Actualización en la Contractura...
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51 Congreso de la SECOT Actualización en la • Madrid, 8 de Octubre de 2014 Contractura de Dupuytren
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51 Congreso de la SECOT
Actualización en la
•Madrid, 8 de Octubre de 2014
Contractura de
Dupuytren
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Transcripción correspondiente a las ponenciasrealizadas por los doctores José María ArandesRenú, Homid Fahandezh-Saddi y Rafael SanjuanCervero, el día 8 de octubre de 2014 en Madrid.
1
La enfermedad de Dupuytren es un trastorno crónico que en su progre-
sión puede ocasionar la contractura de uno o varios dedos (contractura
de Dupuytren), limitando la función de la mano y, por lo tanto, repercu-
tiendo negativamente en la calidad de vida del paciente. Se estima que
hasta un 30% de los pacientes afectados por la contractura de Dupuytren
encuentran dificultades en el trabajo o con las tareas cotidianas como la-
varse, peinarse o ponerse los zapatos.
La contractura de Dupuytren es una enfermedad fibroproliferativa de la
aponeurosis palmar, capaz de producir una contractura en flexión incapaci-
tante de uno o más dedos, de naturaleza progresiva e irreversible. Todavía
no se ha llegado a comprender bien cuál es la causa que inicia la prolifera-
ción de tejido fibroso y, por consiguiente, la etiopatogenia de la enferme-
dad.
La descripción más antigua en la literatura médica parece ser la de Félix Pla-
ter en el año 1536. La primera descripción conocida de la enfermedad, en la
que se expone su causa y la corrección mediante la sección de la aponeuro-
sis palmar, es la de Henry Cline senior en el año 1777. La enfermedad se co-
noce con el epónimo de Enfermedad de Dupuytren por la descripción de la
enfermedad y de su tratamiento que realizó en 1831. Desde entonces el
diagnóstico y tratamiento de la contractura de Dupuytren han experimenta-
do pocos cambios.
Hasta hace poco tiempo, la única terapéutica realmente eficaz era la exci-
sión quirúrgica; actualmente, se abren nuevas posibilidades y esperanzas.
En el marco del 51º Congreso de la Sociedad Española de Cirugía Ortopédi-
ca y Traumatología (SECOT), celebrado en Madrid del 8 al 11 de octubre, La-
boratorios SOBI patrocinó una sesión científica en la que se expusieron las
principales dificultades que plantea esta enfermedad y, sobre todo, se pro-
fundizó en las posibilidades que ofrece un nuevo tratamiento, basado en la
inyección de una solución compuesta por dos colagenasas distintas aisladas
y purificadas a partir de la bacteria Clostridium histolyticum.
En el simposio se contó con las intervenciones de los doctores José María
Arandes Renú, del Hospital Clinic (Barcelona), Homid Fahandezh-Saddi, de
la Fundación Hospital de Alcorcón (Madrid), y Rafael Sanjuan Cervero, del
Hospital Marina Salud de Denia (Alicante). Estos expertos hablaron sobre el
tratamiento con colagenasa de Clostridium histolyticum en la enfermedad
de Dupuytren, su papel en la práctica clínica y sobre cómo mejorar el uso
de los recursos disponibles en el tratamiento de esta enfermedad.
Actualmente, la colagenasa de Clostridium histolyticum se presenta como la
alternativa a la cirugía en la contractura de Dupuytren •
Panorámica
Actualización en la Contractura de Dupuytren
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L a contractura de Dupuytren origina una pérdida
progresiva de la función de la mano. Esta contractu-
ra de los dedos dificulta enormemente las tareas senci-
llas y cotidianas a los pacientes que sufren enfermedad
de Dupuyten (ED), teniendo evidentes dificultades para
realizar tareas tan cotidianas e importantes como lavar-
se, el cuidado personal (hasta un 42% de los pacientes
manifiestan que es para lo que tienen mayor dificul-
tad)1, meter las manos en los bolsillos, dar la mano,
agarrar tazas, botellas y vasos, sujetar herramientas,
peinarse o llevar guantes.
El tratamiento de la enfermedad de Dupuytren en su
localización palmar, según indicó el Dr. José María Aran-
des, tiene tres finalidades: una funcional, como es la de
corregir las retracciones; y otros dos fines que son pro-
filácticos, con el objeto de evitar las complicaciones y
prevenir las recidivas.
Hasta el momento, y según destacó el ponente, “no
existe un tratamiento curativo, siendo éste sintomático
y dirigido a corregir las retracciones”. Es más, añadió,
“ningún tratamiento consigue evitar el riesgo de recidi-
vas. Al ser una enfermedad de origen genético, resulta
imposible a día de hoy prevenir las recaídas. Se produ-
cen cambios de proteínas a nivel de la aponeurosis, que
logran la repetición del trastorno a lo largo del tiempo”,
aseguró. Por eso, recordó, “tratamos la contractura, es
decir, el déficit de función, y no la enfermedad”.
Actualmente, el tratamiento de la ED se suele realizar
de dos formas. Se puede optar por la aponeurotomía
subcutánea para seccionar la aponeurosis (puede ser a
cielo abierto, con aguja o enzimática), o por la aponeu-
rectomía parcial o regional y que puede parcial, exten-
sa, total o radical.
De todas estas técnicas, el Dr. José María Arandes resal-
tó especialmente las posibilidades que ofrece la apo-
neurotomía enzimática. La colagenasa de Clostridium
histolyticum es el único tratamiento farmacológico
aprobado hasta el momento por la FDA (Food and
Drug Administration, en el año 2010) y por la EMA
(European Medicine Agency, en el año 2011) para el
tratamiento clínico de las cuerdas palpables de la ED.
Actualmente, la aponeurotomía enzimática con cola-
genasa de Clostridium histolyticum está indicada para
el tratamiento de las cuerdas palpables de la ED en
pacientes adultos que presentan una contractura de
la articulación metacarpofalángica (MCF) o de la in-
terfalángica proximal (IFP), tanto en las primarias
como en las recidivas (dado que en los dos casos no
hay diferencias en cuanto a seguridad y eficacia). La
indicación es para el tratamiento de los dedos trifalán-
gicos y no para el pulgar. El Dr. Arandes apuntó que
“esto se debe a que en los estudios pivotales no se in-
cluyeron a pacientes con contracturas de Dupuypren
del pulgar, pero posteriormente se ha visto que tam-
bién en estos casos puede resultar un tratamiento efi-
caz”. En cambio, la colagenasa de Clostridium histolyti-
cum no está indicada como tratamiento profiláctico o
para el tratamiento de los nódulos (aunque sean dolo-
rosos).
• Del pasado al presente
Los primeros en identificar la colagenasa fueron Wein-
Tratamiento con colagenasa de clostridium
histolyticum en la enfermedad de Dupuytren
José María Arandes Renú. Hospital Clinic (Barcelona)
• Dr. José María Arandes Renú
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Actualización en la Contractura de Dupuytren
berg y Randin en 1831, que la denominaron fermento
fibrinolítico. Ssadikof, en 1927, le dió el nombre de co-
lagenasa al referirse a una enzima pancreática que frag-
mentaba al colágeno desnaturalizado. Posteriormente,
la escuela de MacLennan, en 1953, fue capaz de aislar
y caracterizar la proteinasa y la colagenasa de Clostri-
dium histolyticum.
La prolífica investigación en este campo ha permitido
conocer mejor el comportamiento de estas proteinasas.
La resistencia del colágeno a las proteínas se atribuye a
su estructura en triple hélice firmemente enrollada,
pero las proteinasas específicas son capaces de romper-
la. Se ha comprobado cómo en los mamíferos superio-
res el colágeno es catabolizado por las colagenasas tisu-
lares, las metaloproteinasas (MMP) y las catepsinas (L y
H); además, se ha demostrado que las MMP son de-
pendientes del calcio y el zinc y que degradan al tejido
conectivo como parte del recambio tisular normal, de-
pendiendo su actividad del balance de los inhibidores
tisulares específicos de las metaloproteinasas (TIMP).
La degradación de la matriz extracelular está mediada
principalmente por MMP, que se compensan con
TIMPs; las alteraciones de este equilibrio pueden con-
ducir a procesos de enfermedad de naturaleza fibrótica
o degrativa. En condiciones normales existe un balance
entre las MMP y lo que las destruye (los TIMP), y los
tejidos muestran una estructura normal (se destruye y
se repone colágeno constantemente); pero si las TIMP
actúan menos, se eleva el volumen de MMP y, de esta
forma, aparecen las degeneraciones tisulares; por el
contrario, si los TIMP aumentan su acción, se reducen
las MMP y surgen procesos fibróticos (entre ellos, la
ED) (figura 1).
Se concluye de esta manera que las MMP son me-
diadores importantes de la degradación del tejido
conectivo y se constituyen, por lo tanto, en dianas
farmacológicas prometedoras para aplicaciones clíni-
cas en Ortopedia, Reumatología y Cirugía Plástica y
Reparadora; además, las MMP y las proteínas rela-
cionadas podían tener un papel diagnóstico en la
predicción de los resultados de los procesos de en-
fermedad.
Recientemente, se ha descubierto3 que en la fase activa
de la ED en la aponeurosis de la palma de la mano, e
incluso en la sangre circulante, existe una elevación sig-
nificativa de los TIMP.
Aun teniendo en cuenta estos conocimientos, “el pro-
blema es que tanto las MMP como sus inhibidores
están controlados genéticamente y su proporción tam-
bién”, afirmó el Dr. Arandes.
También se ha determinado recientemente que existe
una similitud entre la acción proteolítica de las colage-
nasas tisulares y las bacterianas; así, según expuso el
experto del Hospital Clínic de Barcelona, “las colagena-
sas tisulares actúan clivando al colágeno intesticial,
mientras que las colagenasas bacterianas obtenidas de
la bacteria Clostridium histolyticum degradan al coláge-
no en péptidos de pequeño tamaño en varios puntos
de la triple hélice”.
• Aportaciones de colagenasa de
Clostridium histolyticum
El Clostridium histolyticum es una bacteria anaerobia
Gram+ de la que se obtienen, por medio de fermenta-
ción, diferentes colagenasas que posteriormente se se-
paran por cromatografía. Se han aislado un total de
siete colagenasas que, según el origen genético bacte-
riano, se han subdividido en dos clases: la clase I (gen
colG) y la clase II (gen coIH), habiéndose demostrado
que ambas se producen en grandes cantidades por el
Clostridium histolyticum4,5.
La colagenasa de Clostridium histolyticum se ha desarrolla-
do como un tratamiento dirigido a la contractura de
Dupuytren en pacientes con una cuerda palpable. Su
actividad farmacológica consiste en la lisis selectiva de
colágeno en el lugar de inyección, es decir, en la cuer-
da de Dupuytren.
La molécula comercializada está aislada de cultivos de
una cepa de Clostridium histolyticum seleccionada por
sus características fenotípicas; es una mezcla, con una
proporción fija 1:1, de dos colagenasas purificadas: la co-
lagenasa clostridial tipo I (AUX-I, que es clase I) y la tipo II
(AUX-II, que es clase II). Ambas actúan de forma sinérgi-
• Figura 1. Esquema de Pasternak y Aspenberg2.sobre la re-
lación entre las MMP y sus inhibidores, los TIMP.
MMP<TIMP MMP<TIMPBalance
4
ca, siendo MMP-calcio y zinc dependientes. La presencia
de iones de calcio (Ca2+) es necesaria para mantener la
propia estructura, mientras que el zinc es indispensable
para activar su potencial catalítico molecular.
Las colagenasas clase I (AUX-I) actúan sobre la parte
central de la cadena, mientras que las de clase II (AUX-
II) intervienen sobre la periferia (hidrolizan la cadena,
fragmentándola).
Diferentes estudios han tratado de determinar el tiem-
po que transcurre desde que el fármaco es inyectado
hasta que despliega su efecto. Las fibrillas pequeñas se
degradan en las 2 primeras horas, mientras que la de-
gradación de las fibras de mayor tamaño se documenta
a las 4 horas; in vitro se alcanza la degradación comple-
ta a las 12 horas6. También se ha investigado el tiempo
que se prolonga el efecto de este tratamiento; aunque
son escasos los datos farmacocinéticos disponibles, se
ha establecido que la colagenasa se inactiva en el lugar
de la inyección pasadas las 24 horas.
¿Y sobre qué tipo de colágeno actúa? En las cuerdas de
la enfermedad de Dupuytren se produce un aumento
de colágeno tipo I (por pérdida del balance entre sínte-
sis y degradación), así como una elevación del colágeno
tipo III; este último no suele estar presente en la apo-
neurosis normal, observándose en las fases activas de
la ED. La colagenasa de Clostridium histolyticum actúa
sobre el colágeno tipo I haciendo que al debilitar su es-
tructura sea susceptible de romperse.
En unos primeros estudios, publicados en 1982, se
apuntaba que, a partir de los resultados obtenidos en
trabajos in vitro con colagenasa, era justificable la reali-
zación de ensayos clínicos en el tratamiento de la en-
fermedad de Peyronie8. Ya en 1996 se evidenció9 que la
colagenasa podía ser eficaz en la aponeurectomía enzi-
mática de la enfermedad de Dupuytren. Casi una déca-
da después, en 2007, se publicó un trabajo que ponía
de manifiesto la eficacia y seguridad clínica de las in-
yecciones de subtipos mezclados de colagenasa en el
tratamiento de la contractura de Dupuytren10; en con-
creto, los autores concluyeron que las inyecciones de
colagenasa permiten de forma segura y eficaz corregir
deformidades de la articulación metacarpofalángica y/o
de la interfalángica proximal en pacientes con una o
más articulaciones afectadas por una contractura de
Dupuytren, con tasas de recurrencia bajas después del
tratamiento, por lo que “la colagenasa de Clostridium
histolyticum parece ser una opción viable para el trata-
miento no quirúrgico de este trastorno”.
Dando un paso más en el desarrollo clínico de este tra-
tamiento, en el año 2009 se inició el estudio CORD I
(Collagenase Option for the Reduction of Dupuytren)11,
gracias al cual se ha podido establecer el ciclo del trata-
miento (mensual): se inyecta el producto, al día siguien-
te se rompe la cuerda y, con esto, se puede alcanzar el
objetivo de tratamiento, que es la extensión completa
inferior a 5o; si no se logra este fin, al mes se puede re-
petir el tratamiento (o en otra cuerda), y esto se puede
llevar a cabo hasta un máximo de 3 veces por cuerda
en intervalos de 4 semanas y, como máximo, hasta 5
veces por cada paciente (solamente se debe tratar una
cuerda cada vez). Como sintetizó el Dr. Arandes, “el tra-
tamiento con colagenasa de Clostridium histolyticum
consiste en una inyección seguida de un procedimien-
to de extensión del dedo que se efectúa al día siguien-
te para romper la cuerda de Dupuytren. En la mayoría
de casos se obtienen resultados satisfactorios tras la
administración de una sola inyección, aunque también
es posible que se necesite más de un ciclo de trata-
miento”.
En el estudio CORD el objetivo primario fue la reduc-
ción de la contractura, hasta alcanzar 0-5 grados de ex-
tensión completa 30 días después de la última inyec-
ción. El tratamiento con colagenasa mejoró significati-
vamente los resultados en comparación con placebo,
siendo significativamente superior el número de cuer-
das inyectadas con colagenasa las que alcanzaron el
end-point primario final (64,0% vs 6,8%, P <0,001), así
como todos los objetivos secundarios (P≤0,002). En ge-
neral, el rango de movimiento en las articulaciones me-
joró significativamente después de la inyección con co-
lagenasa en comparación con placebo (43,9 a 80,7 gra-
dos frente a 45,3 a 49,5 grados, P <0,001). Los eventos
adversos más comúnmente reportados fueron localiza-
dos: hinchazón, dolor, hemorragia en el lugar de la in-
yección, prurito, hipersensibilidad transitoria... Se infor-
maron tres eventos adversos graves relacionados con el
tratamiento: dos roturas del tendón y un caso de sín-
drome de dolor regional complejo. No hubo cambios
significativos en la flexión o la fuerza de agarre, no se
observaron reacciones alérgicas sistémicas y no se re-
gistraron lesiones de los nervios.
La inyección intralesional de este fármaco debe realizar-
la un médico adecuadamente entrenado en la correcta
administración del medicamento, y con experiencia en
el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Du-
puytren. La dosis recomendada es de 0,58 mg por in-
yección en una cuerda palpable de Dupuytren. El volu-
men de solución de colagenasa de Clostridium histolyti-
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Actualización en la Contractura de Dupuytren
cum reconstituido que debe administrarse en la cuerda
de Dupuytren es diferente en función del tipo de arti-
culación que se va a tratar. Como consejo práctico, el
Dr. Arandes recordó que “cuando se pincha una cuerda
interfalángica, se debe hacer a 4 mm de la línea de fle-
xión, ya que de esta forma podemos evitar lesiones se-
cundarias”.
Atendiendo a su experiencia personal, el conferencian-
te indicó que “en España se administra con anestesia
troncular, mientras que en Estados Unidos se realiza la
inyección con anestesia local. Al día siguiente de la in-
yección, procedemos a la extensión del dedo, y en
aproximadamente un 13% de los casos se abre la heri-
da, que termina curándose en menos de una semana”.
Como aspecto especialmente relevante, destacó que
“la movilización de la mano es inmediata y los pacien-
tes pueden volver a trabajar y a desarrollar activida-
des normales como la mano tan solo unos 4 días des-
pués de iniciarse el tratamiento”.
Respecto al efecto observado por medio de técnicas
ecográficas, José María Arandes señaló que “tan solo
un día después de la inyección del fármaco el efecto
conseguido es muy significativo, puesto que se aprecia
cómo se ha producido una disolución de la cuerda de
ED”. En Estados Unidos se ha podido documentar este
efecto por medio de técnicas más sofisticadas, como la
resonancia magnética12.
• Estudios recientes
En el estudio CORD II (Collagenase Option for the Re-
duction of Dupuytren's) se ha investigado la eficacia y
seguridad de colagenasa de Clostridium histolyticum in-
yectable en pacientes con contractura de Dupuytren.
Se trata de un estudio prospectivo, aleatorizado, con-
trolado con placebo, con 90 días en fase doble ciego y
9 meses en fase abierta. Se administró de forma aleato-
ria (2:1) colagenasa de Clostridium histolyticum (0,58
mg) o placebo a pacientes con contracturas que afectan
a las articulaciones metacarpofalángica o interfalángica
proximal. Las cuerdas recibieron un máximo de 3 inyec-
ciones. La ruptura de la cuerda se intentó el día des-
pués de la inyección, utilizando un procedimiento es-
tandarizado de extensión del dedo. El objetivo primario
del estudio fue la reducción de la contractura hasta 0°-
5° 30 días después de la última inyección.
Se incluyó a 66 pacientes; 45 cuerdas recibieron colage-
nasa y 21 cuerdas recibieron placebo en la fase doble
ciego. En comparación con placebo, un número mayor de
cuerdas inyectadas con colagenasa cumplieron el criterio
de valoración primario, estableciéndose diferencias esta-
dísticamente significativas (44,4% vs 4,8%; p <0,001). La
disminución media del porcentaje en el grado de con-
tractura articular desde el inicio hasta 30 días después
de la última inyección fue de 70,5% ± 29,2% en el
grupo de colagenasa y de 13,6% ± 26,1% en el grupo
placebo (p <0,001). El incremento medio de la amplitud
de movimiento fue significativamente mayor con la co-
lagenasa (35,4° ± 17,8°) que en el grupo de placebo
(7,6° ± 14,9°; p <0,001). La eficacia después del trata-
miento en la fase abierta fue similar a la obtenida en la
fase doble ciego: el 50,7% de todas las articulaciones
logra el objetivo de 0° a 5°. Más pacientes se mostraron
satisfechos con colagenasa que con placebo (p <0,001).
En ninguna articulación se refirió recurrencia de la con-
tractura. La mayoría de los eventos adversos estaban
relacionados con la inyección o con el procedimiento
de extensión del dedo.
Como datos más relevantes derivados de este estudio,
el ponente subrayó que, de promedio, se consigue una
ganancia de 40° en la articulación metacarpofalángica
y de 32° en la interfalángica. Además, apostilló, “en un
9,1% de los pacientes del grupo placebo se pudo estirar
el dedo, ya que este tratamiento también se adminis-
traba por medio de una aguja y hacía el efecto de una
aponeurectomía con aguja”.
Los autores de este estudio concluyen que la colage-
nasa Clostridium histolyticum es la primera opción de
tratamiento no quirúrgico con una eficacia y seguridad
probadas para pacientes adultos con contractura de
Dupuytren con cuerda palpable.
Ya más recientemente, se han publicado los estudios
JOINT-I y JOINT-II, llevados a cabo en Estados Unidos y
Australia, respectivamente. En estos se evaluó la efica-
cia y seguridad de la inyección de colagenasa Clostri-
dium histolyticum para el tratamiento de la contractura
de Dupuytren.
Ambos estudios utilizan protocolos abiertos idénticos
(n=879). Los pacientes con contracturas en la flexión fija
de la articulación metacarpofalángica (MCF) (20° a 100°)
o interfalángica proximal (IFP) (20° a 80°) podrían recibir
hasta tres inyecciones de colagenasa (0,58 mg) por cuer-
da (hasta 5 inyecciones totales por paciente). Se realiza-
ron al día siguiente procedimientos de extensión del
dedo estandarizados para romper las cuerdas inyectadas,
con un seguimiento de 1, 2, 6, y 9 meses. El objetivo pri-
mario (éxito clínico) fue la reducción de la contractura a
0°-5° de la extensión total 30 días después de la última
6
inyección. La mejoría clínica se definió como un 50% o
más de reducción de la contractura basal.
De los datos obtenidos a los 9 meses de seguimiento,
el Dr. José María Arandes resaltó que “un 71,1% de los
pacientes (n=625) precisaron una sola inyección. El 57%
de éxitos se alcanzó con 1,2±0,5 inyecciones por cuer-
da. En el 73% de los casos se redujo la contractura en
un 30%, alcanzándose mejores resultados en las MCF
(89%) que en las IFP (58%); el arco de mejoría fue de
un 55% en MCF y de un 25% en IFP. La mayoría de los
pacientes (hasta un 92%) se manifestaron satisfechos
con el tratamiento (de ellos, un 71% muy satisfechos y
un 21% totalmente satisfechos). El 47% de los cirujanos
valoraron el resultado como una gran mejoría y el 35%
lo calificaron como mejoría (en conjunto, un 82% con-
firman que el tratamiento ha supuesto una mejoría
para los pacientes). Las inyecciones de colagenasa fue-
ron bien toleradas, sin causar roturas del tendón o re-
acciones sistémicas.
A la luz de estos resultados, se considera que la colage-
nasa de Clostridium histolyticum es una opción eficaz
y mínimamente invasiva para el tratamiento de la con-
tractura de Dupuytren de una amplia gama de niveles
de gravedad. La mayoría de las articulaciones tratadas
(625 de 879) requieren una sola inyección. Además, se
pone de manifiesto que el tratamiento más temprano
en el curso de la enfermedad proporciona mejores re-
sultados.
• Aspectos controvertidos
Un aspecto importante en relación con el uso de este
medicamento es la generación de anticuerpos antiAUX-I
y antiAUX-II. Como destacó el ponente, “cuando admi-
nistramos la colagenasa estamos introduciendo antíge-
nos, por lo que cabe esperar la generación de anticuer-
pos, que elevan su presencia conforme aumentan el
número de inyecciones. Hasta el momento, solo se han
aprobado 5 ciclos de tratamiento, pero existe experien-
cia incluso con 8 inyecciones”. Respecto al efecto que
puede tener este incremento de anicuerpos antiAUX-i y
anti-AUX-II, “no se ha documentado que esta elevación
se acompañe de una reacción alégica; únicamente, se
pueden encontrar algunos casos de reacción local y de
adenopatías axilares”, explicó el Dr. Arandes.
De especial interés, sobre todo por el elevado número
de tratamientos evaluados, es un estudio de reciente
publicación13, donde se recoge la experiencia acumula-
da tras tres años postcomercialización. Los efectos ad-
versos notificados durante los primeros 3 años de vigi-
lancia posterior a la comercialización mundial son si-
milares en tipo e incidencia a los reportados en el pri-
mer año (y también a los observados en los ensayos
clínicos). La vigilancia posterior a la comercialización
proporciona información valiosa sobre la seguridad de
la colagenasa de Clostridium histolyticum cuando se uti-
liza en la práctica clínica y fuera del contexto de proto-
colos de ensayos clínicos.
Aproximadamente 49.078 inyecciones de colagenasa de
Clostridium histolyticum se han administrado en este
periodo de 3 años tras la comercialización. Se reporta-
ron un total de 1.732 acontecimientos adversos en 846
pacientes, siendo la inmensa mayoría de ellos de carác-
ter leve (los más comunes son las laceraciones de la
piel, la contusión, el edema periférico, el dolor en las
extremidades y las reacciones en el punto de inyec-
ción). La frecuencia de desgarro de la piel es coherente
con la literatura previa y la mayoría de los desgarros de
la piel se resolvieron sin necesidad de injertos; apare-
cen muy raramente roturas del tendón (ocurren princi-
palmente en el quinto dedo). En general, los efectos
adversos son transitorios y únicamente un 4% de los
pacientes refieren eventos más significativos que, en
lugar de desaparecer a los 7 días tienden a remitir un
poco más tarde (unos 15 días)13.
En cuanto a los efectos adversos perdurables14,15, desta-
ca la identificación de dos casos de distrofia simpático-
refleja, que se resuelven en 3 meses; también se regis-
tra una ruptura de polea y 17 casos de ruptura de ten-
dones (la proporción que representan estos dos casos
es del 0,034%). Tras producirse el caso de ruptura del
tendón flexor18, se ha producido un cambio en la aguja
de inyección del fármaco; actualmente, la aguja es más
corta y se han protocolizado los puntos de inyección.
Respecto al caso documentado de complicación vascu-
lar tras la inyección de colagenasa16, el Dr. José María
Arandes aseguró que “es producto de la concatenación
una serie de errores cometidos”. Entre otros fallos, co-
mentó, “era una cuerda interfalángica (no afecta a la
metacarpofalángica), es retrovascular (está totalmente
contraindicada la inyección en estos casos) y se efectuó
la infiltración a nivel de la segunda falange. La inyec-
ción hay que realizarla a 4 mm de la línea de flexión
metacarpofalángica, jamás en una F2”, afirmó.
En una extensión de 12 meses de seguimiento de una
cohorte de 12 de los pacientes incluidos en el ensayo
prospectivo, aleatorizado original, tratados en una sola
inyección se realizó un análisis de otras complicaciones
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Actualización en la Contractura de Dupuytren
que requieren intervención quirúrgica. Dos de los doce
pacientes reportaron dolor debilitante y fibrosis, que
precisaron intervención quirúrgica (tenolisis). Se identifi-
caron extensas cicatrices de tejido profundo y adheren-
cias17.
En 2014 se han publicado dos casos de intolerancia al
frío tras una inyección de colagenasa de Clostridium
histolyticum para el tratamiento de una contractura
de Dupuytren18. Este fenómeno, según sugirió el Dr.
Arandes, “aparece frecuentemente asociado con la
propia intervención quirúrgica en la enfermedad de
Dupuytren”. De hecho, en una revisión retrospectiva
de 200719, se indicaba que un 44% de los pacientes
con enfermedad de Dupuytren intervenidos quirúrgi-
camente mostraban posteriormente intolerancia al
frío. Habitualmente este trastorno aparece entre los
3-6 meses después del tratamiento y suele persistir
hasta los 11 meses, produciéndose en gran parte de
los pacientes a partir de ese momento una considera-
ble mejoría.
También resulta de especial trascendencia conocer el
riesgo de recidivas tras el tratamiento con colagenasa
de Clostridium histolyticum. Un trabajo reciente20 ha
situado el riesgo de recidiva en un 3,3% al año, en un
19,3% a los dos años, en un 22% al tercer año (si
≥30°; si ≥20°, asciende hasta un 34,8%) y se sitúa en
un 27,9% al cuarto año (si ≥30°; si ≥20°, se eleva hasta
el 42,1%). Como ya se sabía previamente, la tasa de
recidiva a largo plazo es significativamente superior en
IFP que en MCF (a los 4 años, un 61,6% vs 34,6%, res-
pectivamente). También se ha comprobado21 que
cuando la contractura de la IFP es mayor de 40° la re-
currencia es muy superior (del 71%).
A los 3 años13, únicamente un 7% de los pacientes
que recidivan necesitan retratamiento. En estos
casos, el nuevo tratamiento ha consistido o bien en el
empleo nuevamente de colagenasa, en tratamiento
quirúrgico o en aponeurectomía con aguja.
Aunque no figura en las indicaciones, el ponente recor-
dó que sí es posible inyectar en el pulgar, con algunas
experiencias exitosas que están documentadas en la li-
teratura22.
También se está probando con éxito (aunque no cuenta
con la aprobación por parte de las autoridades sanita-
rias) la posibilidad de inyectar dos viales en el mismo
acto para ahorrar tiempo al paciente, habiéndose de-
mostrado que la eficacia y el perfil de efectos secunda-
rios es similar a la registrada con el uso de un único
vial23.
Igualmente, se están estudiando el posible efecto de
retrasar la manipulación tras la administración de cola-
genasa de Clostridium histolyticum24. En estos casos, en
los que la extensión no se efectúa a las 24 horas sino
hasta 3-4 días después de la inyección, no se han en-
contrado diferencias de eficacia respecto a la extensión
a las 24 horas. Los autores señalan que esta estrategia
es segura y no se asocia con un incremento de efectos
secundarios. Incluso, se apunta que este procedimiento
de extensión se puede hacer hasta 7 días después de la
inyección, pero siempre por ser más conveniente y có-
modo para el paciente y el cirujano25.
Actualmente está en marcha en Canadá un estudio, con
más de 300 pacientes con ED, en el que se está compa-
rando el efecto de dos estrategias de tratamiento: 1) in-
yección de colagenasa y extensión del dedo al día si-
guiente; 2) pacientes tratados con colagenasa y ruptura
de la cuerda con una aguja al día siguiente •
8
L a enfermedad de Dupuytren afecta a la fascia pal-
mar que, hasta hace poco, se solía tratar en prácti-
camente todos los casos por medio de cirugía. Según
su experiencia, el Dr. Homid Fahandezh-Saddi indicó
que “en nuestro hospital hemos tratado este problema
desde 1998 hasta el año 2012 con cirugía abierta, con
fasciectomías percutáneas y, generalmente, selectivas”.
Sin embargo, desde el año 2012 se han introducido algunas
novedades terapéuticas que han motivado un cambio de
actitud y han posibilitado una nueva forma de abordaje de
la contractura de Dupuytren en la Fundación Hospital de Al-
corcón. “Ahora –indicó este especialista- optamos habitual-
mente por una nueva opción, basada en el tratamiento sin
cirugía y a base de la inyección de una enzima que permite
romper las bridas”. Con todo, reconoció, “al principio era un
poco reacio a su utilización, ya que como cirujano de mano
era más proclive a la intervención quirúrgica; sin embargo,
el tiempo ha servido para darnos cuenta que ésta es una
muy buena opción, y poco a poco la hemos ido incluyendo
más en nuestro arsenal terapéutico”.
• Colagenasa de Clostridiumhistolyticum: una nueva opción
La colagenasa de Clostridium histolyticum para adminis-
tración parenteral es un producto liofilizado que a su
vez se compone de dos colagenasas en un cociente de
masa concreto. Estas colagenasas, denominadas AUX-I
y AUX-II, son representativas de las dos clases principa-
les de colagenasas (clase I y clase II) producidas por
Clostridium histolyticum. AUX-I y AUX-II son polipépti-
dos monocatenarios formados por aproximadamente
1.000 aminoácidos de secuencia conocida, con un peso
molecular, determinado mediante espectrometría de
masas, de 114 kDa y 113 kDa respectivamente. Los dos
polipéptidos se purifican mediante etapas de cromato-
grafía convencionales para la separación y el aislamien-
to de proteínas bioterapéuticas a fin de obtener una
mezcla uniforme, bien caracterizada y controlada de
dos enzimas colagenasas (figura 2).
Actualmente, está indicado para mayores de 18 años de
edad con enfermedad de Dupuytren en al menos un
dedo distinto al pulgar, con contractura en MCF (al
menos 20° y no más de 100°), IFP de 80°, y con cuerda
palpable. Este último aspecto, a juicio del ponente, resul-
ta de especial trascendencia, ya que “es básico que el pa-
ciente tenga una cuerda palpable para optar por este
tratamiento, ya sea una cuerda primaria o una recidiva”.
Generalmente, se excluye el uso de este tratamiento en
¿Cuál es el papel de la colagenasa de Clostridium
histolyticum en nuestra práctica clínica?
Homid Fahandezh-Saddi. Fundación Hospital de Alcorcón (Madrid)
• Dr. Homid Fahandezh-Saddi
• Figura 2. Composición y efectos de colagenasa de
Clostridium histolyticum.
9
Actualización en la Contractura de Dupuytren
pacientes con trastornos hemorrágicos o ictus reciente,
aquellos que han recibido otro tratamiento para esta
enfermedad durante los 90 días previos al inicio del es-
tudio, cuando se han utilizado derivados de la tetracicli-
na en los 14 días previos, cuando se han administrado
anticoagulantes en los 7 días previos (las dosis bajas de
ácido acetilsalicílico no son una contraindicación abso-
luta) y cuando hay documentada alergia a la colagenasa
o sus excipientes.
En cuanto al procedimiento que se sigue en la Fundación
Hospital de Alcorcón, se basa en 4 tareas sencillas y esen-
ciales: 1) identificación del paciente y confirmación de
que la administración del fármaco está indicada; 2) solici-
tud de consentimiento informado, explicando exhaustiva-
mente al paciente que, a pesar de no ser una cirugía, se
trata de un procedimiento invasivo (se introduce una en-
zima dentro de una cuerda), no exento de complicaciones
(a pesar de ser mínimo el riesgo); 3) se valora la posibili-
dad de hacer o no preoperatorio, aunque lo más usual es
que no se precise; 4) programación de la intervención
(que es mucho más sencilla al no requerirse preoperato-
rio y, por lo tanto, se evitan las listas de espera).
El tratamiento con colagenasa de Clostridium histolyti-
cum en la Fundación Hospital de Alcorcón se ha ido re-
alizando en diferentes zonas del centro, cambiando
conforme se ha acumulado experiencia y se ha cogido
confianza. El procedimiento se llevó a cabo inicialmente
en el Hospital de Día Quirúrgico (primeros casos), pa-
sándose luego a realizarse en Consultas Externas,
“donde hasta el momento se han contabilizado un total
de 105 intervenciones, todas ellas saldadas sin el
menor contratiempo”, destacó el ponente.
Respecto al procedimiento en sí, según explicó el Dr.
Fahandezh-Saddi, “lo primero que hacemos el primer
día es tratar de identificar y confirmar si se trata de una
brida MCF o IFP, algo realmente importante de cara a la
estrategia a seguir y a la dosificación”. También se veri-
fica si hay uno o varios dedos afectados y se identifica
la posible presencia de bridas en “Y”. En el caso de reci-
diva, resulta fundamental averiguar si hay una cuerda
palpable (sin contraindicación en casos de recidiva con
brida palpable).
En cuanto a la técnica de infiltración, se aconseja sobre
todo bloquear la cuerda y practicar tres pinchazos con
la dosis adecuada de acuerdo a MCF e IFP de la ficha
técnica (figuras 3 y 4); esto permitirá una buena disolu-
ción de la enzima administrada. Posteriormente, se co-
loca un vendaje compresivo y se aconseja al paciente
que no efectúe esfuerzos con esa mano. Ya al día si-
guiente de la infiltración, en la Fundación Hospital de
Alcorcón se lleva a cabo un bloqueo locorregional o
una anestesia troncular. Una vez que la anestesia ha
hecho efecto, se pasa al procedimiento de extensión,
comprobando que se obtiene la extensión adecuada a
nivel articular, que el paciente tenga un buen rango de
flexión y que los tendones estén bien. Ya dependiendo
del grado de flexión y de contractura que tenga el pa-
ciente, se les remite a terapia ocupacional (para que les
construyan una férula termoplástica) o se les coloca
únicamente un vendaje compresivo y se les aconseja
que muevan la mano.
• Experiencia acumulada con eltratamiento
Para tratar de evaluar los resultados obtenidos con
este abordaje, la Unidad de Miembro Superior de la
Fundación Hospital de Alcorcón ha realizado un estu-
dio. El objetivo era, fundamentalmente, analizar los re-
sultados del tratamiento con colagenasa de Clostridium
• Figuras 3 y 4. Técnica y dosis a administrar.
10
histolyticum en pacientes con enfermedad de Dupuy-
tren, llevando a cabo para ello un estudio prospectivo
de mayo a septiembre de 2012.
En el estudio se han registrado y completado numero-
sas variables: desde la afiliación, hasta la actividad la-
boral y grado (suave, moderada, importante), la patolo-
gía asociada a la mano [síndrome del túnel carpiano
(STC), dedo resorte, artrosis IFP)], el tiempo de evolu-
ción de enfermedad o los factores predisponentes (dia-
betes, alcohol, tabaco...). Además, también se han do-
cumentado y tenido en cuenta otros factores de diate-
sis de Dupuytren (edad <45, antecedentes familiares,
bilateralidad, otras localizaciones de fibromatosis), el
dedo y la articulación afectada, el grado de contractura
articular, la extensión obtenida y las complicaciones
surgidas.
• Resultados
La serie de pacientes evaluada ha sido de 105. La edad
media era de 63,8 años (rango 33-84), con una mayor
presencia del sexo masculino (90 hombres, 15 muje-
res). El seguimiento medio fue de 16,8 meses.
Un 17,1% de los pacientes tenían menos de 45 años
(n=18), superando esta edad el 82,9% restante (n=87).
Como recordó el ponente, “estos pacientes más jóve-
nes presentaban, por lo tanto, un factor de mal pronós-
tico en cuanto a la evolución del Dupuytren”.
La mano derecha era la más frecuentemente afectada.
Un total de 60 pacientes presentaban la contractura de
Dupuytren en la mano de derecha y los 45 restantes en
la mano izquierda. Un 56,2% de los pacientes tenían
una afectación bilateral (figura 5).
Hasta un 30,5% de los pacientes de esta serie tenían
antecedentes familiares de enfermedad de Dupuytren,
mientras que un 69,5% no referían antecedentes.
También se evaluó la actividad manual de los pacientes.
Un 35% afirmaban haber tenido una actividad manual
leve, un 40% moderada y un 25% alta.
También se interrogó a los pacientes sobre una gran va-
riedad de hábitos nocivos que pudieran influir en la en-
fermedad. Un 73,3% aseguraron que no fumaban (n=77),
un 15,2% consumían menos de 10 cigarrillos/día (n=16)
y un 11,4% fumaban más de 10 cigarrillos/día (n=12).
Respecto a la ingesta de alcohol, un 64,8% confesaron
que no tomaban bebidas alcohólicas (n=68), un 24,8%
hacían un consumo leve (n=26) y un 10,5% reconocieron
un consumo moderado-severo (n=11).
La diabetes mellitus, clásicamente, ha sido un trastorno
frecuentemente presente en los pacientes con ED, algo
que ha podido corroborarse en este estudio, en el que un
29,5% de los pacientes tenían esta enfermedad metabóli-
ca. En cambio, era mínima la presencia de enfermedad
pulmonar obstructiva crónica y hepatopatía en esta serie,
estando presente en tan solo un 2,9% de los casos.
También relevante era determinar una posible existen-
cia de fibromatosis en otras localizaciones. Se descubrió
enfermedad de Peyronie en un 4,8% de los casos y
afectación de la fascia plantar en la enfermedad de
Ledderhose en un 7,6% de los pacientes. Se identificó
la presencia de nódulos de Garrod interfalángicos en un
3,8% de los pacientes.
Un 21% de los pacientes ya habían sido sometidos pre-
viamente a una cirugía para hacer frente a la enferme-
dad de Dupuytren; de ellos, únicamente 4 habían recibi-
do previamente colagenasa de Clostridium histolyticum
(recidiva con cuerda palpable).
Hasta un 80% de los pacientes no tenían patología con-
comitante, mientras que cerca de un 10% tenían STC,
menos de un 10% referían artrosis y un 6% presenta-
ban un dedo en resorte.
En cuanto a la duración de la enfermedad, la serie era
muy dispar en cuanto al tiempo de evolución. Un 28,6%
de los pacientes tenían ED desde hacía menos de 3 años,
• Figura 5. Afectación bilateral. • Figura 6. Duración de la enfermedad.
11
Actualización en la Contractura de Dupuytren
un 22,9% 3-7 años, un 24,8% presentaban este trastorno
desde hacía 7-10 años y un 23,8% mostraban un tiempo
de duración de la enfermedad superior a los 10 años (fi-
gura 6).
Un aspecto especialmente importante para interpretar y
valorar los resultados, según llamó la atención el Dr. Fa-
handezh-Saddi, era conocer exactamente cuál era el
dedo afectado. “Hasta un 54,3% de los pacientes tenían
afectado el quinto dedo, que es habitualmente el más
complicado; un 37,1% tenían afectado el cuarto dedo
y un 8,6% el tercero”, afirmó (figura 7).
Atendiendo a la clasificación tubiana pretratamiento, se
encuentra que la mayoría de los pacientes estaban en
un estadio I (33%) y II (46%), siendo menor el porcenta-
je de pacientes en estadios III (12,4%) y IV (8,6%).
En cuanto a las articulaciones afectadas, un 37% de los
casos tenían únicamente afectación MCF (n=39), un 15%
tenían una cuerda que únicamente afectaba a la articula-
ción IFP (n=16) y un 48% tenían afectación de MCF e IFP
(n=50). Un análisis detallado de los grados de contractu-
ra por articulaciones revela que el grado de contractura
media en las IFP era muy alto y que el dedo más fre-
cuentemente afectado era el quinto (57,81° contractura
media; quinto dedo 75%; cuarto dedo 12,5%); en cam-
bio, los grados de contractura media de la MCF eran in-
feriores y resultaba más frecuentemente afectado el
cuarto dedo (MCF: 35,9° contractura media; 61,5% cuar-
to dedo; 28,2 quinto dedo); en los casos de MCF + IFP el
grado de contractura también era elevado y también era
el quinto dedo el que se encontraba afectado en un
mayor número de casos (MCF contractura media 59,7° /
47° IFP; 5º dedo 64%; 4° dedo 30%).
Informando ya específicamente sobre los resultados ob-
tenidos con el tratamiento basado en la infiltración de
colagenasa, el ponente mostró inicialmente la evolu-
ción de las contracturas durante el primer año. Así, por
ejemplo, “en el caso de las articulaciones MCF las cuer-
das que tenían de media un grado de contractura de
35º pasaban, tan solo al mes de la inyección, a tener
un grado de extensión bastante completo; se perdía
muy poca extensión a los 6 meses y también al año,
por lo que se puede concluir que en las articulaciones
MCF el efecto del tratamiento era muy satisfactorio y
se prolongaba y mantenía en el tiempo (con valores
medios siempre inferiores a 5°)”, destacó el Dr. Fahan-
dezh-Saddi (figura 8).
El análisis de los resultados obtenidos al año en pa-
cientes con afectación mixta (MCF + IFP) evidencia
unos resultados dispares. Mientras que las MCF evolu-
cionan de forma similar a lo observado en pacientes
que tenían únicamente esta afectación (pasando de
un grado medio de contractura de 50° a tener prácti-
camente una extensión completa al mes, que se man-
tiene en el tiempo, y siempre con valores medios infe-
riores a 5°), las IFP cursan con una peor evolución, no
• Figura 7. Dedo afectado.
• Figura 8. Evolución en MTC tras la inyección a un año.
• Figura 9. Evolución en MCF +IFP tras la inyección a un año.
12
consiguiendo su extensión completa y perdiendo
paulatinamente la flexión (figura 9).
En los pacientes con una afectación aislada de IFP, que
tenían una contractura inicial de 65°, se lograba al mes
un aceptable grado de estiramiento (nunca con exten-
sión completa, alcanzado un grado de contractura
media de 12°), perdiéndose de forma significativa el
efecto a lo largo del tiempo.
Cuando se analizan los resultados a los 2 años, se man-
tienen prácticamente las mismas evidencias obtenidas
al año, con unos excelentes resultados en MCF (ligera
pérdida de extensión a partir del año) y con un mal re-
sultado en las IFP (acusada pérdida de extensión a par-
tir del año en las articulaciones con afectación única a
nivel de la IFP) (figura 10).
La presencia de dolor (en 72 casos) y la aparición de
hematoma (75 casos) son las principales complicacio-
nes asociadas a este tratamiento. Únicamente se han
contabilizado 2 casos de linfadenopatía, 28 de rasga-
miento de la piel y 6 de prurito (figura 11). En concreto,
sobre las roturas de piel, el experto de la Fundación
Hospital de Alcorcón indicó que “son frecuentes, pero
epitelizan rápidamente y no generan mayor problema”.
En un caso no se consiguió la extensión (de un quinto
dedo) tras la inyección, pero no requirió fasciectomía se-
lectiva. En cuanto a la recurrencia (entendida ésta como
una reaparición de una brida palpable), se producen 4:
tres de IFP y una de MCF; todos estos casos fueron inter-
venidos sin complicaciones asociadas, utilizando fasciec-
tomía selectiva y artrolisis. También se registró un caso
de síndrome de distrofia simpático refleja.
Estos datos obtenidos en la experiencia de la Unidad de
Miembro Superior de la Fundación Hospital de Alcor-
cón se han unido a la recogida en otros centros hospi-
talarios madrileños, lo que ha permitido llevar a cabo
un estudio multicéntrico (con 6 hospitales). En total, se
analizó el efecto derivado del uso de la colagenasa en
pacientes con contractura de Dupuytren tratados desde
junio de 2011 a noviembre de 2012 (161 dedos trata-
dos en 151 pacientes) (figura 12). Como informó el Dr.
Homid Fahandezh-Saddi, “los hallazgos finalmente ob-
tenidos de esta experiencia conjunta son similares a los
descritos en nuestro hospital, corroborando las eviden-
cias”; en definitiva, subrayó, “se pone de relieve que
este tratamiento consigue una funcionalidad superior
a la cirugía abierta desde el primer día y que, por su-
puesto, se trata de un procedimiento menos invasivo
que la cirugía”.
• Situación actual
A la vista de estos resultados, el ponente quiso aclarar
que “la elección de cirugía o del tratamiento con cola-
genasa de Clostridium histolyticum para hacer frente a
una contractura de Dupuytren depende de cada caso.
• Figura 10. Evolución a los 2 años de todas las contracturas.
• Figura 11. Complicaciones asociadas al tratamiento con
colagenasa de Clostridium histolyticum.
• Figura 12. Resultados estudio multicéntrico 6 hospitales
madrileños.
13
Actualización en la Contractura de Dupuytren
Hay que individualizar el abordaje y determinar en
cada caso qué es lo mejor: no siempre utilizamos co-
lagenasa de Clostridium histolyticum ni tampoco
hemos dejado de hacer cirugía en algunos de estos
pacientes”.
El tipo de articulación afectada puede ser uno de los
principales factores determinantes de la elección del
procedimiento a emplear en cada caso. Como detalló el
ponente, “en las articulaciones metacarpofalángicas la
administración de colagenasa de Clostridium histolyti-
cum ofrece los mejores resultados: la extensión obte-
nida se mantiene en el tiempo (al menos dos años)”.
Entre las razones que podrían explicar esta evidencia,
se considera que esto es así porque el grado de con-
tractura preinyección es menor que en las IFP y porque
la articulación MCF, a pesar de que puede estar mucho
tiempo en una posición de flexión, cuando se corrige
tras inyección puede extenderse de forma completa (in-
cluso > 90°).
De acuerdo a los resultados presentados por el Dr. Fa-
handezh-Saddi, los peores resultados con colagenasa
de Clostridium histolyticum se obtienen en las articu-
laciones IFP, puesto que no se consigue una corrección
completa y se produce una pérdida progresiva del
efecto. El quinto dedo es el que más frecuentemente
se encuentra afectado y, sin embargo, es el que peor
responde al tratamiento (tanto si se trata de colagena-
sa como si se opta por la cirugía abierta). A juicio del
Fahandezh-Saddi, “quizás habría que reconsiderar la in-
dicación de este fármaco en aquellos casos en los que
existe afectación de IFP con una importante contractu-
ra y largo tiempo de evolución, sobre todo si la lesión
está localizada en el quinto dedo”.
Sintetizando su opinión sobre este tratamiento y sus
posibles indicaciones, este experto reconoció que “en
aquellos casos con contractura de Dupuytren con afec-
tación MCF pura la fasciotomía enzimática es una
buena alternativa y se logra un resultado espectacu-
lar”. Ya en aquellos casos con una contractura de Du-
puytren con afectación IFP pura, el consejo es que “se
explique bien al paciente las diferentes opciones de tra-
tamiento y sus posibilidades de éxito y complicaciones.
En concreto, en su práctica clínica la elección o no del
tratamiento con colagenasa de Clostridium histolyticum
depende del dedo afectado (si es el quinto, es preciso
tener en cuenta que los resultados serán peores), el
grado del contractura articular y el tiempo de evolu-
ción; en general, si el dedo afectado es el quinto, hay
un elevado grado de contractura articular y el tiempo
de evolución es prolongado, lo normal es que los re-
sultados de este tratamiento no sean óptimos.
En cualquier caso, apostilló el ponente, “para la elección
del mejor tratamiento en cada paciente la clave está en
aplicar sentido común y experiencia, manteniendo un
adecuado equilibrio entre la cirugía y la colagenasa de
Clostridium histolyticum, ya que cada procedimiento
pueden resultar más o menos adecuado en cada caso,
dependiendo de sus circunstancias y características” •
14
L a introducción de un nuevo tratamiento requiere
en estos momentos de una adecuada evaluación de
su relación coste-eficacia. Sobre este aspecto giró la in-
tervención del Dr. Rafael Sanjuan que mostró los bene-
ficios clínicos y económicos que ofrece el uso de cola-
genasa de Clostridium histolyticum en el manejo de la
contractura de Dupuytren. En su conferencia no solo
corroboró que “estamos ante un fármaco eficaz, segu-
ro y cómodo de emplear, sino que también resulta
rentable”.
Desde su introducción, en febrero de 2010, el uso de la
colagenasa de Clostridium histolyticum ha aumentado
considerablemente. Así, en tan solo 3 años ha pasado
de emplearse en poco más del 5% de todos los proce-
dimientos llevados a cabo para tratar la enfermedad
de Dupuytren hasta el 30% (a finales de 2013)26. Esto,
en opinión del Dr. Sanjuan, “revela, entre otras cosas,
que es un producto que está convenciendo a la comu-
nidad científica y está gustando mucho a los traumató-
logos y a los especialistas de mano como tratamiento
indicado para la contractura de Dupuytren”.
• Menos costes
La necesaria optimización de los recursos sanitarios di-
ficulta, sin embargo, la introducción de una nueva tec-
nología o producto sanitario dentro del sistema nacio-
nal de salud. Para lograr superar esta traba, según lo
expresó el especialista del Hospital Marina Salud de
Denia, “es necesario convencer a dos personas funda-
mentalmente: el farmacéutico y el gerente; el primero
argumenta que la inclusión del fármaco eleva el presu-
puesto de farmacia, mientras que el segundo se opone
inicialmente porque esto supone un aumento de los re-
cursos necesarios”.
Ante este panorama, la solución pasa por convencer a
estos dos grupos de profesionales con argumentos clí-
nicos y económicos, demostrando que este nuevo re-
curso es eficaz, seguro y puede, incluso, ahorrar costes
hospitalarios. Para ello, se aconseja hacer un análisis
detallado de los gastos, una revisión bibliográfica, una
valoración del protocolo y utilización de recursos, un
examen de los beneficios directos e indirectos, un aná-
lisis de las complicaciones y una evaluación de posibles
alternativas.
Partiendo de estas pautas, el ponente mostró la gran
variabilidad que existe entre países en lo que respecta
al coste final que supone operar un Dupuytren, desta-
cando principalmente que, “al contrario de lo que pien-
san gerentes y farmacéuticos, el gasto de un quirófano
es elevado y supone tanto costes directos (cirujanos,
anestesistas, enfermería...) como indirectos (luz, aguda,
mantenimiento...)”. El coste de una operación de Du-
puytren puede alcanzar desde cerca de los 9.000€
hasta limitarse a los 1.600€, dependiendo del país
donde se realice, el régimen de ingreso impuesto, el
uso de fisioterapia… (figura 13) En España, las cifras os-
cilan entre los 1.814€ hasta los 3.892€. En concreto, en
la serie de pacientes del Dr. Sanjuan el precio de esta
intervención varía de los 1.841 a los 1.961€.
¿Y cuánto vale infiltrar colagenasa de Clostridium his-
tolyticum? En este caso también se aprecia una gran
variabilidad interpaíses. El rango de precio oscila entre
los 4.017€ de la serie de pacientes de Chen y cols. (en
Estados Unidos) y los aproximadamente 1.000€ en Es-
¿Podemos mejorar el uso de nuestros recursos en
el tratamiento de enfermedad de Dupuytren?
Rafael Sanjuan Cervero. Hospital Marina Salud de Denia (Alicante)
• Dr. Rafael Sanjuan Cervero
15
Actualización en la Contractura de Dupuytren
paña (figura 14); en este montante no solo se incluye el
precio único del vial (que es de 725€ en España), sino
también los gastos asociados que conlleva un uso. En
concreto, como informó el ponente, en el Hospital Ma-
rina Salud de Denia el coste medio de la infiltración de
colagenasa de Clostridium histolyticum no supera los
1.000 euros (952€)27.
A pesar de la variabilidad de cifras, se comprueba que
el uso de fasciectomía es más caro que la infiltración de
colagenasa de Clostridium histolyticum. Pero, ¿cuánto
más caro? El resultado también depende de las series
de pacientes analizadas. Así, Jenkins y cols, en el Reino
Unido, comunican que la cirugía es entre un 240-450%
más cara que colagenasa de Clostridium histolyticum;
Chen y cols, en Estados Unidos, aseguran que el coste
se eleva hasta un 150% con la cirugía; por su parte,
Mehta y cols, en el Reino Unido., señalan que hacer
una fasciectomía supone un incremento de más de
5.000 libras en comparación con la inyección de colage-
nasa; en Portugal, Ines y cols, reconocen que la inter-
vención quirúrgica eleva un 11% más el coste en com-
paración con el tratamiento con colagenasa. Ya en la
serie de Denia, Sanjuan y cols. estima que el aumento
del coste con la cirugía en comparación con colagenasa
CH se sitúa en el 29-51% (figura 15).
• Evidencias bibliográficas
La literatura médica también puede arrojar luz sobre
este tema. El Dr. Sanjuan mostró los principales hallaz-
gos derivados de estudios que han efectuado una valo-
ración atendiendo a los gastos contables y también
aquellos que han valorado los años de vida ajustados a
la calidad de vida (Qaly o AVAC; modelos Markov).
Un estudio de Chen y cols28. identifica como mejor su-
puesto que colagenasa de Clostridium histolyticum es
coste-efectivo si su coste es inferior a 954$ (unos 750
euros). Otro estudio29 indica que es coste efectivo si el
precio es menor de 875$, que es preferible a la apo-
neurotomía con aguja si el precio es de 470$ y que es
el que mejor coste-efectividad muestra (en compara-
ción con la fasciectomía o la aponeurotomía con aguja).
También se ha apuntado que colagenasa de Clostridium
histolyticum es más barato y se asocia ligeramente a
más AVACs que los otros posibles tratamientos de elec-
ción30. Sin embargo, hay una comunicación en un con-
greso que ofrece una visión distinta31; en concreto, se
afirma que la fasciectomía limitada es el tratamiento
más coste-efectivo en la contractura de Dupuytren
• Figura 13. Coste de la fasciectomía en distintos países.
• Figura 14. Coste del tratamiento con colagenasa de
Clostridium histolyticum en distintos países.
• Figura 15. Ahorro efectivo que se obtiene con colagenasa
de Clostridium histolyticum vs cirugía.
16
(aunque reconociendo la gran variabilidad intercentros
e interpaises que existe en el coste de la cirugía).
En base a estos resultados, el Dr. Rafael Sanjuan ade-
lantó algunas de las líneas de actuación que están si-
guiendo; entre ellas, destaca la próxima realización de
un estudio para evaluar la aplicación de los modelos
Markov en España y Europa. Para ello, se basan en el
estudio de Chen28, donde se establece como mejor su-
puesto que el precio de colagenasa de Clostridium his-
tolyticum fuese de 750€, así como en el trabajo publi-
cado por el Hospital Marina Salud27 (en el que se situa-
ba el precio del tratamiento en 940€, siendo el precio
del vial en España de 725€).
Pero también hay otro grupo de estudios que evalúan
únicamente los gastos contables, es decir, que hacen
una evaluación a más corto plazo, teniendo en cuenta
únicamente los gastos del proceso hospitalario y que
no incluye variables tales como los efectos secundarios.
En el estudio de Denia, teniendo en cuenta el coste de
diferentes ítems según el tipo de tratamiento utiliza-
do, se concluye que la colagenasa de Clostridium his-
tolyticum es el recurso más rentable. En la misma
línea, otro trabajo32 muestra cómo se asocia con un
menor gasto quirúrgico y menor uso de recursos (sin
necesidad de preoperatorio, de fisioterapia, de ingreso
hospitalario; además, precisa menor necesidad de per-
sonal –sin anestesista, un cirujano-).
Como posible medida de ahorro, para tratar de facilitar
la inclusión de colagenasa de Clostridium histolyticum
en su centro hospitalario el Dr. Rafael Sanjuan detalló
algunas medidas adoptadas. Entre ellas, se valoró la po-
sibilidad de reducir el número de infiltraciones o viales
(en lugar de emplear los 3 viales recomendados por
Hurst y cols.11). Y es que, a tenor de su experiencia acu-
mulada (137 infiltraciones, con una tasa media de infil-
tración/paciente de 1.28, con 12 pacientes que necesi-
taron 2 infiltraciones y únicamente 2 precisaron 3), mu-
chos pacientes están satisfechos con la mejoría obte-
nida con la primera infiltración y terminan por no soli-
citar una segunda infiltración aunque persistan restos
de cuerda y no se haya producido una extensión com-
pleta.
Para el uso de colagenasa de Clostridium histolyticum
en el Hospital Marina Salud se han aceptado una serie
de criterios y limitaciones básicas. Como principal limi-
tación, se asume que no debe emplearse cuando hay
más de dos radios por mano, y se utiliza de acuerdo a
la ficha técnica. En opinión del Dr. Sanjuan, “el paciente
ideal para beneficiarse de este tratamiento es aquel
que tiene afectación de un radio, con cuerda pretendi-
nosa en los radios centrales (3°-4°). Se consideran pa-
cientes no aptos para este tratamiento los que presen-
tan retracciones cutáneas o contracturas articulares
(principalmente IFP) (figura 16).
Enumerando los recursos básicos que se precisan para
una fasciectomía, el ponente indicó que, al menos, “se
requiere una sala de quirófano, dos cirujanos, un anes-
tesista, dos enfermeras y un auxiliar de clínica. En cam-
bio, si se opta por colagenasa de Clostridium histolyti-
cum nos podemos ahorrar el quirófano de cirugía
mayor, el anestesista, un cirujano, una enfermedad e,
incluso, el auxiliar”. En conjunto, el coste medio con
este tratamiento se queda en unos 952 euros, mien-
tras que la fasciectomía asciende a más de 1.800
euros (figura 17).
• Figura 16. Limitaciones y paciente ideal para
el tratamiento.
• Figura 17. Gastos desglosados por procedimiento.
17
Actualización en la Contractura de Dupuytren
El circuito habitual que sigue el paciente que es tra-
tado con este fármaco en el Hospital Marina Salud es
sencillo: el primer día se procede a su admisión en
un quirófano de cirugía local, se procede a la infiltra-
ción, posteriormente pasa unos 10-15 minutos en
una sala de recuperación y se va a casa; ya en el se-
gundo día, vuelve a admisión, se anestesia, pasa a la
sala de recuperación para confirmar que no hay nin-
gún problema, se realiza la manipulación de la mano,
regresa a la sala de recuperación y sale del hospital.
Los tiempos quirúrgicos también inclinan la balanza a
favor del tratamiento con colagenasa de Clostridium
histolyticum. Habitualmente, la fasciectomía precisa
una media de 48 minutos por cirugía (aún mayor en los
grados 3 y 4 de Toubiana: media de 68 minutos), con
un tiempo de recambio de 14 minutos; en cambio, el
procedimiento de infiltración de colagenasa es de unos
15 minutos de media, con un tiempo de recambio de
10 minutos.
Las complicaciones asociadas al tratamiento con co-
lagenasa o con fasciectomía también arrojan impor-
tantes diferencias. La tasa de complicaciones mayo-
res con colagenasa es únicamente del 5,8% (2 sín-
dromes dolorosos regionales complejos –SDRC- y 5
casos de alodinia) y asciende hasta el 20% con la ci-
rugía (una lesión del nervio digiral, 3 infecciones, 2
rigideces y 2 SDRC). Con colagenasa de Clostridium
histolyticum las complicaciones menores están pre-
sentes en un 93,5% de los casos, siendo la equimosis
(71%), el edema (55%) y la laceración de la piel
(33%) las más frecuentes (figura 18).
• Beneficios indirectos
Pero, al margen de los beneficios directos, el Dr. Ra-
fael Sanjuan también advierte importantes beneficios
indirectos del uso de colagenasa de Clostridium his-
tolyticum. En su serie de pacientes tan solo 4 pacien-
tes han requerido sesiones de fisioterapia (3%); sin
embargo, tras intervención quirúrgica se calcula que
alrededor de un 30% de los pacientes deben acudir a
rehabilitación, con una media de 18,5 sesiones y un
coste medio de tratamiento de 473,83 euros. Estas
evidencias son consistentes con las publicadas en la li-
teratura médica33,34.
A pesar de que en el Hospital de Denia no se ha cuanti-
ficado exactamente el coste de la baja laboral asociada
a la intervención con este fármaco o con fasciectomía,
se observan también diferencias de interés. Con el tra-
tamiento de colagenasa el tiempo medio de baja es de
3-4 días, incluso en trabajadores manuales; en cambio,
con la cirugía el tiempo mínimo de baja laboral se sitúa
en 2-3 semanas. Además, la necesidad de rehabilitación
en los pacientes intervenidos quirúrgicamente se corre-
laciona con una pérdida adicional de horas de trabajo
(figura 19). Este hallazgo también está refrendado por
la bibliografía, con trabajos que indican que la vuelta a
la actividad normal se produce a los 37,4 días (de
media) con la fasciectomía y a los 1,9 días con colage-
nasa de Clostridium histolyticum34 o que se pueden
ahorrar hasta 1.407€ por paciente al incluir los costes
de productividad35 •
• Figura 18. Complicaciones. • Figura 19. Bajas laborales.
18
1. Engstrand C, Boren L, Liedberg GM. Evaluation of activity limitation and digital extension in
Dupuytren’s contracture three months after fasciectomy and hand therapy interventions. J
Hand Ther 2009;22:21- 6.
2. Pasternak B, Aspenberg P. Metalloproteinases and their inhibitors-diagnostic and therapeutic
opportunities in orthopedics. Acta Orthop 2009;80:693-703.
3. Ulrich D, Hrynayschyn K, Palluna N. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metallo-
proteinases in sera and tissue of patients with Dupuytren's disease. Plast Reconstr Surg 2003;
112: 1279-86.
4. Mookhtiar KA, Van Wart HE. Clostridium histolyticum collagenases: a new look at some old
enzymes. Matrix Suppl 1992;1:116-26.
5. Bond MD, Van Wart HE. Relationship between the individual collagenases of Clostridium his-
tolyticum: evidence for evolution by gene duplication. Biochemistry 1984;23:3092-9.
6. Del Carlo M, Cole A, Emeigh S. Comparative analysis of collagen degradation in Peyronie's di-
sease plaque and Dupuytren's contracture cord tissues injected with mixed collagenase subty-
pes. J Urol 2009;181;279-279.
7. European Medicines Agency. Assessment report Xiapex 2011. www.ema.europa.eu/docs/
en_GB/document_library/EPAR
8. Starkweather KD, Lattuga S, Hurst LC, Badalamente MA, Guilak F, Sampson SP, et al. Collagena-
se in the treatment of Dupuytren’s disease: an in vitro study. J Hand Surg Am 1996;21:490-
495.
9. Badalamente MA, Hurst LC. Enzyme injection as nonsurgical treatment of Dupuytren’s disease.
J Hand Surg Am 2000;25:629-636.
10. Toyoshima T. Collagen-binding domain of a Clostridium histolyticum collagenase exhibits a
broad substrate spectrum both in vitro and in vivo. Connect Tissue Res 2001;42:281-90.
11. Gelbard MK, James K, Riach P, Dorey F. Collagenase for Peyronie's disease experimental stu-
dies. Urol Res 1982;10:135-40.
12. Starkweather KD, Lattuga S, Hurst LC, Badalamente MA, Guilak F, Sampson SP, et al. Collagenase
in the treatment of Dupuytren’s disease: an in vitro study. J Hand Surg Am 1996;21:490-495.
13. Badalamente MA, Hurst LC. Efficacy and safety of injectable mixed collagenase subtypes in the
treatment of Dupuytren’s contracture. J Hand Surg Am 2007;32:767-774.
14. Hurst LC, Badalamente MA, Hentz VR, Hotchkiss RN, Kaplan F, Meals RA, et al. Injectable colla-
genase Clostridium histolyticum for Dupuytren's contracture. N Engl J Med 2009;361:968-979.
15. Moon E, Crivello K, Potter H, Wolfe S. Does collagenase injection disrupt or digest the Dupuy-
tren's cord? A magnetic resonance imaging study. J Hand Surg Am 2012;37:15-16.
16. Peimer CA, McGoldrick CA, Fiore GJ. Nonsurgical treatment of Dupuytren contracture: 3-year
safety results using collagenase Clostridium histolyticum. J Hand Surg Am 2013;38(Supl):e52.
Referencias bibliográficas
19
Actualización en la Contractura de Dupuytren
17. Gilpin D, Coleman S, Hall S, Houston A, Karrasch J, Jones N. Injectable collagenase Clostridium
histolyticum: a new nonsurgical treatment for Dupuytren's disease. J Hand Surg Am
2010;35:2027-38.
18. Zhang AY, Curtin CM, Hentz VR. Flexor tendon rupture after collagenase injection for Dupuy-
tren contracture: case report. J Hand Surg Am 2011;36:1323-1325.
19. Spiers JD, Ullah A, Dias JJ. Vascular complication after collagenase injection and manipulation
for Dupuytren's contracture. J Hand Surg Eur 2013;39:554-556.
20. Rozen WM, Edirisinghe Y, Crock J. Retraction: Late complications of clinical clostridium histoly-
ticum collagenase use in Dupuytren's disease. PLoS ONE 2012;7:e43406.
21. King IC, Belcher HJ. Cold intolerance following collagenase Clostridium histolyticum treatment
for dupuytren contracture. J Hand Surg Am 2014;39:808-9.
22. McKirdy SW, Jacobs N, Nassab R, Satrley IF. A retrospective review of cold intolerance follo-
wing corrective surgery for Dupuytren's disease. Hand Therapy 2007;12:55-59.
23. Hotchkiss RN, Peimer CA, Coleman S, Smith T, Tursi JP, Kaufman GJ. Recurrence of Dupuytren
contracture after nonsurgical treatment with collagenase clostridium histolyticum: summary
of 4-year CORDLESS Data. J Hand Surg Am 2013;38(Suppl):e53-e54.
24. Lindau, D Armstrong, EA Azzopardi, DE. Collagenase in Dupuytren’s disease: a review of the li-
terature and suggested clinical use. J Clin Rheum Musc Med 2012;3:37-46.
25. Bendon CL, Giele HP. Collagenase for Dupuytren's disease of the thumb. J Bone Joint Surg Br
2012;94:1390-2.
26. Coleman S, Gilpin D, Tursi J, Kaufman G, Jones N, Cohen B. Multiple concurrent collagenase
clostridium histolyticum injections to Dupuytren's cords: an exploratory study. BMC Musculos-
kelet Disord 2012;13:61.
27. Kaplan TD, Badalamente M, Hurst L, Merrell GA, Pahk R. Delayed manipulation following clos-
tridial collagenase histolyticum injection for Dupuytren Contracture. J Hand Surg Am
2013;38(Suppl):e52-e53.
28. Mickelson DT, Noland SS, Watt AJ, Kollitz KM, Vedder NB, Huang JI. Prospective randomized
controlled trial comparing 1- versus 7-day manipulation following collagenase injection for Du-
puytren contracture. J Hand Surg Am 2014;39:1933-1941.
29. Verheyden JR. Early outcomes of a sequential series of 144 patients with Dupuytren's contrac-
ture treated by collagenase injection using an increased dose, multi-cord technique. J Hand
Surg Eur 2014 Apr 2.
30. Shulze SM, Tursi JP. Postapproval clinical experience in the treatment of Dupuytren’s contractu-
re with collagenase clostridium histolyticum (CCH): the first 1,000 days. Hand (N Y).
2014;9:447-458.
31. Sanjuan R, Franco N, Poquet J. Use of resources and costs associated with the treatment of
20
Dupuytren’s contracture at an orthopedics and traumatology surgery department in Denia
(Spain): collagenase clostridium hystolyticum versus subtotal fasciectomy. BMC Musculoskele-
tal Disorders 2013;14:293.
32. Chen NC, Shauver MJ, Chung KC. Cost-effectiveness of open partial fasciectomy, needle apo-
neurotomy, and collagenase injection for Dupuytren contracture. J Hand Surg Am
2011;36:1826-1834.
33. Baltzer H, Binhammer PA. Cost-effectiveness in the management of Dupuytren's contracture.
A Canadian cost-utility analysis of current and future management strategies. Bone Joint J
2013;95-B:1094-100.
34. Malone DC, Armstrong EP. Cost-effectiveness of collagenase clostridium histolyticum, limited
fasciectomy, and percutaneous needle fasciotomy in the treatment of Dupuytren's contractu-
re. Value in Health 2012;15:A38-A39.
35. Sau C, Bounthavong M, Tran JN, Wilson RN. et al. Cost-utility analysis of collagenase clostri-
dium histolyticum, limited fasciectomy, and percutaneous needle fasciotomy in Dupuytren's
contracture. Value in Health 2011;14:A128.
36. Metha S, Belcher HJ. A single-centre cost comparison analysis of collagenase injection versus
surgical fasciectomy for Dupuytren's contracture of the hand. J Plast Reconstr Aesthet Surg
2014;67:368-72.
37. Atroshi I, Strandberg E, Lauritzson A, Ahlgren E, Walden M. Costs for collagenase injections
compared with fasciectomy in the treatment of Dupuytren's contracture: a retrospective co-
hort study. BMJ Open 2014;4:e004166.
38. Naam NH.Functional outcome of collagenase injections compared with fasciectomy in treat-
ment of Dupuytren's contracture. Hand (NY) 2013;8(4):410-6.
39. Ines M, Silverio NM, Erdogan-Ciftci E. Cost-minimization analysis of collagenase clostridium
histolyticum compared with fasciectomy in patients with Dupuytren's contracture in Portugal.
Value in Health 2011;14.
Referencias bibliográficas
00
1X
IA-E
S20
15
19
/01
/20
15
