "ue no sean ellos
mismos los hepatocitos, siguiendo utilia com$nmente regeneracin inducida
por la lesin (>odrigo-Torres et al ()*A.+ Sc*aub et al ()*A.+ Tarlo et
al ()*A.+.3anger et al ()*A-. El establecimiento de nuevos modelos
animales con defciencia de hgado "ue recapitular estrechamente
enermedades hepticas humanas podra ser necesaria para revelar evidencia
de poblaciones de clulas madre hepticas adultas uncionales, si es "ue
e%isten (=rompe ()*A-.
8epatoblast prolieracin y e/pansin
El hgado etal es un sitio de transicin importante para la hematopoyesismameros (=olub y
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e%presan altos niveles de odocaly%inFcomo la protena * 0L* o od%l-
aparece en E*).Q "ue recubre los lbulos hepticos en desarrollo
murinos. E%perimentos de coFcultivo han demostrado "ue estos promueven la
e%pansin de hepatoblastos de una manera paracrina, hasta ad"uirir unenotipo ms maduro con la e%presin mesotelina y prdida de
L* (Dnitsu?a et al. ()*)-.
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Fig. A.
l desarrollo de las &+as biliares.#ntes a la bilis desarrollo conducto,
hepatoblastos son las $nicas clulas progenitoras epiteliales en el hgado
etal. La ormacin de la placa ductal es el primer signo del desarrollo de las
vas biliares. 1e inicia a E*D.Q en ratones y en alrededor de QCFQ das despus
de la ecundacin en los seres humanos. La placa ductal se compone de una
monocapa de precursores cholangiocyte derivados de hepatoblastos en
contacto con el mesn"uima portal. Estos precursores e%presan altos niveles de
6*J en comparacin con los hepatoblastos "ue se encuentran ms lejos de las
venas portales. En KE*.Q en ratones, y durante el segundo trimestre en los
seres humanos, los duplicados placa ductal. 4olsillos Luminal se desarrollan
entre las dos capas de precursores. En el perodo perinatal en ratones y en K D)
semanas de gestacin en los humanos, algunos de estos bolsillos orman
conductos biliares compuestos por cholangiocytes maduras "ue mantienen la
e%presin de 6*J. Las reas de la placa ductal restantes retroceden en un
proceso llamado remodelacin placa ductal. Los hepatoblastos ubicadas lejos de
las venas portales se dierencian en hepatocitos maduros "ue regulan
negativamente completamente 6*J.
:a maduracin de *epatocitos y la *eterogeneidad
Los hepatocitos constituyen una poblacin heterognea, y esta heterogeneidad
se cree "ue surgen a travs de un enmeno denominado Uonacin
metablica K(Lungermann y 5ietmann *JJC,,.EEE) con lo que las
unciones del *+gado estn compartimentadas en el lbulo *eptico. La
primera fla de hepatocitos periportal, "ue rodea el espacio portal, recibe una
mecla de sangre tanto de la arteria heptica y la vena porta y est en contacto
http://d2qiws50qrj9uc.cloudfront.net/content/develop/142/12/2094/F4.large.jpg?download=truehttp://d2qiws50qrj9uc.cloudfront.net/content/develop/142/12/2094/F4.large.jpghttp://dev.biologists.org/highwire/powerpoint/1196868http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-62http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-63http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-63http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-63http://d2qiws50qrj9uc.cloudfront.net/content/develop/142/12/2094/F4.large.jpg?download=truehttp://d2qiws50qrj9uc.cloudfront.net/content/develop/142/12/2094/F4.large.jpghttp://dev.biologists.org/highwire/powerpoint/1196868http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-62http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-63http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-63 -
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con los conductos biliares. En el lado opuesto de la placa de clulas del hgado,
los hepatocitos rodean una vena heptica centrolobulillar y se llaman
hepatocitos perivenosos. Esta organiacin da lugar a unciones clsicas
onales del hgado y se reReja en la localiacin compartimentada de enimasclave y transportadores en el lbulo. La e%presin de estas enimas y
transportadores, y por lo tanto la uncin de los hepatocitos, los cambios en
todo el desarrollo (9osco&it y %le?sunes ()*D-. #dems, las e%posiciones
de la membrana plasmtica de hgado prenatales disminuyeron osatidil colinaV
proporciones de osatidil etanolamina y el aumento de la esfngomielinaV
proporciones de osatidilFcolina. &urante las $ltimas semanas de gestacin, la
inhibicin de las enimas glucolticas, junto con el aumento de los niveles de
enimas gluconeognicas, reReja la maduracin del hgado de un papel
principalmente glucoltica en los dos primeros trimestres de un papel
gluconeognica poco antes del nacimiento. La maduracin de hepatocitos
contin$a despus del nacimiento, con una reduccin dependiente de la edad en
relacin de lpidoV protena y el aumento de colesterol de la membrana "ue
reduce la Ruide de la membrana (#e&i et al. *JJ(-.
:a regulacin del desarrollo del *+gado por &+as de se'aliacin celular
/ovimientos morogenticos e%poner las clulas a dierentes centros de
se!aliacin durante el desarrollo del hgado. Las vas de se!aliacin claves
utiliadas durante hepatogenesis incluyen a"uellos controlada mediante la
transormacin de H del actor de crecimiento 0@?
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Fig. .
Se'ales cla&e que median las decisiones del destino progenitora
durante *epatogenesis.0#- La activacin de se!aliacin nodal en el
epiblasto embrionario 0Ep- linaje inicia 0/E- ormacin
mesendoderm. En0eno!usy pe cebra, se!ales maternas activar esta va. En
ratones, Godal, 4/A y PntD act$an en un bucle de reuero para activar nodal
e inducir /E.osteriormente, los altos niveles de se!aliacin nodal establecer
la red endodermo normativo "ue conduce a la segregacin de, y compromiso
con, endodermo defnitivo 0&E-, mesodermo
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En el centro de la especifcacin &E es la va de se!aliacin nodal. Godals son
miembros de la amilia @?< de actores de crecimiento "ue se!alian a travs
de tipo 5 S#L6A 0#cvr*b- o #L6 0#cvr*c-T y el tipo 55 S#ct955# 0#cvr(a- o #ct9554
0#39(4-T receptores activina y el coFreceptor ripto 0@&?E-. Estos proconvertases aceleran la
e%presin de Godal madura local a travs de un bucle de autorregulacin,
mientras "ue 4/A en el E>E activa Wnt-e%presin en el epiblasto posterior y
endodermo visceral. # su ve, la se!aliacin de Pnt mantiene altos niveles de
Godal selectivamente en el epiblasto pro%imal posterior, iniciando de este modo
la ormacin de estras primitiva y la induccin mesendoderm (4en-8aim et
al. ())C-.
/ientras "ue altos niveles de Godal promueven endodermo, los bajos niveles
promueven mesodermo(=rapin-4otton y
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&E, tanto en ratones (3ang et al. ()*)- y durante la especifcacin
endodermo de mesendoderm derivado de E1 (:o* et al. ()*A-, aun"ue el
mecanismo molecular subyacente a este antagonismo es desconocida.
0atrn de se'aliacin durante endodermo
&espus de la gastrulacin, el endodermo es ampliamente modelada seg$n el
eje # (8orb y Slac?())*+. 5imura et al ())-, llegando a ser subdividida
progresivamente en los territorios asociados a linajes de rganos especfcos de
la actividad combinada y graduada de Pnt,
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se!aliacin de 4/ pero un nivel adecuado de actividad "ue es esencial para
el desarrollo del intestino anterior. La se!aliacin de
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4/ se!aliacin del mesn"uima septo transverso y mesodermo lateral
tambin tiene la capacidad de induccin heptica (>ossi et al. ())*+.S*in et
al ())+ !*ang et al. ())A-. Lineage de traado de estudios en el pe cebra
revel un progenitor hepatoFpancretico, y se ha demostrado "ue lase!aliacin de 4mp( regula a la baja la e%presin de!dx1, que cod5ca un
%actor de transcr!c&n $!lcado en el desarrollo de !6ncreas, en este
!rogentor, !ero no se requere !ara $antener el !rogra$a he!6tca 0hung et
al., ())-. 4/(#, por otra parte, se re"uiere para la e%presin continuada
adecuada del programa hgado (6aye et al. (.)*(-. mo la se!aliacin de
4/ interact$a con el
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se!aliacin no cannica Pnt se e%presan en intestino anterior y pncreas
progenitores, pero estn uertemente regulados a la baja en progenitores
hepticos (>odr+gue-Seguel et al. ()*D-. oncordantemente, las molculas
asociadas a no cannica de se!aliacin Pnt, como
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'epatoblastos bipotenciales se dierencian para los hepatocitos y clulas
biliares en el entorno de la mesn"uima portal, y este proceso est regulado
por @?
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promueve la e%presin de marcadores biliares (5iyo*as*i et al. ()*D-. En
este conte%to, la se!aliacin PG@Qa aumenta la osorilacin de calcio B
calmodulina "uinasa 55 dependiente de la protena 0a/655- aguas abajo de la
se!aliacin de Pnt no cannica en el hgado etal, "ue suprime ladierenciacin biliar.
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8n n$mero de actores de transcripcin y reguladores epigenticos han sido
implicados en el desarrollo del hgado. abe destacar "ue en la c$spide
jerr"uica para la especifcacin del destino preheptica son genes hermanas
de las amilias
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represores, y "ue la e%presin orada de ?9?D 0@LE*- es sufciente para
blo"uear la dierenciacin heptica en e%plantes del intestino anterior
embrionario (Santisteban et al. ()*)- , lo "ue sugiere "ue los dominios de
cromatina
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"ueGata@y Gata?hacen uncin en el desarrollo del hgado ("att et
al. ())+ !*ao et al. ())Q-. omo en el pescado, aun"ue se especifca
endodermo heptica la prdida de cual"uiera de los genes en el embrin de
ratn e%pansin menoscaba adecuados yema del hgado,. 1e espera "ue laprdida de ambos genes eliminara especifcacin heptica, aun"ue esto no ha
sido probado ormalmente. G=T=7no parece uncionar en el desarrollo de hgado
de ratn, pero la misma se pens cierto para ?#@#Q en el desarrollo del coran
hasta mutantes G=T=7alelos se combinaron con alelos mutantes
para Gata@o Gata? 01ingh et al., ()*)-. En general, los datos sugieren
temprana unciones redundantes para Gata@ / 7/?durante la especifcacin de
endodermo heptica 0y tal ve endodermo del intestino anterior- y los papeles
no redundantes posteriores en crecimiento de los brotes de hgado. 1i estos
actores regulan la misma o dierentes genes sigue siendo una cuestin abierta.
En purifcada adulto hepatocitos ?#@#A se une a un gran n$mero de genes "ue
controlan aspectos clave de la fsiologa del hgado (!*eng et al. ()*D-. 1in
embargo, la prdida de Gata@o incluso de Gata@y Gata?en hepatocitos
dierenciados provoca sorprendentemente pocos cambios en la e%presin
gnica o la uncin heptica. Esto sugiere "ue, una ve "ue se orma un
complejo transcripcional activo, otros actores tales como #* podran ser
sufcientes para marcar los elementos reguladores y mantener el programa
heptica. 1in embargo, debe tenerse en cuenta "ue un papel compensatorio
potencial para G=T=7, que es $!ortante !ara el desarrollo del hgado en el !e>
ce"ra, no se ha descartado.
=enes *omeobo/
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homeodominio para el desarrollo E%En, sino una uncin subsiguiente para "ue
en la especifcacin heptica se demostr utiliando tetraploide
complementacin embrin del alelo nulo(:o?mane et
al. ())-. Estos
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de &E(Sinner et al. ())C-. Los estudios genticos sugieren una uncin
primaria durante la especifcacin del sistema de e%trahepatobiliary
&>* ;progenitores bipotenciales pancreatobiliares, y Cox13es doYnregulated
en el campo de endodermo del intestino anterior ventral como se especifcadestino heptica (Spence et al. ())J-. ?enes de dierenciacin heptica,
incluyendo ''E>, *F
e%presin-. rogenitores bipotenciales en el endodermo estn 2preparados2 para
comprometerse con cual"uiera de destino basado en las marcas epigenticas
dierencialmente colocados "ue estn presentes en los elementos de regulacin
gnica heptica o pancretica (Ou et al. ()**-. or ejemplo, acetilado
'D6J6*A, "ue normalmente se asocia con genes activos, se enri"uece en los
elementos reguladores aguas arriba del silencio Pdx1gen en comparacin con
las regiones reguladoras de genes de hgado en silencio. 1in embargo, la marca
'D6( trimethylated asociado con la represin y la metiltranserasa EW'( estn
tambin preerentemente asociado con d%*. or lo tanto, Pdx1es 2preF
modelada Uestar bien activados o reprimidos como progenitora endodermo se
compromete en un destino heptica o pancretica. #nterior endodermo del
intestino anterior ventral parece estar preparado de orma predeterminada
hacia el destino de pncreas, con pD)) 0ED))- acetilacin de histonasFdependiente necesaria para activar el programa heptica (Ou et
al. ()**-. E>h2sigue uncionando en las clulas hepticas embrionarias
comprometidos para su crecimiento y la maduracin y, por consiguiente,
NnocNout condicional de E>h2en E.Q provoca una prdida sustancial de tejido
del hgado, mientras "ue NnocNout de E*D.Q inhibe parcialmente la
dierenciacin de hepatocitos (5oi?e et al. ()*A-.
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heptica 0ro%*, *- (Ou et al. ()*)-, y ?rainyheadFcomo ( balanas este bucle
por la represin de los niveles de e%presin de mi9*(( en hepatoblastos
bipotenciales neonatales (Tanimiu et al. ()*A-.
7inculacin de se'aliacin a los reguladores de la transcripcin
1e!aliacin es necesaria &evelopmental para activar la e%presin de los
actores clave de transcripcin, pero estos actores entonces retroalimentacin
en los programas de se!aliacin para coordinar transiciones de desarrollo y
estabiliar redes reguladoras de genes. &urante patrn endodermo, alta
actividad Godal se correlaciona con la e%presin y uncinde Foxa2y 1o%*. Pnt B HFcatenina es tambin necesario para Cox13e%presin
y uncin en el &E (ngert et al ()*D.+ Sinner et al. ())A-. Estudios de
e%plantes en ratones han demostrado "ue 4/ a partir del mesn"uima septo
transverso activa la e%presin de Gata@ 09ossi et al., ())*- y se asocia con la
especifcacin de endodermo heptica. #dems, ?#@#C puede mantener un
bucle de regulacin como un activador corriente arriba de las
4/s (0eter?in et al. ())D+ >ong et al ()*(.-. El mesodermo cardiognico
puede proporcionar tambin 0adems de 4/- una se!al de
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al. ()*Q-. &urante la gastrulacin,
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se!aliacin de @?< activo es generalmente represivo de ambos programas, la
supresin de la e%presin de
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raonable aplicar este conocimiento a las estrategias de ingeniera de tejidos
para la creacin de hgado uncional como tejido de reemplao.
8so de dierenciacin dirigida a partir de uentes de clulas pluripotentes, las
clulas hepticas pueden ahora crecer en cultivo a escalas "ue podran serteraputico. 1in embargo, dada la complejidad de la ar"uitectura heptica, tal
ve no sea sorprendente "ue el trasplante celular para el tratamiento de la
insufciencia heptica humana no ha tenido %ito. 1e han hecho esueros para
generar dispositivos e%traFcorpreos hgado bioartifcial 04#L- "ue aumentan la
supervivencia de los hepatocitos y desinto%icacin de la sangre, aun"ue stas
han tenido un %ito clnico relativamente limitada. La capacidad de una clula
madre B progenitoras para impactar la uncin heptica adulta tambin ha sido
motivo de controversia y podra ser limitado (9iyajima et al. ()*A-. 8n
eno"ue alternativo es para mejorar la capacidad innata de regeneracin del
hgado, y una mejor comprensin de hepatocitos B cholangiocyte maduracin
podra proporcionar pistas para liberar el potencial prolierativo de las clulas
hepticas postmitotic, incluso en el tejido da!ado. Esto es probable "ue la
participacin de las mismas vas de se!aliacin de desarrollo "ue uncionan
durante hepatogenesis embrionario, como lo demuestra la e%igencia de Pnt B HF
catenina para la regeneracin en modelos animales(4oulter et al()*(.+. Tan
et al ())C-. on una mejor comprensin de las relaciones y los destinos
progenitoras, particularmente en los seres humanos, y con el desarrollo de
modelos humaniados ratn, podra ser posible para organiar mejor las
pe"ue!as organoides hepticas "ue tienen sufciente ambiente de apoyo para
sobrevivir y "ue puede ser reducido o aumentado en la cultura para el uso en
cual"uiera de 4#L o terapias de trasplante. #un"ue el hgado cirrtico no es un
entorno "ue tolera clulas trasplantadas B tejidos, otros rganos internos
podran proporcionar apoyo vascular sufciente, como se muestra, por ejemplo,por el %ito del trasplante de hepatocitos uncionales en los ganglios linticos
murinos (5omori et al. (.)*(- o de organoides autoensambladas en el
mesenterio (Ta?ebe et al. ()*D-.
Estrategias de ingeniera de tejidos tambin pueden ayudar a superar el reto de
la dependencia estricta en el microambiente de la uncin heptica, como
recientemente revisado (4*atia ()*A-. 1in embargo, una importante laguna
en nuestro conocimiento es cmo especifcar los enotipos onales "ue se
imparten en la ar"uitectura lbulo heptico. Este es, sin duda aectada por la
http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-97http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-10http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-10http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-158http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-158http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-72http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-72http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-157http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-8http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-97http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-10http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-158http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-158http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-72http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-157http://dev.biologists.org/content/142/12/2094#ref-8 -
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intrincada estructura de los lbulos, con sus hilos dispuestos de hepatocitos
polariadas "ue interact$an con E/ y otros tipos de clulas. La comprensin
de este problema se benefciar de los avances en la identifcacin de los
componentes especfcos de se!aliacin 0ligandos, receptores, actores detranscripcin- "ue median las transiciones destino celular durante el desarrollo
del hgado. 1in embargo, es posible "ue los sistemas de coFcultura, los procesos
de impresin de tejidos o bioFandamios D& podran ser necesarios para replicar
algunos aspectos de la ar"uitectura de los tejidos, y esto va a ser un desao a
escala. Los modelos animales "ue mejor se replican las maniestaciones clnicas
de insufciencia heptica aguda 0como la hipertensin intracraneal- tambin
deben ser desarrolladas con el fn de probar y optimiar este tipo de
estrategias. Xuntos, estos eno"ues multidisciplinares de esperar "ue
proporcionar una comprensin ms completa de la or"uestacin de desarrollo
del hgado, tanto n ''oy n vitro.
6otas al pie