· ACTAS CIBA 3.,-=============-

Vista parcilll de la Fábrica central de la Sociedad para la Indttstl'ia Química en Basilea (Ciba).

De la historia de los medicamentos

y del

desarrollo de los Productos "Ciba"

I 1111

Progesteron "Ciba"

Hormona sintética del cuerpolúteo en forma químicamentepura, dosificada gravimétrica-

mente.

Hormonoterapia de los trastornos delciclo femenino debidos a un deficit de

hormona del cuerpo lúteo.

Metrorragias de la pubertad y de lamenopausia, menorragias, polimeno­rrea, aborto inminente y aborto habi-

tual, esterilidad.

Presentación:Ampollas de 1 cm. 3 de 2,5 Y

10 mg. de Lutociclina.

ACTAS CIBA 3

BasiJea, Marzo 1940

DE LA HISTORIA DE LOS MEDICAMENTOS Y

DEL DESARROLLO DE LOS PRODUCTOS "CIBA"

s U MA R 1 O: De la historia de los medicamentos y de su

empleo . . . . . . . . . . . . . . .. pago 39

Acerca del origen y desarrollo de la casa

"Ciba"

Resumen acerca de los medicamentos de la

casa .. Ciba "

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53

Principios generales que rigen la creación

de nuevos medicamentos . . . . . . . 60

La reproducción parcial o íntegra de los artículos originalesde esta revista, así como su traducción, sólo son permitidasindicando su procedencia.

En repetidas ocasiones, varios lectores de nuestras ActasCiba nos han expresado el deseo de que publicáramos enlas páginas de nuestra Revista una descripción sucintaacerca de la historia de la casa "Ciba" y del desarrollo desu producción farmacéutica, y en relación con ello, datossobre el desarrollo histórico de los medicamentos en general,así como un breve bosquejo de la obtención de los medica.­mentas modernos. En el presente número hemos intentadosatisfacer este deseo. Considerando la multiplicidad deproblemas relacionados con la historia de los medicamentosyel origen de los modernos productos farmacéuticos, hemostenido que renunciar de antemano, como es lógico, a ofrecerun estudio completo.

Hemos puesto especial cuidado en realzar las fases másimportantes de la historia de la Terapéutica, así como deldesarrollo de la casa "Ciba", mencionando algunos ejemplostípicos del origen u obtención de los medicamentos mo.­dernos.

Esperamos que esta sumaria descripción de un tema quese sale de los límites acostumbrados de nuestra Revista, des.­pertará el interés de nuestros lectores, tanto más cuanto quela labor diaria del médico moderno es inconcebible sin me.­dicamentos que, como los preparados de la casa "Ciba",deben su origen a principios e investigación científicos.

La Redacción.

De la historia de los medicamentos y de su empleo

Era prehistóricaLI historia de la. Terapéutica puede

seguirse retrospectivamente hasta en laera. prehistórica. Como puede deducirsede Lts circunstancias reinantes en lospueldos primitivos natura1cs, que seapro\iman mucho a las del hombre pre­hist(i1'ico, el hombre de la PrehistoriautiJi;,aba a modo de medicamentos cier­tas plantas, frutas y alimentos. El con­cept<) que tenemos formado de la tera­péut ica de Jos hombres prehistóricos esmuy incompleto y se funda en gran parteen hipótesis. Otro aspecto muy distintoofrecen los conocimientos médicos delhomilre primitivo. Por numerosas obser­vaci. mes de exploradores y etnólogos, sa­bem¡¡s que la terapéutica del hombreprim ltivo, de la misma manera que todasu vida, está íntimamente ligada a no­cioues de magia, demonios y espíritus, esdecir, que ha llegado a constituir parteintegrante de su concepción mágica del1..1I1iv<Tso. Así se explica, por ejemplo, quela preparación y empleo de medicamen­tos Cl divos no puedan reconocerse como

tales a primera vista, pues van entre­tejidos con gran número de usos y ma­niobras de hechicería.

Verdad es que ya muy pronto sedesarrolló,junto ala medicina mágica,unamedicina racional, la cual, sin embargo,frecuentemente no permaneció pura, sinoque dependía más o menos de ideas má­glcas.

El arsenal terapéutico de los pueblosnaturales consiste predominantemente enplantas; sin embargo, también se em­plean sustancias minerales y animales enla preparación de medicinas e incluso ór­ganos de animales. Los pueblos natura­les conocen numerosos purgantes y vo­mitivos, así como remedios analgésicos,afrodisíacos, etc., etc.

Las formas medicamentosas más co­rrientes son los cocimientos, compresas,pomadas y emplastos. Con relativa rarezase usan polvos y píldoras.

El amuleto, que se halla extendidoentre los pueblos primitivos, puede serconsiderado como una forma mágica dela profilaxis. Su origen parte de la idea

J1t1 édicl ¡',-hechiceros

(Sham'"I,es) de los'l'-",ngu 'es ejecutan/lila do liza IItcigica

para Curt(.r a 'un

enferm,/. Falo:M"seo de Etnología,de Ba,' ílea.

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de que con la ingestión de partes de uncuerpo extraño pueden adquirirse susfunciones. En un principio se ingerían porello órganos o partes de éstos, cerebro,médula ósea, testículos, etc.; más tardese llevaban partes de un animal a modode amuleto sobre el propio cuerpo. Estaantiquísima forma de profilaxis puedeestimarse como la forma primitiva de lamoderna órganoterapia.

A principios de la época histórica, laTerapéutica se hallaba entre muchospueblos en las manos de sacerdotes y ca­becillas. Al adquirirse cada vez más cono­cimientos de la Naturaleza, se sustrajopoco a poco del sacerdocio y en ciertospueblos pasó a ser patrimonio, por lomenos en parte, de los sabios y filósofos.En todo caso, no puede hablarse de unaterapéutica sistemática cultivada cons­cientemente en gran escala hasta el

Un hechicero de los JJatak (Sumatra). No solamente -realizaconiu-ros, SÍ/lO también encantamientos, para ahuyentaro curar las enfermedades.

tiempo de los filósofos griegos. Paraéstos, la Medicina constituía una parte dela Filosofía.

H ipócrates (alrededor de 460-377 ;1 ntesde ]. C.) fué el primero que creó 1Jasespropias a la Medicina, si bien susten tabala opinión de que el mejor médico ,.;eríaaquél que al mismo tiempo fuera filó,.;ofo.

Los escritos hipocráticos resumell losconocimientos médicos de épocas ant(~rio­

res y a la vez constituyen la base de todala Medicina de los siguientes siglos In­cluso puede decirse que la influencia quepartió de ellos alcanzó hasta nue"trosdías, pues ciertos principios terapéu ticosde los hipocráticos siguen todavía CIl pieactualmente; junto a ellos se encuen tranen las obras de Hipócrates y sus discípu­los gran número de datos fantásticosacerca de métodos curativos y rem(·diosque corresponden a la relativa pcnuriade aquella época en conocimiento,.; deciencias naturales.

Entre los numerosos remedios del país,así como egipcios e indios, que desempe­ñan un importante papel en las obr~1S deHipócrates, citaremos solamente algu­nos: La miel, el vinagre, el eléboro blan­co, etc., que se empleaban como vomiti­vos, la leche cocida de burra, el jugo decol, la sal, etc. como purgantes, las ('an­táridas, cebollas, etc., como diuréticos,la mandrágora, las hojas y semillas de laadormidera como narcóticos y las ag;llJascomo astringente. Además se uS;lrontambién remedios metálicos como, porejemplo, diversos preparados de cobre,plomo y hierro, así como tam1Jiénalumbre, oropimente (trisulfuro de 8 rsé­nico), sandáraca (resina de una coníferadel Norte de Africa), azufre, bicarbollatode sosa y piedra pómez. Los med ica­mentas para uso interno se administTa­ban por lo comÍln como bcbida.

En la antigua Roma fué Aulus Cume­lius Celsus (Siglo I después de ].C.) el quepresentó la Medicina de su tiempo en for­ma de una enciclopedia, utilizando paraello las fuentes griegas. En la introduc­ción de su obra, Celso trata la cuestión

El gran I/Iálico griego llipócrales (alrededor de .¡60-377alltes de I.C.), cuyas doctrillas en parte todavía timenhoy 'Í1np"rlallcia en la M edic·illa..

de si h Medicina debe servirse de méto­dos el11píricos o científicos, y llega a laconclu"ión de que la Terapéutica deberundar,,<~ tanto en la Anatomía y l'isiolo­gía COIllO tam bién en la investigación delas cau"as directas de la enfermedad, esdccir, CIUC debc trabajar con principioscientífi,·os. Scgún Cclso, la Terapéuticaconsist,· en gran parte en medidas dieté­ticas, ;1 un cuando no por ello deja dcreconO('(~r la importancia dc la terapéuti­ca mc<licamentosa. Su obra cita grannúmcro de medicamentos que en partehan conservado su importancia tera­péutica hasta nuestros días, si bien lamayor partc de ellos sólo tienen actual­mcnte lln interés histórico. Como hemos­táticos menciona por ejemplo el sulfatode hierro, la savia de acacias, el áloes, laceniza dc plomo, etc., como astringentesla mirr;l, albúmina, gelatina, etc., y comodepural ivos el incienso, la trementina, elzumo ek uvas, etc.

Celso describe también diversas formasde aplicación de los remedios: cataplas­mas, emplastos y pastillas. Entre las ca­taplasmas cita varias clases: emolientes,derivativas, calmantes del dolor, resoluti­vas y hemostásicas. Para la preparaciónde las cataplasmas emolientes usa por logeneral flores y partes vegetales, para losemplastos y las pastillas usa en cambiosustancias metálicas. La preparación deemplastos y pastillas es descrita por Celsoen los siguientes términos: "En los em­plastos se triturarán juntamente los in­gredien tes secos,a continuación se añadiráun poco de vinagre o de otro líquido,después de lo cual se vol verá a moler; loque puede ser hecho líquido se fundirásobre el fuego y se añadirá algo deaceite. A veces, las sustancias secas soncocidas también previamente con aceite.Después de todas estas maniobras semezclará todo ello en una masa. Paraelaborar pastillas, los medicamentos se­cos serán triturados con un líquido nograso (vino o vinagre) y después secados.En el momento de usarlos se disolveránnuevamente en el mismo líquido". Mien-

Aulus Comelius Celsus (siglo 1 después de j.C.).

Portada de un incunable de la Facullad de Medicina euMontpellier. A la derecha: Constantino Ajricano (alre­dedor de 1018-1087 después de j.C.).

tras que los emplastos eran aplicadossobre heridas y úlceras, las pastillas seempleaban en fricciones. Celso distingueemplastos astringentes, derivativos, cáus­ticos, etc.

En diversas afecciones de la mujer seempleaban, por ejemplo, a título de eme­nagogos, en la metritis, etc., los pesarios(lana blanda impregnada de medicamen­tos), que eran introducidos en la vagina.También se aplicaban medicamentos se­cos en forma de polvo vulnerario. Celsomenciona además los estornutatorios ycolutorios, los nervinos, las embrocacio­nes líquidas y las píldoras (como, porejemplo, los hipnóticos y analgésicos quecontenían jugo de adormidera).

El arsenal terapéutico se enriquecióconsiderablemente gracias a Galeno (alre­dedor de 129-201 después de] .c.), médicode cámara del Emperador Marco Aurelio.Galeno adquirió sus conocimientos médi­cos en su ciudad patria Pérgamo y los com­pletó en sus viajes por Corinto, Esmirna yAlejandría. La importancia que ha tenidopara el desarrollo de la terapéutica me­dicamentosa, se deduce ya por el hechode que diversos de sus escritos están con­sagrados exclusivamente a las propor­ciones de mezcla y a la acción de losremedios simples, a la composición delos medicamentos, a la acción de los pur­gantes, así como otros remedios caseros,antídotos, etc. De todos los países reci-

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bía, gracias a altos empleados y amigossuyos, drogas y minerales, experimellta­ba los remedios y comprobaba sus efedossegún clases y grados. Citaremos sola­mente algunos ejemplos del arsenal kra­péutico de Galeno: La dispepsia, que es­taba muy extendida en Roma en aqllcllaépoca, fué tratada por él con vomiti vos,compresas secas calientes en la caben yel epigastrio, ayuno de un día, bebidasy compresas frías. En caso de fuertes vó­mitos administraba astringentes, aromá­ticos y opio. Para el tratamiento el.' ladisentería recomendaba conchas de os­tras, asta de ciervo, opio, agallas, etc. Lo.catarros agudos los trataba con elect ua­rios de miel, opio y mosto concentLldo;los catarros crónicos con vino, narcóti­cos, gálbano, pimienta, etc.

La medicina árabe enriqueció el ar­senal terapéutico con gran número de re­medios persas e indios que los grilgosdesconocían. Introducida en el Occickntepor Constantino Africano (1011)-101)7), laliteratura médica de los árabes ej('l'cióuna influencia decisiva sobre la medi,inamedioeval. Con ello, numerosos y v~i1io­

sos remedios se introdujeron en la Ina­teria médica de la terapéutica occidclltalde los siglos XII Y XIII, pero tambi("1l elconocimiento de obras griegas y con elloel tesoro terapéutico de la antigua (;rc­cia, que durante tantos siglos no h;1 bíasido aprovechado, fué conservado y au­mentado por la medicina árabe implan­tada en el Occidente.

Con el florecimiento de las arte" yciencias a fines de la Edad Media, asícomo con la fundación y desarrollo denumerosas universidades, que ejercinonuna decisiva influencia en el desarrollode la Medicina, como Salema, Mont pel­lier, Bolonia, Salamanca, Basilca, Tu­bingia, lena, Leiden y otras mucha~, seinició también para la Medicina una llue­va era; en aquella época se ensancha] ¡a elhorizonte del saber humano con el d(':-;cu­brimiento de América, la invención de laImprenta que permitió una propagacióninsospechada de la Ciencia, la renovación

de lo antiguo en el terreno del arte graciasa Miguel Angel, Hafac1, Tiziano, etc. EstopUl'de aplicarse tanto a la Anatomía, quecobró grandes vuelos gracias a AndrésVe,alio (1514-1564), como también a laTerapéutica que, mediante la influenciaqw' la imprimió durante siglos Paracelso(Theophrastus Bombastus von Hohen­heilll, 1493-1541) y sus discípulos, ex­perinlE'ntó una honda evolución.

] 'ara Paracelso "todo el mundo es unabotica" y Dios es el "boticario mayor",porque Dios ha creado las medicinas sóloa (,LUSa de las !:'nferrnedades. Su teoríade los "arcanos" y la suposición de queel remN!io encierra en sí la "quintaesellcia", es elecir, una "virtud secreta",se flll1da en la noción imperante f'n aqueltienlpo de un principio espiritual, el"Al'cheus", que se encuentra en las sus-

I'ara, e/su (.1.193- T5.11 ), al Cllal se debe "lIa exlyaoydi­lIaYi" !ll'u!lI11dizaciólI y alllp/illl'ióll de la Tera/J¿l/liCl!.

tancias. Con la nOClOn de la quintaesencia, Paracelso explica la acción cura­tiva de numerosos medicamentos vege­tales. La extracción de las drogas conalcohol, la quinta esencia del vino, ladestilación y la sublimación, son métodospara aislar y concentrar la quinta esenciade las drogas vegetales. A pesar delcarácter fantástico que a menudo ofrecensus especulaciones filosóficas, hay quereconocer que Paracelso, con sus procedi­mientos de extracción, fué el precursorde métodos modernos para la preparaciónde tinturas y extractos fluídos.

Entre los más importantes arcanos seenCUf'ntran además de las esencias y tin­turas de las planta', preparados me­tálicos. Así, por ejemplo, el mercurio fuérecomendado y frecuentemente empleadopor él en el tratamiento de la sífilis queentonces se extendía por Europa. Encambio, Paracelso prevenía contra elabuso de la madera de guayaco en el tra­tamiento de dicha enfermedad.

La importancia que Paracelso conce­día a los arcanos, se echa de ver por elhecho de que recomendaba nombrar a lasenfermedades no ya según los órganos queafectaban o con arreglo a sus causas, sinosegún los arcanos que las curaban.

Si bien Paracelso, en su desprecio porla Anatomía y por la investigación cientí­fica de la. causas de la enfermedad, llegóa una concepción empírica y con elloretrocedió a una época que ya parecíahaber sido vencida por la terapéutica delos antiguos, abandonó no obstante lanoción de los cuatro humores principalesdel cuerpo (sangre, bilis, pituita y bilisnegra) que había sido tomada de losgriegos y que se había conservado hastala Edad moderna; para ello introdujouna transformación completa en la no­ción del proceso morboso. Por primeravez adquirió predominio un modo depensar orientado químicamente, y Para­celso fué el primero que indicó el valorfarmacológico de ciertos preparados me­tálicos y análogas drogas á base de susensayos y estudios alquimísticos. El im-

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pulso que tomó la Química en la épocade Paracelso fué acompaúado de unaconsiderable amplificación y profundiza­ción de la Farmacia.

También la Botánica progresó con­siderablemente en el siglo XVI gracias ala publicación de grandes obras botáni­cas. Considerando la manera teleológicade pensar que imperaba por entonces,era lógico que la descripción de las apli­caciones farmacéuticas de las plantasdominara en estas obras. En este inter­valo aparecieron también los comien­zos de una materia médico-farmacéu­tica, la Farmacognosia. Las fundacio­nes de jardines botánicos, especialmen­te en las universidades, así como losjardines botánico-farmacéuticos en elsiglo XVI, estimularon el estudio y laobservación de las plantas medicinales;también fueron de gran importancia parael desarrollo de la Farmacología los mu-

Re!>resenlaúólI del drbol de la qnilla (de "" Mallnal dehierbas del siglo X r'11).

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seos botánicos, los herbarios y las cokc­ciones de medicamentos. Aquí citaremossolamente el Musco del médico NicolásMonardes (1493-1588) en Sevilla, uno delos más célebres museos particulares dehistoria natural de aquel tiempo.

La investigación sistemática de lasplantas medicinales fué además estimu­lada por la utilización de una nueva rlltamarítima a las Indias orient<l!rs (14981 ypor el descubrimiento de América (r492).

El español Cristobal A costa (falleci doen 1580), médico provincial en Burglls,García da Orta en Goa, médico portuglléde hospital y de cámara, y el farmacéuticoportugués Thomé Pirez, han transmitidolas observaciones oe sus viajes a las I!l­dias en obras que fueron de gran impllr­tancia para la Farmacología. Los I~S­

paúoles Gonzalo Fernandez (Oviedo), ~\'1:­

colás Monardes y Francisco Hernartdez(alrededor de 1514-1587) entre otms,escribieron en el siglo XVI obras acercade los remedios del Nuevo Mundo.

El enriquecimiento del arsenal tera­péutico por las sustancias vegetales in­troducidas de América, no solamente Iuécaracterístico del siglo XVI, sino tambiéndel siglo XVII. La introducción de la cor­teza de quina, sobre todo, fué el punto departida de un nuevo impulso en la 17;1.r­macología. Don Juan de Vega, médico delvirrey del Perú, Conde Cinchón (cuyaesposa fué curada de una fiebre intenni­tente con la corteza de quina), trajo elremedio salvador a España en el ;1 ño1640. Ya en 1632, el padre jesuita Ikr­nabé de Coba había llevado este remedioa Roma, el cual adquirió rápida fam;\ enEuropa bajo el nombre de "polvo de laCondesa" o "polvo de jesuitas". Hay 'Iuehacer notar que Carlos de 1.i1'l.né (17 0 7­1778) dió al árbol de quina el nombre de"Cinchona" en honor de la Condesa deCinchón en 1735. Otro importante rell1e­dio, la raíz de ipecacuana, fué traído clelBrasil a Europa en el aúo 1672. En aqueltiempo, además de las sustancias medica­mentosas vegetales, se introdujeron ciclavez más en la Medicina los medicame!l tos

/

TOtllli, Sydenham (1624~1689), el "Hipócrates inglés".

químicos. La ampliación del arsenal tera­péuticoenlossiglos XVI y XVII, trajo con­sigo 1am bién un enriquecimiento de la lite­raturafarmacognóstica, alacual prestarongrandes servicios médicos como HermannHoerlzaave (1668-1738) y Thomas Syden­Itam (r624-1689), así como farmacéuticos,por ejemplo, el español Estéban deVilla enBurgos. En el siglo X VII aparecieron lasprirrwras Farmacopeas, redactadas porlas autoridades provinciales o nacionales.

El desarrollo de la Terapéutica en elsiglo XVI JI está caracterizado principaJ­ment e por los sistemas médicos deFriedrich Hoffmann (r660-1742) y GeorgErn.\/ StaltL (r660-1734), los cuales ejer­cieron una gran influencia en la Terapéu­tica, ante todo en lo referente a la selec­ción y clasificación de los medicamentos;tam1¡ién está caracterizada esta época porla fu ndación de la fisiología experimen­tal por Albrecht von Haller (1708-1777).

L(IS partidarios de la teoría del tono deHoffmann clasificaban los medicamentosen a Iltiespasmódicos, calmantes y tóni­cos, roborantes, alternantes y evacuan-

tes. Los remedios más corrientes eran elvino, los aceites etéreos, el alcanfor, lasespecias, la corteza de quina y los prepa­rados de hierro. Los partidarios de lateoría animística de Stahl empleabanmedicamentos purgantes y tonificantes,pero en cambio rechazaban la teoría enobsequio a otros acreditados medicamen­tos como, por ejemplo, la corteza dequina y el opio.

De las numerosas y grandes obraspublicadas en el siglo XVIII acerca delas drogas indígenas y extranjeras, citare­mos solamente las del farmacéutico y bo­tánico español Casimiro Gomez Ortega ydel botánico español HipóLito Kuiz J,opez,pero ante todo fueron las obras botánicasde Linné y Baller las que atrajeron laatención de los médicos hacia plantas me­dicinales, como el acónito, el cólquico, elconium, la datura, el beleño y la pulsatila.

Al principio del siglo XIX, el progresode las ciencias naturales y ante todo dela Física y Química, así como la evoluciónde la Embriología y de la Anatomía,condujo a la creación de una Patología y

Albrecht von [-[alter (1708-I777), médico y bolánico suizo.

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Terapéutica de bases científicas. Con elloempezó también una fase completamentenueva de la investigación de los medica­mentos, que a partir de entonces, y gra­cias al progreso de las ciencias natura1cs,se desarrolló sobre una base exacta. Delas conquistas de la investigacion farma­cológica, llevadas a cabo en la primeramitad del siglo XIX, citaremos sólo al­gunas, a saber: el descubrimiento e intro­ducción del iodo y del ioduro potásico,alcaloides, narcóticos y corteza de quina.Friedrúh Wilhelm AdamSel'türner (1783­1841) describió en el año 1803 la morfina,Joseph Pelletier (1788-1842) y JosephFJienaúné Caventou (1795-1877) descu­brieron en 1818 la estricnina y en 1820la quinina, etc. Con estos descubrimien­tos se inició una nueva era de la varma­cología, la época de los medicamentos enel moderno sentido de la palabra.

En la segunda mitad del siglo pasado,la varmacología fué e1cvada a la cate­goría de disciplina médica independienteyen diversos países fueron creadas cáte­dras de farmacología experimental, que sehallaban relacionadas con institutos deexperimentación en animales sobre basesfisiológicas e investigaciones químicas demedicamentos. Con ello se sentó el funda­mento de una investigación sistemática ycientífica de las sustancias medicamen­tosas, marcándose así el camino para eldescubrimiento, aislamiento y obtenciónde numerosos medicamentos nuevos.

Ahora bien, en los últimos decenios delsiglo pasado, la Farmacología encontrótambién por otra parte un valioso apoyo,el de la floreciente industria química, quepor la investigación de las materias colo­rantes tenía que preparar forzosamentesustancias afines. un valioso enrique­cimiento del arsenal terapéutico modernolo constituyeron ante todo los antipiréti­cos y antisépticos descubiertos hacia finesdel siglo pasado, que son preparados porla Industria Química de diversos países,ante todo Alemania y Suiza.

Así como las investigaciones químicasde la industria de los coloran tes fueron

F. W. Ad{w¡ Ser/amcy (178J-111-1I), que CIl ti a.1/O III0J

descltbrió la 1Il0r/illa..

altamente fecundas para la Farmacol"gíay la materia médica del médico modrmo.a la inversa la Industria Quimica adoptóproposiciones y nociones de la invrst iga­ción farmacológica y pasó a fabrica r engran escala medicamentos antiguos y mo­dernos, que fueron estudiados y com I)ro­bados científica y experimentalmente.Así surgió una estrecha colabora,;iónentre los laboratorios químicos de lasgrandes fábricas farmacéuticas y losinstitutos farmacológico-fisiológicos \. clí­nicos de las universidades.

Una colaboración tal, altamente Iruc­tuosa, se realizó, por ejemplo, en el t,-rre­no de la Endocrinología y condujodurante los primeros decenios del 'iigloXX, a la elaboración en gran escaLl depreparados de extractos harmónico". Eldesarrollo de la industria química en ('stasúltimos tiempos está caracterizado por lainstalación de laboratorios propio" deinvestigación bio-farmacológica el¡ lasgrandes empresas de la industria qllÍmi­ca. varmacólogos, biólogo y quínlicos,trabajan juntamente en estos estahleci­mientas bajo la dirección de emillo'ntesinvestigadores, consagrándose a la pre­paración y experimentación de nllevosmedicamentos de gran valor cualitltivo.

Acerca del origen y desarrollo de la casa "Ciba"

Antes de examinar detalladamente elimpulso que la Sociedad para la Indus­tri:1 Química en Basilea ("Ciba") ha dadoa Lt producción de medicamentos, ci­tar"mos algunos datos concisos acercadel origen y el desarrollo de la empresatobl "Ciba".

La fecha de nacimiento de la Sociedadpara la Industria Química en Basilea esel 1.0 de julio de r884, pues en este díarecibió la empresa su nombre actual; sinemhargo, los antecedentes históricos dela ('asa "Ciba" se remontan hasta me­diados del siglo pasado, pues la fábricaact l1al surgió de una pequeña fábrica decolorantes que había fundado en Basileael ;Iño r859 Alexander Clavel, de Lyon.En r873, la fábrica, que entonces dabatra hajo a 30 obreros, fué vendida a lacaS;L Bindschadler y Busch. Esta casa fuétra-;formada en 1884 en una Sociedad poracciones, la Sociedad para la Industria

Química en Basilca (Ciba). Su capitalsocial ascendía a 2,5 millones de francos yel número de trabajadores a 230.

En el año 1896, la casa "Ciba" con­taba con 425 trabajadores y 67 químicosy empleados. Dos años más tarde em­prendió los primeros pasos para empe­zar la fabricación en el extranjero, asaber, en Polonia y en Francia.

En el año 1908, la easa "Ciba" ex­perimentó una considerable ampliaciónal hacerse cargo de la Basler ChemischenFabrik A.-G. con sus fábricas de Klein­hüningen y Monthey en Valais. En 19II,la casa "Ciba" adquirió la Clayton Ani­line Company Ltd. en Clayton juntoa Manchester (Inglaterra), en la quetienen ocupación 1500 empleados yobreros.

En 1920 se fundó en Barcelona unaSociedad de fabricación y venta dematerias colorantes y productos farma-

~--istl/ de la Fáhrica central de la casa "Giba", situada JUJlto al Rhill, tomada desde un a,vión.

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A yyibil: Vista de la Fábrica centml de la casa "Giba" en Basüea; a la izquierda: El Instituto de investigación biol,,~ica.

A bajo: Una calle en la Fábrica central de Bas-ilea..

Arriba: Nuevo edilicio de la Fábrica central de Basitea, destinado entre otras cosas a alojar los diversos departa­mentos en los que se realiza la conlecció" comercial de los productos "Ciba".

A bajo: Entrada principal a los establecimientos de la Fábrica. A la derecha: El edilicio de la A dministració" técnica.

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Una parte de la Fdbrica central de Basilea. Vista desde el tejado de un edificio de fabricación. En primer ténmno seve una alta chimenea (75 metros de altura); al fondo, el Instituto binlrír;ico.

5°

lista. parcial del del>arlamenlo de calderas eII la Fábrica celllral de Basilea, con 11110. ú¡slalación para ellrallsporte dell,,,bón. Los railes atraviesan toda la extensión de la "Giba".

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L'l Presidente Vr, y Dr.h.c.]ac Brodbeck, al cual está en­comendada la dirección comercial supre'ma de todas lasempresas de la "Ciba".

céuticos bajo el nombre de "Ciba S.A. deProductos Químicos". Además, las rela­ciones de la casa "Ciba" con el ExtremoOriente se estrecharon por el desenvolvi­miento de las organizaciones de venta enS\anghai yen el Japón.

En los años siguientes, la casa "Ciba"extendió todavía más sus relaciones conel extranjero. Como ejemplos, entreotros, citaremos la fundación en 1931 enla República Argentina de una Sociedadde fabricación y venta, cuya razón sociales "Productos Químicos Ciba S.A.",Buenos Aires, y en el Brasil en 1935 la"Productos Chimicos Cioa Ltda.", Rio deJaneiro.

En 1937 tuvo lugar la fundación deun establecimiento propio de produc­ción y venta de productos farmacéuticosen los Estados Unidos de América: LaCibaPharmaceuticalProducts, Inc., Sum­mit (New Jersey) y una sociedad de ven­ta de colorantes.y de fabricación y venta

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El Vice-Presidente Dr. y Dr.h.c. Cad. Engi, a ,"yadirección están subordillados los departamentos técll lCOS,

científicos y de patentes.

de productos farmacéuticos en el Brasil:La Productos Chimicos Ciba S.A. en I{iode J aneiro con sucursales en Sao Pa uloy Recife. Actualmente, la casa "Cilla"posee representaciones propias en casitodos los países de la América Cen t raly del Sur.

La fábrica más joven de la casa "Cilla"en el extranjero es un establecimiclltopropio de fabricación de productos far­macéuticos en Horsham (Inglaterra).

Las fábricas suizas de la "Ciba" clantrabajo hoy día a 2255 trabajadort~, y1289 empleados, químicos y maestros. Enlas fábricas y sucursales del extranj(;rode la "Ciba" trabajan 2150 personas, detal manera que el personal total asciendea 5700 personas aproximadamente. El ca­pital social de la "Ciba" importa ¡¡oy20 millones de francos. Por los el,¡ tosque acabamos de bosquejar se echa dever el desarrollo adquirido por esta (lTl­

presa mundial.

Resumen acerca de los medicamentos de la casa "Ciba"

En la segunda mitad del siglo pasado,cuando el empleo de los medicamentossintéticos se extendía cada vez más en lal\ledicina, la preparación de medicamen­i<lS pasó progresivamente del laboratorio(Id farmacéutico a la industria química.Fn decto, la síntesis de medicamentos,(' l\yo poderoso impulso fué característicoele aquella época, no podía ser realizadaLlcilmente por investigadores o farma­c,~uticos aislados, pues exigía la colabora­ción de varios químicos y farmacólogosy la distribución organizada del trabajoC<ln arreglo a los complicados métodos debbricación. La condición previa para ladaboración de medicamentos en gran(~cala era además el poder disponer deinstalaciones de fabricación y numerososmedios auxiliares técnicos apropiados, deJ,)S cuales sólo se dispone en las fábricasquímicas de importancia.

En el octavo decenio del siglo pasado,LL casa "Ciba" poseía tales instalaciones;k)gico era, pues, que en aquella época pa­S:lra a fabricar también productos far­1I1acéuticos como complemento de la pro­ducción de colorantes, a la cual se dedica­ba ya hacía largo tiempo. En un princi­I lio, la casa "Ciba" se limitó a la prepara­ción de productos de mercado libre, co­menzando con la realización de un proce­dimiento patentado para la dimetilfenil­I'irazolona. Esta combinación había dedesempeñar un importante papel en laTerapéutica, cuando toda Europa se vióen el afío r890 asolada por una epidemiaIle influenza.

La sección farmacéutica de la casa"Ciba", que ya se hallaba representada enl:t Exposición internacional de París de1889 con gran número de productos far­macéuticos (por ejemplo éster acético,rloruro de etilo, etilenodiamina, etc.), si­guió desarrollándose progresivamente.

Mientras que los productos farmacéuti­lOS lanzados en aquella época por la casa"Ciba" no constituían todavía prepara-

dos especiales en el sentido actual de lapalabra, poco después del siglo pasadocomenzó la elaboración de preparadosoriginales y especiales. Entre las primerasespecialidades de la casa "Ciba" se cuen­ta el 1sarol, obtenido de yacimientos pro­pios de pizarras grasas en el Tirol, consti­tuído por un producto de destilación depizarras bituminosas, rico en azufre, quetodavía hoy se emplea frecuentementecomo antiséptico y absorbente en lasdermatosis, úlceras, heridas, etc. Losensayos hechos en la policlínica dermato­lógica de Basilea mostraron bien prontoque el Isarol era un producto de granimportancia terapéutica para la prácticadermatológica.

Para el desarrollo ulterior de la pro­ducción farmacéutica de la casa "Ciba"fueron decisivas las investigaciones sobrelas que Posternak dió cuenta a la Acade-

Laboratorio quimico. En primer término tina mesa conaparatos de destilación.

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Ulla sección defabricaáón farma­cél/tica de laFábriw celltral dellasill'll.

mia de Ciencia de París en el año 1903.Posternak había c1escubi~rto la Fdina, lasustancia fosforada orgánica de reserva dela planta verde, que también constituyeuna parte importante de la sustanciafosforada nutritiva del hombre. Con laintroducción de la Fitina, sal ácida calci­co-magnésica del ácido inositohexafos­fórico que contiene 22% de fósforo or­gánico, 12 por ciento de calcio y 1,5 porciento de magnesio, la casa "Ciba" des-

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pertó el interés de los médicos en tocioslos países. La Fitina, que se ha compona­do como muy eficaz a título de roboralltey tónico en los estados de debilidad, a~o­

tamiento, neurastenia, exceso de trahljoy convalecencia, empezó en 1904 sumarcha triunfal por todo el mundo y ;¡unhoy día pasa por ser uno de los medica­mentos de acción más segura. La inv(·-;ti­gación de las combinacionf's fosfórica~ enlas sustancias vegetales, que precedi" al

cit'scubrimiento de la Fitina, condujo porprimera vez en aquella época a una íntimacolaboración entre los laboratorios cientí­ficos de la "Ciba" y eminentes investiga­dores fuera de los establecimientos deproducción farmacéutica. Con ello sesentó la base para un intercambio mu­tu') de los resultados de investigaciónobtenidos por institutos químicos, farma­col{¡gicos y clínicos, colaboración que hoydLI existe aún y que estimula la obten­Ci(>JI y fabricación de medicamentos degr.ln valor cualitativo.

I,a serie de especialidades farmacéuti­ca~ de la casa "Ciba" se amplió muypronto con la síntesis del preparado deácido cinámico Elbon, que clió excelentesre~llltados como antipirético y anti­séptico en los catarros infeccíosos y antetodo en las pirexias tuberculosas, asíCOIIIO por la introducción de preparadosespeciales como el ViojortJw, antisépticono irritante todavía muy estimado ac­tu;dmente y el Salen, una mezcla líquidade los ésteres metílico y etilglicólico delácido salicílico, etc. A estos preparadossigllieron el Resyl, que surgió después delas investigaciones experimentales de unaserie de derivados del guayacol y que secOlnportó como eficaz expectorante y an­tis,"ptico respiratorio fácilmente absor­bihle, la Lipoiodina, preparado iódico Ii­potropo y al mismo tiempo neurotropo,el peristáltico intestinal Peristaltina, quecOlltiene el principio activo de la cáscarasagrada, y la Digifoüna, preparado de ladigital titulado fisiológicamente y deinyecciones subcutáneas no irritantes.

El célebre clínico de Berna, ProfesorTh Kocher, hizo que su colaborador, elDr. A. Fonio, trabajara un método quefu<'- la base ele la preparacíón del hemos­tá1ico fisiológico Coaguleno, conocido entodo el mundo (1912). El Coaguleno per­mite la hemos tasia aún en casos dehemorragias difícilmente accesibles, gra­cia ~ a la rápida acción aceleradora de laco;,gulación de toda la. sangre. En 1913,la casa "Ciba" introdujo un importantehipnótico y sedante, el Dial.

En el terreno de la investigación de lashormonas, la casa "Ciba" marchó desdeun principio a la cabeza. También aquíresultó altamente fructuosa la estrechacolaboración con eminentes clínicos. Loscélebres ginecólogos Seitz y Wintz publi­caron en 1914 los resultados de sus in­vestigaciones que condujeron a la obten­ción de los preparados de extracto ovári­co Ago11lensina y Sistomensina, a loscuales siguió Il1ás tarde el Pro/diman,asociación de sustancias harmónicas, se­dantes y reguladoras de la presión san­guínea. Con la in traducción del an ti­séptico S'eptacrol y del antirreumático yantiartrítico Atoqtúnol (exento de sali­cilatos), la casa "Ciba" continuó des­pués de la guerra mundial (1919-1920)el desarrollo tri unfal de su producciónfarmacéutica.

Entretanto fué agregado a los labora­torios químicos de la casa "Ciba" un de­partamento biológico propio, dedicado atrabajos de investigación farmacológica,bacteriológica y fisiológica. Desde en­tonces, numerosas investigaciones delcampo especial de trabajo de la casa"Ciba" condujeron al descubrimiento denuevos medicamentos. Así, por ejemplo,Max Hartmann, uno de los preeminentescolaboradores de la "Ciba", logró trasfor­mar la nicotina en sustancias utilizablesterapéuticamente; del ácido nicotínico(ácido piridín-¡1-carboxílico) consiguiópreparar numerosos derivados mediantela separación por oxidación de la mitadde pirolidina contenida en la nicotina.Entre estos derivados, y después de unadetenida experimentación, fué escogidala dietilamida como la sustancia deacción terapéutica más favorable, la cualfué in traducida en 1924 por la casa"Ciba" bajo el nombre de Cora11úna. LaCoramina, que en un principio era consi­derada simplemente como un sucedáneodel alcanfor o como un sencillo analépti­co, en el transcurso de detenidas investi­gaciones farmacológicas y clínicas ha re­sultado spr un remedio que, en virtud desu acción multicéntrica reguladora de las

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PRODUCTOS

AgomensinaExtracto hidrosoluble del ovario,

hipercmiante y favorecedor de lamenstruación.

AndrostinaExtracto orquídico total. Trastor­nos de la potencia. Afcccionesprostáticas.

AtoquinolEster alílieo del ácido fenilcin­

conínico. Antiartrítico. Antiflo­gístico.

Calcio-CoraminaAnaléptico eon acción cxpecto­rante. Fácilmente absorbiblc.

Carbantrenllismuto-iodocJoro-oxiquinolina,peetina y carbón medicinal activo.

Antidiarrcico, absorbente y anti­tóxico int.estinal. Afccciones 111­

tcstinales de tipo dispéptico.

CibalginaAmidopirina + Dial (exento de al­caloides). Dolores dc todas e!ases,neuralgias, henlicránea.

CoagulenoHemost.át.ico fisiológico, segúnKocher-Fonio. Complctamente at.ó­xico. ~o irrit.ant.c. EsteJ'ilizable porebullición.

CoraminaEstimulante },idrosoluble de la

respiración y cireuJación. En esta­dos amenazadores: grandes dosis.Para un trat.amiento prolongado:dosis pequeñas.

DialAcido dialilbarbitúrico. Acreditado

hipnótico y sen ante.

DigifolinaPreparado estandardizado y esta­

ble de hojas de di::\ital. Inyeccionesno irritantes.

Entero-VioformoIodocloro-oxiqllinolina con sapa­mina. Quimioterápico espceífico en

la disentería amibiana y otrasparasitosis.

EsidronSal sódica hidrosolublc del ácidoteofilín-mcrcuri-mono-oxipropil­amid-quinoleieo. Diurético de ac­

ción cxtra y cndorrcnal intcnsa.Movilizador del cloruro sódico.

Espasmo-CibalginaCibalgina + Tra~entina. Trat.amien­to cficaz de los estarlos espasmódi­

"OS dolorosos. No cont.iene alcaloi­des.

FitinaPrincipio fosforado obtenido de ¡as

plantas verdcs. Conti"ne 22% defósforo en combinación orgánicay fácilmente asimilablc. Favorcc!'

la bematopoyesis.

LutociclinaProgestcron .. Ciba". J-Iormon:l

sintética del cuerpo lúteo. Ameno­rrca, polimenorrea, hiperplasia

glándulo - '¡uíslica, aborto inmi­nente y habitual, cte'.

"eIBA"~

'~~~.':~.l.#i.:~~"•.

I~

PriseolNeuro-TrasentinaTrasentilla + Aeido fcniletilbarbi­tÚrir:u. Anticspasmódico seguro eledoblc acción: ncural y muscular.

No produce efectos secundarioscksagradables.

OvoeielinaPreparado dc lwrmona folicular

sintética químicamente pura. Amc­norrea prirnarin y se(:undaria, hi­

pomenorrca, hipoplasia uterina,

trastoruos mcnopáusicos, etc.

PerandrenHormona testiculnr sintética para

inyccción intramuscular o sub­

cutánea.

PereaínaAucstésico local de efecto intcnso

y prolongado.Ancstesia por infiltración, con­

ducción, Il1munr y de las mucosas.

PereainalPUl.nada analgésica y antiprnri­

ginosa a hase de Percaína (J %).

PereortenHormona sin tética córtico-supra­rrcnal.

PeristaltinaLaxante suave y bicn tolerado, ad­

ministrable por vía oral y eninyecciones.

Clorhielrato dc la 2-bencil-imida­

zolina. Vasodilatndor. Trastornosde la circulación pcriférica, artri­

tismo, dermatosis, modificacionesatróficas de las muc.Qsas.

ProklimanAsocinción dc hormonns ováricas

con sustancias scdantes, descon­gestivas, cardiotónicas y regnla­

doras del peristaltismo intestinal.Trastornos menopáusicos.

Quino-FitinaSal de quinina del ácido inosito­hexnfosfórico. Profilaxis y tera­

péutica de la gripe y paludismo.

ResylSolución del éter glícero-guayacó­

lico. Expectorante y antisépticopulmonar.

SistomensinaHormonas ováricas reguladoras del

cielo menstrual.Dismenonea funcional.

TrasentinaClorhidrato del éster dictil-amine­

ctílico del ácido difenilacético. An­tiespasmódico de acción doble:

neural y muscular.

VioformoIodoeloro-oxiquinolina (41% de

iodo). Sucedáneo idenl del iodo­fonno. Inodoro.

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funciones vitales, posee numerosas apli­caciones terapéuticas. La segura y rápidainfluencia que ejerce sobre el desfalleci­miento circulatorio, su gran margen tera­péutico y su sorprendente acción tonifi­cante, han sido reconocidos por médicosy clínicos de todo el mundo y transcritosen una bibliografía que abarca cerca de1800 trabajos.

Otros éxitos de la investigación y pro­ducción farmacéutica de la casa "Ciba"fueron en el aJ10 1925 el analgésico y se­dante Cibalgina, exento de alcaloides,combinación de amidopirina y Dial; en1929 el anestésico local Percaína, deconcepción completamente nueva, queprodujo gran sensación en los círculosmédicos de todos los paísC's; en 1932apareció la Calcio-Coramina,que actúa si­multáneamente como analéptico y ex­pectorante; en 1934 el antiséptico intes­tinal Entero-Vio/armo, que ha resultadoespecialmente eficaz en la disenteríaamebiana. Como se desprende de la lite­ratura, el Entero-Vioformo, que práctica-

mente es atóxico, ejerce una acción in­tensa sobre la mucosa intestinal pa tológi­camente alterada. Este efecto se mani­fiesta por cesar rápidamente lo~ fenó­menos de inflamación y desaparecerlos gérmenes patógenos en las heces.En 1936 se preparó el antipsjxlslllódicoTrasentina, exento de alcaloides, (lue enlos aJ10s 1937 y 1938 condujo a la intro­ducción de la Espasmo-Cibalgi'lla, unespasmolítico apropiado para combatirlos estados dolorosos espásticos. y laN euro-Trasentina, que es un pre¡ ,aradoque actúa simultáneamente como espas­molítico y sedante y que se emple;l en eltratamiento de los trastornos neuro-vege­tativos. Igualmente, en los último" añosfueron lanzados por la casa "Cilla" elEsidron (1936), diurético nwrcurial demecanismo de acción renal y al mismotiempo sobre los tejidos, el absorbenteCarbantren, combinación de bism Ilto-io­docloro-oxiquinolina, pectina y (arbónmedicinal activo. Con el Carbantrell se hacreado un absorbente, antiséptico intes-

Instalación de destilaciól/ para obtener un produclo farmacéutico, en ul/a fábrica aneia de ta "Ciba".

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tinal y antidiarreico de índole completa­1llE'1l k 11 ueva. Las propiedades anti­séptil as y astringentes de la iodocloro­oxiqllinolina contenida en el Carbantrenson y.1 conocidas por el Entero-Vioformo.El bismuto, en virtud de su especialcom blllaci{m con la iodocloro-oxiquino­lina, I'efuerza las propiedades de ésta ycontri huye a la acción antiperistáltica delCarb:lntrcn. Junto a esto hay que con­sicler;lr las propiedades absorbentes, fa­vorC(t·doras de la coagulación y hemostá­ticas de la pectina; por otra parte, laacciólI curativa ck la iodocloro-oxiquino­lina e'" coadyuvada por la adición de car­bón, t lue absorbe las sustancias tóxicascxóglllas y endógenas del intestino. ElCarh;lotren da buenos resultados inclusoen la" dispepsias fermentativas y pútri­das, f~astroentcritis aguda, diarreas esti­vales. colitis, disentería, etc., de lo cualdan ft' las experiencias hechas por clínicosemint·¡Jtcs.

POI' último mellcionaremos el remedio\'aso<lilatador Priscol, obtenido en el año1938, que ha dado muy buenos resulta­dos ('n los trastornos de la irrigaciónsangl i ínea periférica.

En los últimos diez años han cobradogran impulso las investigaciones sobre lashormonas llevadas a cabo en el seno delos tr;lbajos científicos de la "Ciba". Así,por ,jemplo, 1VIax Hartmann en 1934,casi ;d mismo tiempo que otro grupo deinvestigadores pero independientementede ei los, aisló la hormona del cuerpolúteo rn forma pura, la Lntociciina, quejunt<1 con el preparado de hormona foli­cular Ovociclina, fueron lanzados en 1938por h casa "Ci ba".

EII colaboración con el ProfesorRu­zick<.i ele Zurich, agraciado reciente­mento· con el Premio Nobel, y su es­cuela. los colaboradores de la casa "Ciba"logra I'on trasformar esterinas naturalesde lo'; reinos animal y vegetal en hor­mon;l'; sexuales masculinas. Así se con­sigui.) obtener artificialmente primero elandrt ,steron y poco después el testoste­ron, que algunas semanas antes había

l.' n laboratorio biológico.

descubierto Laqueur en los testículos.Kar11VIiescher, que es igualmente uno elelos preeminentes investigadores de la ca­sa "Ciba", junto con sus colaboradores,estudiaron las sustancias que poseen unaacción todavía más intensa y prolongadaque el testosteron. Como resultado de es­tas investigaciones, la casa "Ciba" obtu­vo por primera vez en 1936 el éster pro­piónico del testosteron por vía sintética,introduciéndolo en el comercio con elnombre de Perandren.

Así, pues, el médico dispone hoy,además del extracto orquielico totalA ndrostina, in troducido anteriormente,de la hormona testicular sintética.

Intimamente relacionada con las in­vestigaciones realizadas en el terreno delas hormonas sexuales, se halla la ob­tención de la hormona sintética córtico­suprarrenal, que en 1939 ha sido lan­zada como el último fruto de investi­gación de la casa "Ciba" bajo el nombrede Percorten.

59

Principios generales

que rigen la creación de nuevos medicamentos-------------------------------------

Aislamiento de sustancias activas

Para la creación de nuevos medicamen­tos hay que considerar esencialmentetres métodos que a menudo no sonempleados aisladamente, sino alternandoentre sí o combinados. Uno de estos mé­todos consiste en aislar sustancias acti­vas, cuyas propiedades son ya conocidas,de materias vegetales o animales; otroconsiste en la trasformación y desinte­gración de productos naturales y el ter­cero está constituído por la síntesis total,es decir, la creación artificial de nuevosmedicamentos por vía química.

El primero de estos métodos desem­peña un papel importante en la obtenciónde nuevos medicamentos desde que elfarmacéutico Friedrich Sertürner aisló lamorfina en el año 1803. Numerosos alca­loides vegetales, glucósidos, etc. se de-

ben al empleo de este me'todo. ]\ o sólosirven como materias de partida 10-; vege­tales, sino que también pueden utilizarsepara ello productos animales. (ami) ejem­plo de ello pueden citarse las hOI monasy sustancias relacionadas con ella-; y lasvitaminas, si bien en estas última, no esposible establecer una delimitaciáll entresustancias activas vegetales y a11 ¡males.

De importancia decisiva para el aisla­miento de sustancias activas son Jos mé­todos de "test" ; ellos solos permiten lle­var a cabo el fraccionamiento de I'xtrac­tos brutos hasta llegar al aislamiellto delas sustancias puras en estado clistali­zado. La fisiología moderna y la farmaco­logía experimental contribuyen a idearapropiados métodos de "test". El (xperi­mento en animales desempeña aquí unpapel extraordinariamente importante.

El Instituto biotógico de la. "Ciba" en la. Fábrica celltra.! de Basilea.

60

Arriba: Vista de "11 laboratorio del lnstit"to biológico.

Abaio: U cuarto de balanzas en el 1lls/üuto biológico.

61

Vista a lravés de ,m laboratorio det 111slitulo biológico. d la derecha se ve¡¡ lo, aparalo, de Lallgelldorjj.

62

Vista parcial de /In laboratorio 1/orma/ en el Instituto biológico.

Arriba: Jaulas de perros y monos para ensayos de melabolismo.

Abajo: Visla parcial de los establos para animales pequeños en el Instituto biológico.

Terrado para ga,~

Uittas. {ttstitutobiotógl"¡ de lalICiba".

eran número de sustancias de bajo ymediano peso molecular han podido serya obtenidas en estado puro y estos me­dic;¡mentos conseguidos por vía de aisla­miento constituyen un enriquecimientovalioso del moderno arsenal terapéutico.Um adquisición más en los medicamen­tos de especial valor terapéutico, es deesperar de la modificación de sustanciasactivas de alto peso molecular, tanprúnto como se creen métodos quími­cos apropiados. Así, por ejemplo, el es-

c1arecimiento de las hormonas hipofisa­rias, cuyo número se estima en cercade 20, puede tener grandísima importan­cia práctica.

Un ejemplo de los medicamentos ob­tenidos por vía ele aislamiento en formapura en los Institutos de investigaciónde la casa "Ciba", es la hormona elelcuerpo lúteo (Progesteron), que fué eles­cubierta por Max Hartmann casi al mis­mo tiempo que otro grupo de investiga­dores e independientemente de ellos, la

Apara/os para eJlsayos en órgaJlos aislados. Instituto biológico de la "Ciba".

66

cual ha sido introducida en el comerciopor la casa "Ciba" bajo el nombre de"Lu(oáclina" y que hoy día tiene granimp' 'rtancia en Ginecología para el tra­tamlénto de metrorragias, hiperplasiaglán,lulo-cística del endometrio, etc. Lahorn lona del cuerpo lúteo fué extraída yadel cuerpo lúteo de cerdas en el año 1929por G. W. Comer y W. M. Allen. Laacci"n de los extractos brutos así obteni­dos Iué experimentada en el útero de laconeja. Según las instrucciones de Comery AJlen, se castran conejas sexualmenteaduli as 18 horas aproximadamente des­pué::: de la copulación y se extirpa almiSil 10 tiempo un pequeño fragmento delúter". El animal recibe durante 5 díasinye,ciones subcutáneas del extracto quese d(;iea investigar en cuanto a su conte­nido en hormona del cuerpo lúteo. Alsext" día se escinde un trozo del otrolado del útero y se examina histológica­men 1e. Si en el extracto en cuestión se

encuentra hormona del cuerpo lúteo, lamucosa uterina muestra, comparada conel trozo primeramente extirpado, modi­ficaciones que son características de lagravidez en la coneja. En 1930, CarlClauberg ideó un método de test que sefunda en "producir primera y artificial­mente en las conejas infantiles, medianteun tratamiento previo por hormona foli­cular, el mismo estado de la mucosauterina que corresponde al momento dela dehiscencia del folículo y después, poradministración consecutiva de la hor­mona, aportar la prueba de la trasforma­ción pregrávida de esta mucosa". Aldesarrollarse este método de "test", que­daba sentada la base para la purificacióndel extracto bruto "progestina", obteni­do por Comer y Allen. Tratando conreactivos carbonílicos el extracto decuerpo lúteo previamente purificado(método que conduce a la obtención depreparados cristalizados), Max Hart-

Apar%s para la determinación del metabolismo según Reill, provistos de registro óptico. 1nstituto biológico de la "eiIJa n.

67

Aparatos d, LalJ.­

gendorf/ eJl un

Laboratorio biotó­gico. institutobiológico d.. la"Ciba".

mann logró en 1933 reconocer la natura­leza quetónica de la hormona del cuerpolúteo. Como material de partida sirvieronextractos de cuerpo lúteo de cerdas yvacas, preparados según el método deComer y Allen, así como con métodospropios de absorción y de lavados. Estosextractos, de los cuales con ayuda deprocedimientos propios había sido elimi­nada la hormona folicular, fueron trata­dos con reactivos quetónicos, los pro­ductos de reaccíón fueron separados,purificados y descompuestos con unácido. La mezcla de quetonas cristaliza­das así obtenidas, fué sometida a variasrecristalizaciones fraccionadas. Como par­te principal de la mezcla bruta de que­tonas se obtuvo una diquetona, que en1935 recibió el nombre de Progesteron(C21H 300 2) por la Conferencia de Estan­dardización de Londres. Las comproba­ciones biológicas de esta nueva sustanciafueron llevadas a cabo según un métodode "test" de Corner-Clauberg modificado.

68

Trasformación y desintegraciónde productos naturales

En la investigación de las hormonas, elmétodo de desintegración y trasforma­ción de productos vegetales y animalesdesempeña también un importante papel.El Instituto de investigación de la casa"Ciba", en colaboración con LeoJloldoRuzicka, al que fué otorgado el PI emioNobel de Química en 1939, logró la tras­formación de esterinas naturales, anima­les y vegetales, en la hormona s('xualmasculina. Así, por ejemplo, mediantedesintegración de las cadenas latera les dela colesterina y en virtud de modifica­ciones introducidas en el sistema cíclicorestante de ciclopentenofenantren(), seobtuvo primeramente androsteron )' po­co después testosteron. Los conocill1ien­tos adquiridos en los laboratorios de lacasa "Ciba" acerca de las sustanci'ls re­forzantes, facilitaron la obtención delprimer preparado de propionato d\' tes-

ArrilJa .'(paratos para el registro óptico de factores farmacológicos experimentales.Abajo: I-aboratorio úfJtico. Instituto biológico de la "Ciba".

Aparato /llIh'.rsatpara Microse"pia,M icrofoto¡;ra'¡ /,' yproyección 111 j, ro­!!,rá/ica. [1I"titutO

hiológico de lo

"Ciba",

tosteron sintético, que fué introducido enel comercio por la casa "Ciba" bajo elnombre de "Pel'andl'en". La desintegra­ción y modificación de las esterinas con­dujo también a la preparación de la hor­mona córticosuprarrenal "desoxicorticos­teron", que en forma de acetato fué intro­ducida en la Terapéutica por la casa"Ciba" con el nombre de "PeI'COl'ten".Otro medicamento puramente sintéticode la casa "Ciba", pero que en un princi­pio se debió al método de desintegración

7°

y trasformación de productos natur;de.·,es el estimulante circulatorio y respira­torio"eora11úna" ,

Para los trabajos de investigación quecondujeron a la obtención de la Cor;¡mi­na, se partió de la idea de trasforma r lanicotina en una sustancia terapéutica­mente utilizable. Del ácido nicotínico oácido piridín-p-carboxílico que se obtieneseparando por oxidación la mitad de piro­lidina de la nicotina, se prepararon grannúmero de derivados. Los experimelltos

Visla d, nI/. labo­

ratorio químíco del

/llstitttlf' biolúl!.icvde la "(,ha". EII

primer ti rmillo seve UIl re. ¡pienlc con

agítador provisto

de rejril',:rador de

rejlnjo.

en animales, llevados a cabo en el La­boratorio farmacológico de la casa "Ci­ba", l lusieron de manifiesto que la dietil­amid,1 del ácido piridín-,B-carboxílico,que r,'cibió el nombre de "Coramina",es la combinación más apropiada para fi­nes terapéuticos. Este resultado de la ex­perim,'ntación en animales fué muy pron­to comprobado plenamente por clínicoscompdentes y hoy día la COl-amina cons­tituye un remedio circulatorio apreciadoen to. lo el mundo, que ha demostrado su

eficacia en muchos millares de casos. So­lamente recordaremos la acción frecuen­temente salvadora de la Coramina en losincidentes de la narcosis, intoxicación,asfixias, trastornos de la circulación,shock y colapso, coma diabético y urémi­co, etc. La administración prolongada dela Caramina, por ejemplo, en la insufi­ciencia circulatoria, intervalos de la me­dicación digitálica, convalecencia, senili­dad, etc., fué muy pronto consideradapor los médicos de todo el mundo como

71

A parato ti,' deter­

1J~inación del

metaborisl/lo seglÍ"Hecht. ¡"_,litlllo

biológico d .. la"[il)(i".

un enriquecimiento importante para laterapéutica de las afecciones de la circu­lación.

Como ya hemos mencionado, hoy díase obtiene la Coramina sintéticamente,utilizando para ello los productos inter­mediarios de la fabricación de colorantesdel alquitrán. Sin embargo, la primitivarelación de la Coramina con respecto a lasustancia de que se obtenía en un princi­pio, la nicotina, ha vuelto a adquirir re­cientemente actualidad. El ácido nicotí­nico se ha reconocido desde hace algúntiempo como un integrante importantedel Ca-fermento de la respiración. Las in-

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vestigaciones de Max Hartmann ;I.cercade la eliminación ele la Coramina hacensospechar que el ácido nicotínico ele laCoramina, despu0s de su desintegraciónen el organismo, contribuye por lo menosen parte a la formación del mencionadofermento.

Sabido es que recientemente el ácidonicotínico y la Coramina desempeñan unimportante papel práctico como agentescurativos de la pelagra.

La considerable ampliación del campode indicaciones de la Coramina, que en unprincipio fué introducida en la Terapéuti­ca a título de analéptico propiamente

dicho, es debida al hecho de que en eltransclll"so del tiempo se han descubiertocada vez más modalidades nuevas yprácticamente importantes de su acción.Estos conocimientos se deben en granparte a las investigaciones farmacológicasrealizadas en los laboratorios de la casa"Ciba" y hoy día todavía se prosiguen.

Del ;.:ran número de investigaciones es­peciales para el análisis de la acción de laCoramina mencionaremos solamente lostrabajus que se refieren a la determina­ción <lel volumen de contracción delcorazón, de la irrigación de determinadosterritorios orgánicos, de la regulación ner­viosa circulatoria, de la regulación res­piratoria, etc. Con ocasión de ello hubie­ron de idearse en el transcurso del tiemponuevo:-; métodos de trabajo y de registro.Así, pur ejemplo, con objeto de registrary obs<'rvar simultáneamente el mayornúmcro posible dc factorcs de acción, scperfeccionó un método de trabajo que, con

ayuda del registro óptico, permite apre­ciar simultáneamente hasta 14 factoresde acción.

Síntesis totalde sustancias medicamentosas

Como ejemplo típico de la síntesis co­mo medio de preparación de mcdicamen­tos, mencionaremos la obtención dcl re­medio vasodilatador' periférico "Priscol".Los efectos de las sustancias obtcnidassintéticamente no pueden calcularse deantemano. A menudo, las esperanzaspuestas cn un remedio tal no se vencumplidas. En muchos casos, una pe­queña modificación en una molécula setraduce en una acción precisamente con­traria a la esperada; por ejemplo, enlugar de una excitación se produce unaparálisis. La prucba farmacológica de losderivados de la imidazolina demostrócuán próximas se hallan a veces acciones

Bibliatce" cen/",I de la casa "Ciba" en la Fábrica central de Basilea. Cnenta con cerca de [2000 vol¡,l/lenes, ,inin.cluir ol/ui las jJequel1a.s bibholecas manuales. Se reciben con regularidad 1nás de IOO revistas en r..¡. idiomas.

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El Dr. y Dr.h.c. Max Hartmann, cuyos traba/os de in·vestigación condujeron a la illvención de la CoraH~ina.

opuestas. En lugar de la acción hipoten­sora que se esperaba, algunas de estascombinaciones producian una acción hi­pertensora y a veces vasoconstrictora. Unode estos derivados hipertensores, la tri­metoxibencilimidazolina, fué escogida en­tre zoo de las combinaciones halladas yexperimentada por cirujanos ingleses,poniéndose de manifiesto que, en casosde shock operatorio, provocaba un au­mento prolongado de la presión sanguíneaque permitía terminar felizmente laoperación.

Mediante una pequeña modificación enla molécula, a saber, la supresión de los3 metoxilos en la trimetoxibencilimida­zolina, se consiguió una acción completa­mente opuesta. La bencilimidazolina asíobtenida resultó ser un excelente reme­dio hipotensor que produce periférica­mente una acción vasodilatadora. Así seobtuvo el "Priscol", clorhidrato de laz-bencil-4,5-imidazolina, preparado "Ci­ba" para el tratamiento de los trastornosde la irrigación sanguínea periférica. Los

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El Dr.K. M iescher, que mediante la esterijicaci,í" del testos·teron obtuvo el Perandren, mucho mds activo q¡¡,' el primero.

ensayos farmacológicos hechos en la orejadel conejo, fueron confirmados (11 la ex­perimentación clínica.

Importancia científica del tra bajo deexperimentación en los Laboratoriosde la casa "Ciba"

Hemos bosquejado, pues, algunosejemplos típicos de los tres métodos men­cionados para la obtención de medica­mentos. En el transcurso del tielllpo, es­tos métodos han sido considerablementeperfeccionados con arreglo a los al Iclantosde las ciencias naturales y biológicas. Noobstante, sería erróneo admitir que losmétodos de trabajo que acabamo~ de des­cribir concisamente, deben conducir siem­pre con seguridad a un resultado I,rácticoinmediato. En realidad, aparte <le casosexcepcionales, siempre resulta qu,~ ue ungran número de sustancias estudiadas,sólo muy pocas pueden ser esco,!.iidas Yentregadas a la clínica para su experi-

mentarión. De 1000 sustancias hallada~,

sólo 4 por término medio se consideranapropi,¡das para. el' introducidas en elcomen la como especialidades farmacéu­tica . Este hecho nos indica ya el enormetrabajll preparatorio que debe ser reali­zado para crear un medicamento nuevo.A esto hay que agregar que en los tra­bajos de investigación hechos en los la­boratorios de las grandes fábricas quími­ca • es frecuente el hecho de que los tra­bajos ,'mprendidos sobre problemas gene­rales ék un determinado campo de inves­tigaci{)n, son los que marcan el derroterode otros trabajos que posiblemente con­ducen a la obtención de nuevos medica­mento~. Así, por ejemplo, los trabajosnumelOSOS que durante años enteros han~ido lJl'vados a cabo en los Institutos deinvestigación de la casa "Ciba" por grannúmero de especialistas, cuya tarea secompleta mutuamente, como químicos,farmacólogos, biólogos y fisiólogos, fre­cu nt('mente no producen un resultadolltiliz;lble industrialmente, sino que susfruto~ son de importancia exc1usiva­menÍ!' científica para un determinadocampo de la investigación. Claro está quetale resultados de investigación vienen aredundar en beneficio del general pro­gre o de la ciencia in ternaciona1.

Como ya hemos mencionado al prin­cipio, los caminos que conducen a la crea­ción de nuevos medicamentos sólo pue­den l'~bozarse aquí a grandes rasgos. Nooh. tante, de las breves líneas que antece­den, ~e habrá dado cuenta el lector deqne Jos preparados "Ciba" deben su ori­gen ;l una investigación científica siste-

[BibliOgrafía

Del gran número de trabajos procedentesde los Laboratorios de investigación de la"Cib;L", citaremos s6lo algunos referentes acampos de investigación especialmente impor­lantts, a los que se dedica esta empresa.

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') O"ginal en alemán,

El Profesor Dr. Leopold R1tzicka, de Zurich, agraciadocon el Prelllio Nobel, que en colaboración con los Labora­torios ciel/ti/icos de la "Ciba" logró obtel/er las hormollassexuales masculi1las "androsteron" y "testl)steron".

mática, realizada por un equipo de pres­tigiosos hombres de ciencia, con ayudade modernísimos medios auxiliares técni­cos. Estos hechos ofrecen una innegablegarantía de la preparación irreprochablede medicamentos biológicamente estan­dardizados, puros y ponderalmentc dosi­ficables, y a esto deben los preparados"Ciba" la confianza y el prestigio de quegozan entre los médicos de todos lospaíses.

¡-lar/mann, Max y Hans 1sle1'. Nociones acercade la hormona ovárica. Biochem. Z. tomo175, cuad. 1/3, 1926*)

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75

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Redacción y Administración: Sección científica de la Sociedad para la Industria Qu ím ica en Basilea (:iuiza)

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