Acinetobacter baumannii XDRAntibióticos útiles y asociación

Dr. Jaime LabarcaDepartamento de Enfermedades Infecciosas

P. Universidad Católica de Chile

Agenda

• Susceptibilidad actual de Acinetobacter spp.• Mecanismos de resistencia• Tratamiento antibiótico• Combinaciones de antobióticos• Conclusiones

Prevalencia de resistencia imipenem1 y meropenem2 Acinetobacter baumannii nosocomial reportado 2010 Pan-American Health

Organization y estudios de cohorte.

Acinetobacter baumannii2009 - 2011

IMIPENEM MEROPENEM

Susceptibilidad 2012 de A. baumannii26 Instituciones, 1812 cepas

GENTA AMIKA CIPRO AMP/SUL IMI MERO COL TIGE

UCI 45,0% 28,3% 19,6% 32,5% 26,4% 21,1% 98,8% 57,8%

NOUCI 54,0% 33,9% 27,6% 48,6% 42,5% 39,4% 98,9% 67,9%

HOSPITALIZADOS 48,6% 30,7% 22,8% 38,8% 33,1% 28,4% 98,7% 61,5%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

%sucep

bilidad

Mecanismos predominantes

Carbapenemasas Porinas(+/- ESBL)

Bombas eflujo

Enterobacterias Variable +++ +

P. aeruginosa + +++ + ?

A. baumannii +++ + + ?

Resistencia carbapenémicos ≠ carbapenemasas

P. aeruginosa

VIMIMPSPM

OXA 23OXA 51OXA 58

KPCNDMOXA163

KPC

A. baumannii Enterobacterias

Carbapenemasas en A. baumannii

Presencia Oxa en A. baumannii en LA

Tratamiento

• Colistin• Tigeciclina• Sulbactam ampicilina

• Combinaciones

Antibiótico Dosis CFR (%)Infusiones estándar

(0.5 – 1 hour)

Cefepime 2g q12h2g q8h

52.960.9

Doripenem 0.5g q8h1g q8h2g q8h

60.366.473.7

Imipenem 1g q8h 66.8

Meropenem 1g q8h2g q8h

64.469.6

Pip/tazo 3.375g q8h4.5g q6h

-48.1

Levofloxacin 750mg q24h 47.8

CFR (%)Infusiones prolongadas

(3 – 4 hours)

-64.0

67.572.880.6

71.6

68.974.9

48.352.6

-

Koomanachai P, et al. Clin Ther 2010;32:766-79

Farmacodinamia Antibióticos Intravenosos en A. baumannii Beneficio de infusión prolongada

349 A. baumannii 56 hospitales US

CRF : cumulative fraction of responseÓptimo >90

In vitro activity of colistin against Acinetobacter spp. in Latin America studies conducted since 2005; >30 isolates

Country (region) Study period Type of isolates Isolates, NMIC90, µg/mL

Susceptible, % Resistant, %

COLISTIN

Latin America (SENTRY)a[38] 2006–2009 General

nosocomial 1057 99b

Latin America (SENTRY)c,d[39] 2008–2010 Hospital and community 845 1 98 1

Cuba [145] 2007–2010 Lower respiratory tract of ICU MV pts NR 2

Cuba[115] 2010 General nosocomial 40 0

Mexico (Guadalajara)[40] 2005–2010 General nosocomial 362 1e 99 1.5

Mexico (SENTRY)[39] 2008–2010 Hospital and community 239 98

Argentina (Entre Ríos)[146] Clinically significant 75 ≤2 100

Argentina (SENTRY)[39] 2008–2010 Hospital and community 172 100

Bolivia (Cochabamba)[118] 2008–2009 General nosocomial 46f 100

Brazil (Paraná) [122] 2008 Carbapenem-resistant ICU 66g 100Brazil (Salvador)[124] 2002–2008 Meningitis 31 1 3Brazil (SENTRY)[39] 2008–2010 Hospital and community 355 98Chile (nationwide)[44] 2009 General and ICU 840 100Chile (SENTRY)[39] 2008–2010 Hospital and community 79 100

Colistin en A. baumannii MR

• Colistin– Efectivo para cepas multirresistentes en infecciones no graves y

graves (neumonía, bacteriemia) AAC 2011; 55:3284.

– Dosificación óptima (máxima).

– Ajuste dosis por peso y función renal

– No hay evidencia tipo I. Reportes de casos

CID 2003;36:1111, JAC 2004;54:1085, CID 2006; 43:S89

– Colistin solo o Colistin asociado? Cuándo y con qué?

Colistin + Carbapénemicos

Colistin + Tigeciclina

Colistin + Rifampicina

Figure 2. The efficacy and safety of polymyxins compared with other antibiotics in Acinectobacter baumannii infection.

Liu Q, Li W, Feng Y, Tao C (2014) Efficacy and Safety of Polymyxins for the Treatment of Acinectobacter baumannii Infection: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE 9(6): e98091. doi:10.1371/journal.pone.0098091http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0098091

In vitro activity of tigecycline against Acinetobacter spp. in Latin America studies conducted since 2005; >30 isolates

Tigeciclina en A. baumannii MR

• Tigeciclina– Opción por susceptibilidad– Problema con puntos de corte de susceptibilidad.– Requiere confirmación resistencia– Uso limitado en infecciones severas o con

bacteremia– No usar sola. Siempre en combinación.– Tigeciclina y colistin: combinación dos

antimicrobianos activos – Faltan estudios clínicos

TigeciclinaUso en A. baumannii

• 209 pacientes en 23 hospitales Latin America• 66 (31.5%) en indicaciones aprobadas y 143 (68.5%) "off label” . • Uso más frecuente "off label” (VAP) (76 patients). • Causa infección conocida en 88 patients (42%).

– Acinetobacter spp. (54.5%, 65% resistentes a carbapenémicos) – MRSA (12%)– Enterobacteriaceae ESBL (10%)

• Éxito clínico in 144 of the 209 patients (69%). • Mortalidad Global 35,5% (74/209 patients). 

Curr Clin Pharmacol. 2011 Feb;6(1):18-25

Susceptibilidad 2012 de A. baumannii26 Instituciones, 1812 cepas

NAVM Acinetobacter baumannii MR Altas dosis de Ampicillin/Sulbactam

Colistin(n=15)

Amp/Sulb(n=13)

P-value

Clínica Éxito Mejoría Falla

9 (60)2 (13.3)4 (26.6)

9 (61.5)1 (7.6)3 (23)

NS

Bacteriologica Éxito Erradicación

10 (66.6)7 (46.6)

8 (61.5)6 (46.1)

NS

28 day Mortalidad 5 (33.3) 3 (30.0) NS

Nefrotoxocodad 5 (33.3) 2 (15.3) NS

Betrosian AP, et al. J Infect 2008;56:432-6

NAVM confirmada LBA: CMS 3 MU q8h versus Amp/Sulb (2:1) 9 g q8h

Ampicillin-sulbactam: Infusión prolongada altas dosis en combinación con otros antibióticos en A. baumannii

Housman ST, et al. Abstract A-022, ICAAC 2012: San Francisco, CA

SAM resistant, TGC susceptible SAM resistant, TGC susceptible

SAM resistant, TGC resistantSAM susceptible, TGC resistant

Combinaciones

Colistin + Carbapénemicos

Colistin + Tigeciclina

Colistin + Rifampicina

Tratamiento A. baumannii MDRCombinaciones basadas en colistin

In vitro• Colistin + imipenem• Colistin + tigeciclina• Colistin + rifamicina• Colistin + imipenem + RFP• Colistin + RFP + AS• Colistin +RFP + sulperazona• Colistin + vancomicna,

teicoplanina o daptomicina

Clínico• Colistin + carbapenems• Colistin + tigeciclina• Colistin + rifamicina• Colistin + sulbactam• Colistin + carbapenems +

sulbactam• Colistin + carbapenems + RFP• Colistin + carbapenems +

tigeciclina

• Sandford 2013.– Tratamiento infecciones severas– Colistin asociado a carbapenémico: imipenem o

meropenem.

– Efecto sinérgico

– Efecto “seesaw” “balancín”.

A > resistencia colistin > susceptibilidad a imipenem

Colistin en A. baumannii MR

Asociación Colistin + Rifampin

Infecciones severas, XDR A. baumannii.Colistin vs Colistin + Rifampicina

ResultadosMortalidad 30 días UV P= .95Mortalidad 30 días MV P= .71Erradicación microbiológica P=.034Muerte relación infección NSDuración hospitalización NS

Caracteristicas No. (%)

APACHE II (mean ± SD) 17.03 ± 3.68

No. receiving mechanical ventilation

22 (75.8)

Duration of Treatment (mean ± SD)

17.7 ± 10.4 days

Length of Hospital Stay (mean ± SD)

33.2 ± 15.8 days

Clinical/Microbiological Response

22 (75.8)

30 day mortality 9 (31)

Nephrotoxicity 3 (10)

29 pacientes

Neumonia (n=19) and Bacteremia (n=10)

Bassetti M, et al. J Antimicrob Chemother 2008 Bassetti M, et al. CID 2013.

210 pacientes

　Change CFU/ml from 0h

IsolateTCG

(100 mg q 12 h)

TCG (200 mg q 12

h)PMB PMB + TCG

(100 mg q 12 h)PMB + TCG

(200 mg q 12 h)

ACB 31 +0.50 +0.50 -1.95 -3.35 -4.35

ACB 32 +0.59 +0.79 -1.90 -1.65 -2.91

ACB 33 +1.17 +0.92 -2.32 -2.20 -3.03

ACB 35 +0.97 +0.59 -2.27 -2.60 -3.34

Average +0.81 +0.70 -2.11 -2.45* -3.41#

SD 0.27 0.16 0.22 0.71 0.65

# significantly difference compared with PMB alone (p < 0.05).* not significantly difference compared with PMB alone (p > 0.05)

Hagihara M, et al. Abstract A-023, ICAAC 2012: San Francisco, CA

Polymyxin B + Tigeciclina en against A. baumannii XDR

Tigecicline for Multi-drug Resistant Acinetobacter baumannii Pancreatitis

25 year old male trauma patient with acute pancreatitis and septic shock due to MDR Acinetobacter baumanii, treated with high dose meropenem (MIC: >32 mcg/ml),

colistin (MIC: 1 mcg/ml), and tigecyline (MIC: 2 mcg/ml).

Taccone FS, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006; available online.

 The efficacy and safety of polymyxins monotherapy compared with combination treatment in Acinectobacter baumannii infection.

Liu Q, Li W, Feng Y, Tao C (2014) Efficacy and Safety of Polymyxins for the Treatment of Acinectobacter baumannii Infection: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE 9(6): e98091. doi:10.1371/journal.pone.0098091http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0098091

Dosificación

– Colistin 9 MU 4,5 MU cada 12 hrs– Tigaciclina 200 mg 100 mg cada 12 hrs– Meropenem 2 gr en 1 hr 2 gr cada 8 hrs– Colistin inhalado 2 MU cada 12 hrs

Desarrollo actual antimicrobianosECCMID 2012

Antimicrobiano Clase Indicación Fase

Ceftolozane +Tazobactam

Cefalosporina/IBL cITU y cIIA III

Ceftazidima + Avibactam Cefalosporina /IBL cITU y cIIA III

Ceftarolina + Avibactam Cefalosporina /IBL cITU II

Imipenem + MK7655 Carbapenem /IBL cIIA II

Plazomicin Aminoglicosido cITU II

TP 434 IV y VO Tetraciclina AC - cIIA II

Carbapenem + ME 1071 Carbapenem /IBL I

BAL 30072 Monobactam I

Desarrollo actual antimicrobianosECCMID 2012

Prevención

• Todo paciente colonizado o con infección:- Higiene de las manos.- Precauciones de contacto. Especialmente en brotes.- Habitación individual de preferencia.

• Manejo del ambiente

• Control antimicrobianos

Siegel J et al. CDC Guideline for isolation precautions 2007.Lledo W et al. CDC Guidance for Control of Infections with carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in acute care facilities. MMWR 2009; 58 (10 ):256-258.

Conclusiones

• Pocas alternativas para tratamiento de AB XDR.• Colistin y tigeciclina son los antibióticos con mejor perfil de

susceptibilidad.• Tienen limitaciones de PK, dosificación, toxicidad, falta datos

clínicos uso solo o en combinación, potencial de resistencia. • Colistin asociado a carbapenémicos o tigeciclina, rifampicina,

parece ser la alternativa actual.• Las terapias combinadas, incorporando conceptos PD, tiene un

papel cada vez más importante en el tratamiento• No hay medicamentos nuevos PREVENCIÓN

¡Muchas gracias!