UNIVERSIDAD VERACRUZANAFACULTAD DE MEDICINA

CAMPUS MINATITLAN

ISRAEL MIJAIL PASCUAL TAPIA

CATEDRATICO: DR. NIKOS CHRISTO SECCHI NICOLAS

ACROMEGALIA Y GIGANTISMO

• Hormona del crecimiento

• 190 aminoacidos

• Secrecion celulas somatotropas

• Hipofisis anterior

Medicion:Vida media: 10 – 20 minAdulto secreta 400 ug/diaAdolescentes 700 ug/dia2ng por la mañana

La GHRH tiene union a la GH en un 50% de su totalidad

-Reducir oscilaciones de las concentraciones

- Prolonga la VM

2do lugar en frecuencia de adenomas hipofisarios

Acromegalia y gigantismo

Hipersecreción crónica de HG

Aumento niveles de IGF-1

•Hormona liberadora de GH: Union a receptores y activa AMPc que promueven la sintesis y liberacion de GH

•Bloqueada por somatostatina

•ADH y ACTH liberan GH al igual que TSH y GhRH (aumento de secrecion)

•Somatostatina: Inhibidor de la secrecion de GH, disminuye la produccion de AMPc, en celulas somatotropas.

•Relacion somatostatina con GH y GFI-1

El crecimiento excesivo de hueso

• Efectos perjudiciales y alza en los niveles de mortalidad

Rara vez por efectos ocupadores de espacio

Secrecion ectopica GHRH

Gangliocitomas GHRH y

adenomas de celulas

somatotropas

A y G son resultado

Hamartaoma hipotalamico secretor de

GHRH

En adultos la secreción de GH excesiva lleva a acromegalia

Crecimiento excesivo y anormal del hueso

Cráneo y mandíbula

La secreción de GH en la niñez conduce al gigantismo

Hipogonadismo relacionado, retraso del cierre epifisario y se combina con la secreción de IGF-1

Anatomía patológica• Adenomas de mas de 1 cm

• Alas laterales de la parte anterior de la hipófisis.

• Menos del 10% se Dx como microadenomas

• Histológicamente son dos tipos: escasamente o densamente granulados

• 15% de los tumores también contienen lactotropos.

Etiología y patogenia

Trastorno hipofisario primario

Mutación de proteína G

Producción excesiva de

AMPc

Mas de 1 cm de diámetro,

hiperplasia sola es muy rara

Regresión de la concentración de GH

después de la extirpación

Fisiopatología• Secreción aumentada y pulsátil, control anormal

• Numero, duración y amplitud de los episodios están aumentados

• No se observa el aumento repentino nocturno

• Se pierde la supresibilidad de la glucosa

• Falta la estimulación de GH por mediante hipoglucemia

TRH y GnRH pueden causar liberacion de GH, normalmente no lo hacen

Dopamina, bromocriptina y apomorfina causan supresión de GH

70 – 80% de los pacientes acromegalicos

• GH estimula cantidades excesivas de IGF-1

• Concentración plasmática aumentada (síntesis DNA, RNA y proteínas)

• Proliferación hueso, órganos y cartílagos

• Resistencia a la insulina e intolerancia a carbohidratos

Datos clínicos• Incidencia casi igual en ambos sexos

• Edad media de 40 años

• Síntomas aparecen 5 a 10 años antes de establecer el Dx

• Es un trastorno minusvalidante y desfigurante crónico

• Aumento de la morbilidad y mortalidad

Síntomas y signos

• Proliferación de tejido blando

• Agrandamiento de manos, pies y rasgos faciales toscos

• Aumento de sudoración, intolerancia al calor, piel grasosa, fatiga

• Engrosamiento de la bóveda craneal

• Aumento del tamaño de los senos frontales

• Agrandamiento de la nariz

• Prognatismo

• Dientes separados

• Hinchazón facial e infraorbitaria

•Extremidades grandes, gruesas, voluminosas y sudorosas

•Dedos romos

•Acantosis nigricans

•Dificultad al adquirir zapatos, guantes, anillos, etc.

•Hipertricosis en mujeres

Tiromegalia, agrandamiento

glándulas salivales

Compresión del túnel del carpo

ArtralgiasAgrandamiento no es detectable

clínicamente

Cardiomegalia

Intolerancia a la glucosa e

hiperinsulinismo

Cálculos renales por hipercalciuria

Hipogonadismo Hiperprolactinemia

Supresión de SHBG en varones 11 - 80 nmol/L (11

- 80 nmol/L)

ArtralgiasY

deformaciones

Tasa de mortalidad aumentada a los

45 años

Ateroesclerosis cardiovascular y cerebrovascular

Cáncer de colon

y enferme

dades respirat

oriaCronicidad

Datos de laboratorio

IGF-1

GH o-5 ng/mL

Glucosa posprandial

Fosfato sérico 2.4 – 4.1 mg/dL

Estudios de imagen

Diagnostico• Clínico

• Determinación de los niveles séricos de GH

• En ayuno basal: 1-5 ng/mL

• En mas del 90% de los pacientes es mayor a 10 ng/mL y varia de 5ng hasta 500 ng/mL

• Las mediciones únicas no son confiables, por la secreción episódica de GH

Supresión con glucosa

Prueba dinámica mas simple y especifica

En personas sanas, 100 mg de glucosa oral causa una reducción en una hora de GH a menos de 1 ng/mL

En acromegalicos, la concentración puede disminuir, aumentar o no mostrar cambio pero no disminuye como en personas sanas

Medición de IGF-1

Localización del tumor

Diagnostico diferencialOTRAS CAUSAS DE HIPERSECRECION DE IGF-1 Y GH

• Ansiedad• Ejercicio• Enfermedad aguda• IRC• Cirrosis• Inanición• Malnutrición• Anorexia• Diabetes mellitus tipo 1

Terapia con estrógeno

Los pacientes no presentan

manifestaciones clínicas por

exceso de GH

Supresibilidad anormal de GH

por glucosa

Estos estados no llevan a

incremento de IGF-1

Respuesta anormal de GH

por TRH

Testosterona y acetato de

medroxiprogesterona

SECRECION ECTOPICA DE GH O DE GHRH

Presencia de manifestaciones clínicas típicas de acromegalia

• Carcinoma pulmonar

• Tumores carcinoides

• Tumores de células de los islotes pancreáticos

• Pacientes con un tumor extrahipofisarios

• Pacientes con hiperplasia hipofisaria difuso

TRATAMIENTO

Prevenir complicaciones tardías

Reducir mortalidad

Suspender la

progresión del

trastorno

Extirpación o destrucción del tumor hipofisario

Reversión de la hipersecreción de GH

Mantenimiento de las funciones anterior y

posterior de la hipófisis

Se alcanzan mas en pacientes con tumores de

menor tamaño

En pacientes con tumores grandes se requieren

varias terapias

•Los criterios para una respuesta adecuada han ido cambiando

•Tasa de mortalidad alta en pacientes con mas de 2.5 ng/dL

•GH en ayuno menor a 1 ng/Dl

•GH suprimida con glucosa de 1 ng/dL o menos

• Tasa de éxito alta

• Reducción rápida de la concentración de GH

• Incidencia baja de hipopituitarismo postoperatorio

• Tasa de mortalidad quirúrgica baja

TRATAMIENTO QUIRURGICO

30 a 60% en aquellos con tumores grandes y con concentraciones de GH basal de 50 ng/dL

El índice de recurrencia es bajo 5% y las complicaciones quirúrgicas son de menos del 2%

TRATAMIENTO MEDICOAgonista de receptor de GH

Agonistas de la dopamina

Analogos de la somatostatina

ACETATO DE OCTREOTIDA

Fue la primera terapia medica eficaz para pacientes con acromegalia

Requería dosis altas del fármaco (100 -500 ug) cada 8 hrs

Ha quedado sustituido por los análogos de somatostatina de liberación sostenida que llegan a durar hasta un mes.

OCTREOTIDA (CRYOSTATIN, PROCLOSE)

• Solución inyectable

• Octreotide 1mg

• Vehículo cbp 5ml

• Acromegalias, tumores gastrointestinales (paliativo), VIPoma, insulinomas, diarrea refractaria a SIDA

Indicaciones

• Absorción rápida y completa tras la inyección• Unión a proteínas moderadas en

acromegalicos (45%) en sanos (65%)• Vida media SC 1.7 hrs e IV de 10 a 90 min• Efecto dura hasta 12 hrs• Eliminación por vía renal• Mecanismo: de accion: actua similar a la

somatostatina endogena, pero mas prolongada, suprime secrecion se serotonina y peptidos gastroenteropancreaticos, estimula la absorcion de liquidos, electrolitos, disminuye el flujo carcinoide, disminuye las concentraciones del metabolito de serotonina

Farmacocinética y farmacodinamia

•HipersensibilidadContraindicaciones

•No existen estudios en embarazadas, se desconoce si pasa a la leche materna•Calculos vesiculares (15 -30%) es recomendable valoraciones de imagenologia•Hipoglucemia en pacientes con insulinomas (inhibe HG y glucagon)

Precauciones generales

•Anorexia, nauseas, vomito, dolor abdominal, flatulencias, heces blandas y esteatorrea•Pancreatitis agudas en raros casos (suspension del farmaco)•Sensacion de ardor en el sitio de inyeccion, edema y eritema, no dura mas de 15 a 20 min•Frecuentes: arritmias, bradicardia, hiper e hipoglucemia

Reacciones adversas

• Agentes antidiabeticos, sulfonilureas, ciclosporinas, bromocriptina, interacción con el CYP450

Interacciones

• En ratones macho provoco aumento incidencia de sarcoma subcutáneo

• En ratones hembra endometriosis y alteraciones ováricas, perdida de peso

Precauciones mutagenicas o teratogenicas

• Ancianos: pueden tratarse por igual• Niños: No existe experiencia• Disfunción hepática: ajuste de dosis

(puede aumentar la VM del fármaco• Disfunción renal: No requiere ajuste en las

dosis

Administración y dosis

• Tolerancia SC de hasta 2000 ug• Un caso IV 1mg: dolor abdominal,

bradicardia leve, rubor facial, nauseas

Sobredosis

• Caja con 1, 4 y 6 frascos con ampula de 1mg/5mL

• Caja con un frasco ampula de 5.0 ml

Presentaciones

PEGVISOMANT

•Terapia medica mas reciente.

•Antagonista receptores de GH

•Dosis de 10 a 20mg/ 24hrs

•Administración SC

•Reduce concentración de FGI-1 en 90% de los pacientes

• Union a los receptores de GH, bloquea la unión e interfiere con la señal de transducción celular

Mecanismo de accion

• Acromegalia que no haya respondido a tratamiento quirurgico o radiacion

Indicaciones terapéuticas

• Inicial: 80 mg, continuar con 10 mg diario• Ajuste de dosis de acuerdo a los niveles

sericos de FGI-1 (CADA 4 -6 SEMANAS)• Incremento 5 mg/ día• Dosis maxima: 30 mg/dia

Posologia

• HipersensibilidadContraindicaciones

• No hay experiencia clinica en niños• Ajustar dosis insulina en diabeticos• Seguridad no establecida en IH e IR• Monitoreo niveles de FGI-1• Enzimas hepaticas 4-6 semanas por 6 meses• Uso me medios anticonceptivos

Advertencias y precauciones

• Diarrea• Estreñimiento• Nauseas• Vomito• Distension abdominal• Hematoma, gripa• Fatiga• Dolor y sensacion de calor en la zona de aplicacion

Reacciones adversas

RADIOTERAPIARadiación con supervoltaje convencional con dosis de 4500 a 5000 cGy

Exitosa en 60 a 80% de los pacientes, no debe usarse, las cifras de GH se normalizan muchos años después de la terapia

10 ng/mL de GH en pacientes a los 2 años y entre el 78 a 81% alcanzan esas cifras a los 5 y 10 años

Hipotiroidismo en 19% de los pacientes, hipoadrenalismo en 39% e hipogonadismo en 50 a 60%

Respuesta al tratamientoCese del

crecimiento oseo

Reduccion de la masa de tejido

blando en extremidades

Hinchazon facial, aumento

de energia

Cese de hipehirdrosis,

sensacion de calor y piel grasa

Cambios oseos generalmente no

muestran regresion

Cefalea, Sx tunel del carpo, artralgia y fotofobia cesan

Hiperinsulinemia, intoleracia a la

glucosa, hipercalciuria revierten

Reduccion de la mortalidad

SEGUIMIENTO DESPUES DEL TRATAMIENTO

Evaluacion de la secreción de GH, función de la adenohipofisis, reducción del tamaño del tumor

En pacientes con cirugía valorar a las 4-8 semanas después de la intervención

Quienes tienen hipersecreción persistente de GH mayor a 1ng/Dl, debe recibir terapia adicional con análogos de somatostatina

Cuantificaciones de niveles de GH y FGI-1

Aumentos de FGI-1 deben dar pie a MRI de la silla turca

BIBLIOGRAFIA1.- GREENSPAN, Endocrinologia Basica y Clinica David Gardner, Dolor Shoback Mc Graw Hill

2.- Fundamentos de Medicina, Endocrinologia, Arturo Orrego, Corporacion para investigaciones Biologicas.

3.- PLM 2012

POR SU ATENCION, GRACIAS!!